fisiopatología y terapeutica de la hipertensión arterial esencial

FISIOPATOLOGÍA Y TERAPEUTICA DE LA
HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL
LOSARTÁN PREVIENE LOS EFECTOS PERNICIOSOS DEL
STRESS Y EVITA LA ACTIVACIÓN DEL STRESS-OXIDATIVO
EFECTO SINÉRGICO ANTIATEROESCLEROSO DEL LOCTENK
MÁS EL ATORVASTÁN
INTRODUCCION
La hipertensión arterial, suele definirse como una elevación crónica de la presión arterial sistólica y
diastólica, y constituye una de las más frecuentes enfermedades crónicas que azotan a la
humanidad. La presión arterial es un valor que adquiere relevancia cuando las cifras tensionales
tanto diastólicas ( por encima de 80 mmHg) como sistólicas ( con elevaciones mayor a 120 mmHg)
provocan una elevada morbi-mortalidad en la mayor parte de los individuos de todas las
poblaciones estudiadas, a cualquier edad y en ambos sexos.
Si bien los valores absolutos de la presión arterial varían con la edad, aumenta con diversos
factores como con el ejercicio físico, el frío, la digestión y la carga emocional. Además se debe
tener en cuenta que no es cuantitativamente fija, sino que varía mucho durante el día
Para la clasificación clínica de la hipertensión arterial se recomienda determinar la presión arterial
al menos tres veces separadas por una semana, con excepción en los casos de urgencia.
La hipertensión puede ser, leve, moderada o severa ( grado 1, 2, 3) o hipertensión sistólica, de
acuerdo a las cifras de presión arterial determinadas por un manómetro preferentemente de
mercurio ( los manómetros anaeroides o los automáticos, deben ser controlados con un
manómetro de mercurio cada seis meses. El ancho de los brazaletes debe ser de un tercio de la
circunferencia del brazo, pues sino se subestima ( si es mucho más ancho) o sobrestima ( sí es
más angosto) la medida de la presión arterial. En general las anchuras son las siguientes de
acuerdo a la edad, menos de 1 año 2,5 cm; de 1 a 4 años 5,6 cm; de 4 a 8 años 8,9 cm; en
adultos normales de 12 a 13 cm; en adultos obesos de 14 a 15 cm; y en muy obesos de 16 a 18
cm ( en ocasiones en sujetos obesos, cuando no se dispone de un brazalete adecuado, conviene
determinar la presión arterial en el antebrazo. La medida de la bolsa neumática debe cubrir por lo
menos las dos terceras partes de la circunferencia del brazo. La presión arterial se determina
luego de cinco minutos de reposo en una habitación confortable, en que previamente el paciente
debe evitar el ejercicio, comer, fumar durante al menos 30 minutos previos a la determinación.
CLASIFICACIÓN DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL:
De acuerdo a la OMS y la Sociedad Internacional de Hipertensión los niveles de presión arterial
pueden resultar óptimos cuando la presión arterial sistólica ( PS) resulte <120 mmHg y la presión
diastólica <80 mmHg ( Lineamientos para el Diagnostico y Tratamiento de la British Hipertensión
Society, 2004). Estos valores están basados sobre la determinación de la presión arterial en
Clínicas y no en condiciones ambulatorias. Para la condición ambulatoria, la presión controlada
durante 24 horas tiene valores mayores a 125/80 mmHg.
La presión es normal cuando la PS es < 130 y la PD < 85 mmHg. Los valores de PS entre 130 a
139 mmHg y los de la PD entre 85 a 89 mmHg se consideran como normal alto.
Hipertensión
Grado 1 o leve: Cuando los valores de presión diastólica están entre 90 a 99 mmHg y los valores
de la presión sistólica ente 140 a 159 mmHg
Grado 2 o moderada: Cuando los valores de la presión diastólica están por encima de 100 a 109
mmHg y los sistólicos entre 160 a 169 mmHg.
Grado 3 o severa Cuando los valores de la presión diastólica se encuentran >/- 110 mmHg y la
sistólica >/-180 mmHg
Hipertensión Sistólica Aislada
Grado 1, PS entre 140 a 159 mmHg y Grado 2 > 160 mmHg la PD suele ser < 90 mmHg
EPIDEMIOLOGIA
Todas las estadísticas concuerdan que los valores de la presión arterial aumentan con la edad
(por encima de los 50 años) en ambos sexos, preferentemente la presión sistólica en parte por
una falta de prevención, cuando esto ocurre tempranamente por una dieta inadecuada ( aumento
de la ingesta de sodio) o por la ausencia de un tratamiento adecuado de los niveles del colesterol
que conducen a un aumento de la rigidez del árbol arteriolar.
Considerando los valores actuales de presión arterial normal ( 120/80), la incidencia de
hipertensión es mayor que hace una década ( 140/85). Este consenso se adoptó en Diciembre del
2003, por el Comité Nacional sobre la prevención, detección, evaluación y tratamiento de la
hipertensión ( JNC7) cuando se observó retrospectivamente que los sujetos con presiones entre
120/80 mmHg tenian menos complicaciones cardiovasculares que los denominados normotensos
con presiones de 140/ 85 mmHg, esto resultó mayor en sujetos diabéticos. ( Es decir los
diabéticos, suelen tener mayor lesiones arteriolares con presiones de 140 que con 120 mmHg de
sistólica) Además uno de los mensajes del JNC 7, es que el aumento de la presión sistólica por
encima de 140 mmhg, tiene un riesgo mayor en pacientes de más de 50 años que el aumento de
la presión diastólica. En la población general la prevalencia de hipertensión arterial varia entre un
15 a un 25%, pero la incidencia es mucho mayor en la población de mayor edad, siendo esta entre
un 20 a un 40 %
ANTECEDENTES HISTORICOS
Desde que Richard Bright a principios del siglo XIX describiera un síndrome de anasarca, anemia,
insuficiencia renal e hipertensión y el descubrimiento en 1898 de Tiegersted y Bergman que
encontraron que los extractos salinos crudos de riñón contenían un principio presor que
denominaron renina, todas las investigaciones se focalizaron en este órgano como factor
etiológico de la hipertensión arterial. Pero, el mayor respaldo recién se adquirió en 1934 cuando
Goldblatt y sus colegas demostraron en forma convincente que era posible provocar hipertensión
arterial persistente en perros cuando se extirpaba un riñón y se efectuaba una constricción de la
arteria renal del riñón contralateral. En 1940 en Argentina, Braun-Menéndez y colaboradores
descubre por primera vez que la renina era una enzima que al actuar sobre un sustrato constituido
por una proteína plasmática se formaba un péptido presor que fue denominado hipertensina. En la
misma época y con meses de diferencia un grupo de investigadores encabezados por Page y
Helmer de la Cleveland Clinic obtenian resultados similares a los de Braun y la denominaron
angiotonina. Estos dos términos persistieron durante casi 20 años hasta que se convino por
ambos grupos de investigación denominarla angiotensina al péptido resultante de la cascada
enzimática. En 1952, Skeggs reconoce dos formas de angiotensinas, la primera un decapéptido
denominada angiotensina I y por degradación por una enzima de conversión ( kininasa II) se
formaba un octapéptido denominado angiotensina II. En 1957, en los Laboratorios de Ciba,
Schwyzer efectuó la síntesis del polipéptido y Gross sugirió que el sistema renina-angiotensina
intervenía en la regulación de la aldosterona y observó que muy pequeñas cantidades del
polipéptido sintético o la hiponatremia que aumenta la renina circulante estimulaba en humanos la
secreción de aldosterona. Sin embargo, nunca pudo demostrarse que los niveles de renina
plasmática se correlacionaban con los niveles de la presión arterial en la hipertensión arterial
esencial. Recién a fines de 1960 con el descubrimiento por un grupo de investigadores de la
Universidad de Buenos Aires, Nahmod y col. Describen que el polipéptido angiotensina I y II se
produce a nivel glomerular sin requerimiento plasmático y que este se sintetiza a nivel tisular (
Nature, 1969,FEBS 1970) encontrando luego dicha síntesis en numerosos tejidos tales como: El
cerebro, glándulas endocrinas, vasos arteriales, sistema inmune y fundamentalmente en el tejido
cardíaco, el cual además de sintetizarlo en forma continua in-Vitro era el órgano que contenía la
mayor concentración del polipéptido. Nahmod y col., 1975 demuestra por primera vez por
inmunofluorescencia que el péptido se distribuye en áreas discretas del Sistema Nervioso Central,
localizándolo en núcleos de la región hipotalámica y áreas circumventriculares que están
involucradas en la regulación de la presión arterial, la ingesta de agua y sodio, en la liberación de
factores hipotalámicos que controlan la liberación de hormonas neuro-hipofisarias, concentrándose
además en la zona límbica, en la amígdala y el tronco cerebral ( núcleos estos que están
relacionados con el comportamiento y la regulación de la presión arterial). En la misma época lo
encuentran en los cilindroejes del nervio esplénico bovino y sugieren que el péptido además de
cumplir funciones de autacoide podría considerarse como un neurotransmisor peptídico. Un
prerrequisito para que cumpliera con esta condición, además de que produjera la biosíntesis del
polipéptido angiotensina II en el Sistema Nervioso Central, se requería de un mecanismo de rápida
destrucción, hecho este que fue descubierto en 1972 por el mismo Grupo, una peptidasa, la
angiotensinasa C remueve el último aminoácido de la angiotensina II, la fenilananina. La remoción
del último aminoácido de la cadena C terminal del polipéptido, genera la angiotensina 1-7.
Finalmente en un artículo publicado en el PNAS en 1972 ( presentado por Federico Leloir)
encuentran por primera vez al péptido, angiotensina II aumentado en el líquido cefalorraquídeo de
pacientes portadores de hipertensión arterial esencial el cual se correlacionaba con la hipertensión
arterial sistémica. Los autores concluyen además, que dentro de los factores de regulación de
síntesis del polipéptido, ambos sistemas:el tisular y el hormonal se comportan en ciertas
condiciones en forma antagónica, tales como: con una sobrecarga salina, el sodio inhibe la
secreción de renina renal y estimula la síntesis del sistema renina-angiotensina tisular. Todos
estos hallazgos rompieron el mito en el cual el riñón era el órgano causal de la hipertensión arterial
esencial, y se centralizó la mayor parte de la investigación básica a nivel tisular, tanto en el
aparato cardiovascular (corazón, vasos, arteriolas) y en el Sistema Nervioso Central como órganos
que gatillaban el aumento del tono simpático y la resistencia vascular periférica. Por otra parte la
angiotensina II introducida en el tercer ventrículo en dosis de 10-9 M provocaba además de una
elevación de la presión arterial, la liberación de otros neurotransmisores que controlan la presión
arterial ( acetilcolina, norepinefrina, serotonina y otros péptidos vasoactivos) y factores de
liberación de hormonas hipotalámicas. En el Sistema Inmune, Nahmod y col. ( 1972) demostraron
primero que la angiotensina degranulaba los mast-cell liberando al medio serotonina, amina ésta
que además de tener efectos presores aumentaba su síntesis y era liberada por la angiotensina II
en el Sistema Nervioso Central, y segundo que la AII provocaba un aumento de la migración
leucocitaria e inhibía el MIF ( factor de inhibición de la migración) siendo este fenómeno Ca+
dependiente.Sin embargo, esto no era suficiente para comprender la enfermedad denominada
hipertensión arterial, pues los mayores logros se produjeron en los últimos 25 años al sintetizarse
primero los inhibidores de la enzima de conversión y después los bloqueantes del receptor de
angiotensina AT-1 y AT-2. Si bien Inagami en 1981 describe por primera vez la localización de
angiotensina II en las células mesangiales del riñón, no es hasta 1992 cuando Nahmod y col.
descubren que la angiotensina I y II se produce a nivel de las células circulantes, el sistema
mononuclear fagocítico, preferentemente cuando se activa por diferentes estímulos
(LPS,colesterol, complejos inmunes, etc.) y que la angiotensina de las células mononucleares ya
sea en forma intracrina o actuando en su autoreceptor de angiotensina regula la producción de
TNF-alfa y otras citoquinas que poseen una actividad pro-inflamatoria.. El linfocito T es
directamente activado por la angiotensina II provocando un aumento de la síntesis y liberación de
interferón gamma (IF-gamma) Por otra parte estos mismos activadores (LPS o procesos
infecciosos) aumentan la expresión del receptor de angiotensina II a nivel de la membrana celular
amplificando la respuesta deletérea del polipéptido. Unos años antes (1986) el mismo Grupo
descubrió por primera vez que tanto la angiotensina II como la expansión salina aumentaba la
liberación y producción de un inhibidor de la enzima de membrana la ATPasa activada por sodio y
potasio (Na-K-ATPase) es decir una sustancia semejante a la ouabaina (se demostró, que era una
ouabaina endógena) y que dicho efecto era bloqueado por el análogo de la angiotensina II
aplicado por vía intra-cerebro-ventricular, la saralasina. Esto sugirió que en el Sistema Nervioso
Central la angiotensina no solo controla la descarga adrenérgica, sino que también la liberación y
síntesis de numerosas sustancias a nivel tisular periférico y de las células circulantes( monocitos y
linfocitos) cuando hacen una estación a nivel de los órganos linfáticos.
FISIOPATOLOGIA
La angiotensina II aumenta la resistencia vascular periférica pues gatilla en el Sistema Nervioso
Central, áreas (órganos circumventriculares, órgano vasculoso de la lamina terminalis, núcleo
supraóptico, hipotálamo, núcleo del tracto solitario, núcleo ambiguo, amígdala) que regulan la
presión arterial, la frecuencia cardiaca, la volemia y el sodio extracelular.
La angiotensina II actuando a nivel del receptor AT-1 provoca la mayor parte de las alteraciones
fisiopatológicas a nivel del aparato cardiovascular descriptas en la hipertensión arterial, estos son:
1.- aumento de la resistencia periférica (vasoconstricción). 2.-. -agrandamiento cardíaco con
hipertrofia miocito e hiperplasia fibrosa intersticial. 3.- exceso en la reabsorción del sodio a nivel
tubular renal. 4.- aumento de la nefrina, una proteína pro inflamatoria que se expresa en los
podocitos glomerulares. 5.-aumento del reclutamiento de los leucocitos( activación en la migración
leucocitaria) 6.- liberación de serotonina con la consecuente formación de edemas. 7.-liberación de
interferón gamma. 8.-activación del sistema mononuclear fagocítico con la liberación de TNF-alfa y
citoquinas pro inflamatorias como la IL-6 e IL-1, a través de la traslocación de NFk-B al núcleo.-9
activación de las ciclooxigenasas. 10.- activación del estrés oxidativo con aumento de radicales
libres mediado por citoquinas, aminas, endotelinas y prostaglandinas. 11.-media la producción de
PDGF ( factor derivado de plaquetas) acelerando los procesos de fibroesclerosis. 12.- aumento de
la matriz extracelular( fibrosis intersticial con proliferación fibroblástica) y apoptosis celular. 13.Aumenta la secreción de aldosterona 14.- interactúa con el sustrato del receptor de insulina ( IRS1)
15.- inhibición de PPAR gamma (son una subfamilia de receptores intracelulares) que regulan la
homeostasis de la glucosa y lípidos estrechamente ligados al receptor AT-1 de angiotensina II
Sin embargo, en el organismo existe un sistema regulatorio que se opone a estos efectos tales
como: el receptor de angiotensina II subtipo AT-2 y el sistema peptídico natriurético auricular.
Cuando el receptor AT-1 se encuentra bloqueado, las angiotensinas II y el metabolito 1-7
aumentan y activa al receptor AT-2 que juega un rol muy importante en la remodelación y en el
efecto antiproliferativo sobre el músculo cardíaco y vascular. Estos efectos antiproliferativos son
únicos en el sentido que dicho receptor activa a numerosas fosfatasas interactuando con
mecanismos de señalización de otros receptores acoplados a la proteína G, así como también a
otra clase de receptores de factores de crecimiento a nivel mitocondrial. Todo esto adquiere
relevancia, pues la enfermedad hipertensiva se caracteriza por hipertrofia ventricular izquierda con
un desproporcionado aumento de la fibrosis intersticial y proliferación e hipertrofia del músculo liso
vascular, disfunción endotelial con activación macrofágica (activación MPC-1) y activación del
PDGF que inducen a fibrosis y una ateroesclerosis generalizada.
Una pregunta que surge de todo lo publicado es si ¿la hipertensión no es más, que un
epifenómeno de una enfermedad inflamatoria crónica, a nivel cardiovascular? Si esto fuese así,
la angiotensina II jugaría un rol central, donde se produce en exceso la formación del péptido o se
encuentra aumentada la expresión de la síntesis del receptor AT-1 con una disminución critica del
receptor AT-2 los cuales serian responsables de la enfermedad. Ambos fenómenos podrían
subsistir.
IMPACTO DEL SISTEMA ANGIOTENSINERGICO SOBRE LA FISIOLOGIA CELULAR
Se estableció hace más de 30 años que el angiotensinógeno celular constituye la molécula
limitante en la síntesis de angiotensina II tisular. Distintas proteasas, además de la renina
producen Angiotensina II (chimasas, toninas etc.) y por otra parte los receptores de dicho
polipéptido tienen una amplia distribución encontrándose externamente en la membrana
plasmática, como a nivel intracelular, en el retículo endoplasmático (RE) y la membrana nuclear.
Los receptores de angiotensina AT1 y AT2 han sido caracterizados y clonados. Ambos son
miembros de una súper familia de un receptor en serpentina acoplado a la proteína G, con una
homología entre ambos de un 32%. La característica farmacológica del receptor AT1 es su
afinidad selectiva por los bifenilimidazoles (tipificado por el losartan) y su insensibilidad a los
tetrahidromidazopiridina (PD 123319). En contraste, el receptor AT2 tiene una sensibilidad opuesta
a esos dos ligandos. Los genes que codifican el receptor AT1 y AT2 se encuentran localizados en
el cromosoma 3 y X. Las vías y señales intracelulares entre ambos receptores son totalmente
diferentes y opuestas Además de los clásicos mecanismos de transducción (fosfolipasa C; D; A,
los canales de calcio voltaje dependientes y la adenilato ciclasa) el receptor AT1 estimula la
fosforilación de varias tirosinas que poseen numerosas proteínas intracelulares como JAK2, STAT
1 y proteína-kinasas activadas por mitógeno (MAPK). Activa además el fosfato de nicotinamida
adenina dinucleótico oxidasa. El receptor AT1 es responsable de la mayoría de los efectos de la
Angiotensina II, tales como: vasoconstricción, reabsorción de sodio, proliferación celular,
formación de la matriz extracelular, respuesta inflamatoria y stress oxidativo. El receptor AT2 se
expresa abundantemente en el tejido fetal, pero tiene una densidad disminuida en el tejido adulto.
Sin embargo, se encuentra up-regulado en condiciones patológicas tales como en la insuficiencia
cardiaca. En contraste al receptor AT1, la vía de señales del receptor AT2 no activan al inositol
trifosfato (PI-3) y la formación de diacilglicerol con la movilización de calcio. La estimulación del
receptor AT2 estimula mecanismos que involucran diversas tirosinas, serinas y treoninas
fosfatasas, el óxido nítrico/ guanosina monofosfato ciclasa (cGMP) y la fosfolipasa A2. El efecto de
la activación del receptor AT2 contrabalancea a los del receptor AT1: inactiva las MAPK, tiene un
efecto antiproliferativo, promueve la apoptosis, cierra canales T de calcio (Ca2+), estimula la
regeneración nerviosa y abre y rectifica los canales de potasio (K+). Se sugiere que la
estimulación del receptor AT2 es parte de un mecanismo autorregulatorio del receptor AT1,
mediado por el catión Ca2+. El rol del Ca2+ está en consonancia con la principal corriente de la
apoptosis, la activación de caspasas, y recientes hallazgos indican que interferir con la recaptación
del catión Ca2+ por el retículo endoplasmático resulta suficiente para iniciar la apoptosis como
respuesta al stress. La sobrecarga iónica intracelular a nivel citosólico, resulta en una
desregulación de canales y bombas de intercambio que pueden ocasionar una serie de eventos
catastróficos culminando con la muerte celular. Asimismo, el aumento en los niveles de Ca2+
mitocondrial resulta en la disociación de citocromo C de la cardiolipina y la liberación del citocromo
C al citoplasma para la formación del apoptosoma. Sin embargo la progresión hacia la muerte
celular, no siempre conduce a un colapso del sistema de control homeostático, pues diversos
estímulos disparan simultáneamente en la célula señales pro- y antiapoptóticas, tal es el caso de
la citoquina inflamatoria TNF-alfa que activa Caspasa-8 y NF-B. Una señalización dual, similar
puede ser disparada por Angiotensina II. Notablemente, el tejido muscular del aparato
cardiovascular produce bajo ciertas condiciones Angiotensina II, que podría actuar a través de
receptores intracelulares en el control de numerosos procesos biológicos incluyendo fenómenos
apoptóticos y antiapoptóticos. El predominio de una u otra cascada de señalización, dependería
del entorno fisiológico y el cross-talk con otras señales provenientes de otras hormonas y
neuropéptidos (oxido-nítrico, aldosterona, factor natriurético atrial, endotelinas, sistema simpático).
En ciertas condiciones se puede producir una cascada proapoptótica que lleva a la disminución en
el número y funcionalidad de las mitocondrias y un fenómeno de compensación a nivel del tejido
fibroblástico, responsables ambos de una disfunción ventricular, que puede conducir a la
insuficiencia cardiaca. El miocito adulto una vez diferenciado se comporta como una célula que no
se divide. Distintas señales disparadas por Angiotensina II están involucradas en el control de
apoptosis, tal es el caso de las pro-apoptóticas disparadas por ciertas MAPK y las antiapoptóticas, vía activación de NF-B. Dentro de los factores que inducen apoptosis y que son
inducidos por Angiotensina II figuran los radicales libres del oxígeno (ON, peroxinitritos), citoquinas
(TNF-alfa, FAS) factores neurohumorales y drogas citotóxicas. La remodelación cardiaca a través
del receptor AT-1 tiene dos efectos, a) uno pro-apoptótico, que conduce a la insuficiencia cardiaca
y arritmias por disfunción del miocito y otro anti-apoptótico a nivel del fibroblasto intersticial (con
proliferación intersticial y fibrosis). Ambos mecanismos son los responsables de la hipertrofia
miocárdica
La interacción regulatoria entre ambas cascadas conlleva a un desbalance entre el sistema fibrilar
celular (miocito) y el tejido intersticial con una deficiencia a nivel del sistema respiratorio celular
(mitocondrias). En estudios previos habíamos observado en macrófagos humanos, que la
activación por LPS conducía a un aumento de la síntesis de Angiotensina II concomitantemente
con la producción de TNF-alfa y de un aumento de la expresión del RNA mensajero del receptor
de angiotensina AT1, y que dicho aumento era bloqueado por un análogo de la angiotensina,
Sar1-ileu 8. Por otra parte, habíamos demostrado que la sobrecarga salina o stress por Na+
provoca un rápido y significativo aumento de los niveles del RNA mensajero del angiotensinógeno
en el aparato cardiovascular (corazón y aorta). Con estos dos modelos, el del stress osmótico y el
de LPS, dos insultos diferentes sobre el normal funcionamiento del aparato cardiovascular, se
estudió la regulación de la expresión de un regulador de la biogénesis mitocondrial como lo es el
coactivador PGC-1 alfa y los mediadores involucrados en las cascadas pro-apoptóticas por vía
mitocondrial como la Caspasa-9, activada por la salida de citocromo c luego de la disociación de la
cardiolipina. Se observó que de acuerdo a la intensidad del insulto, se produce una cascada de
señales pro-apoptóticas y modificaciones en los niveles de expresión de PGC-1alfa, un regulador
de la biogénesis mitocondrial.
La superproducción de angiotensina II a nivel tisular provoca a través de su receptor AT-1
alteraciones sistémicas que suelen ser independientes de la hipertensión arterial. Todos estos
efectos sistémicos provocan una alteración fisiopatológica preferentemente en el corazón, riñón, y
la mayor parte de las arterias y arteriolas del organismo incluyendo las arterias coronarias y las
arterias cerebrales. Recientemente se ha observado que la angiotensina II tiene un rol central en
la fisiología cardiovascular, neuroendocrina así como también en la regulación y control del ciclo
celular. Por el hecho que la angiotensina II utiliza el sustrato del receptor de insulina (IRS-1) para
retransmitir señales a distintos sitios a nivel intracelular, permite una explicación bioquímica por la
cual estos dos sistemas interactúan tanto en la enfermedad como en los pacientes sanos. Desde
que la sobre actividad del sistema angiotensinérgico provoca un alteración en los mecanismos de
señalización intracelular de la insulina, particularmente de los factores nucleares implicados en la
trascripción génica, se ha demostrado en estudios experimentales tanto in-Vitro como in-vivo que
las thiazolidinediones (glitazonas= ligando selectivo del PPAR-gamma, una subfamilia de
receptores intracelulares que regulan la homeostasis de la presión arterial, y el metabolismo de la
glucosa y lípidos) con actividad de incrementar la sensibilidad a la insulina, tienen una vía común
con el sistema angiotensinergico y poseen también un efecto anti-hipertensivo y
antiateroesclerótico .
DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO
La base del tratamiento de la hipertensión arterial consiste en impedir la rigidez vascular, así como
también los fenómenos trombóticos vasculares que dicha enfermedad acarrea. Además de la
hipertrofia del miocardio a predominio de la fibrosis intersticial, ocasiona lesiones inflamatorias a
nivel glomerular renal y pequeños vasos, particularmente en el encéfalo y a nivel retiniano.
Cuando la hipertensión es rápidamente evolutiva (maligna), la asociación con severas lesiones
cardiovasculares, renales y encefálicas conduce a la muerte. Se debe recordar que en la
población en general la hipertensión es el precursor más común de la insuficiencia cardiaca
congestiva. El tratamiento de la hipertensión solamente sin considerar otros factores de riesgo
resulta inaceptable, y la determinación en pacientes con presión arterial normal alta (130-139/8589) debe ser controlada más frecuentemente. Mantener un sistema vascular elástico, es la primera
obligación medica, reforzando la idea de no focalizar el problema solamente en la presión arterial y
tener en mente que una intervención múltiple sobre otros factores riesgo que requieran por
ejemplo inhibidores de la agregación plaquetaria o el uso de estatinas debe ser considerado con la
finalidad de evitar las enfermedades cardiovasculares. Las estatinas deben recomendarse para la
prevención primaria de todo paciente con presión arterial elevada complicada con enfermedad
cardiovascular, independientemente de la concentración del colesterol o de los niveles del
colesterol ligado a las lipoproteínas de baja densidad ( LDL-colesterol). En pacientes con diabetes
mellitus se aconseja iniciar el tratamiento de la presión arterial sistólica de >/- 140 mmHg o una
presión diastólica de >/- 90 mmHg. Siempre se debe recordar que un tratamiento adecuado y
permanente provoca una regresión de las lesiones vasculares en curso, mejorando la calidad de
vida del paciente.
Medidas Generales: Siguiendo el lineamiento de 1999 de la OMS/ Sociedad Internacional de
Hipertensión se deben poner en practica los siguientes criterios: 1) Restricción de sodio, pues
éste aumenta la expresión del RNA mensajero del angiotensinógeno tisular, precursor de la
angiotensina II y disminuye la expresión del RNA mensajero del receptor AT-2, subtipo del
receptor de angiotensinaII, que resulta un antagonista de todos los efectos nocivos de la activación
del receptor AT-1; 2) Se debe informar al paciente que evite el consumo de alimentos conservados
con Nitritos de Sodio y aumentar el consumo de sales de Potasio ( sal sin sodio); 3) Determinar
factores de riesgo asociados a la hipertensión arterial, gota ( hiperuricemia), hipercolesterolemia,
diabetes y obesidad. Es importante que el hipertenso se abstenga de fumar, pues es este otro
factor de riesgo que suma a los otros conocidos; 4) Inicialmente se debe efectuar una evaluación
clínica ( antecedentes familiares) y tener en mente los diagnósticos diferenciales tales como
fármacos ( anti-inflamatorios esteroides y no esteroides (AINES, salvo el LOXITENK que carece
de efectos renales sobre la retención de sodio) anticonceptivos, esteroides y simpático miméticos
como la fenilefrina o pseudo efedrina, las afecciones renales( poliquistosis renal, glomérulo nefritis
o hidronefrosis o enfermedad reno-vascular) coartación de aorta, feocromocitoma, enfermedad de
Cushing y síndrome de Conn´s ( hipokalemia, poliuria, debilidad muscular). Otros factores que
contribuyen son: el sobrepeso y el estrés medio-ambiental; 5) La utilización de métodos para
determinar los órganos blanco que podrían afectarse durante la evolución de la hipertensión
arterial a) la hipertrofia cardiovascular ( concéntrica o excéntrica) y del tabique por un método
ultrasonográfico de muy buena calidad a nivel del corazón y las arterias carótidas, evaluando la
masa del ventrículo izquierdo( VI no debe exceder los 125 g/ m en el hombre y 110 g/ m en la
mujer ) y b) determinar el índice del grosor de la íntima a nivel de las carótidas ( IMT). A nivel
renal, un índice de inflamación glomerular lo constituye el aumento de la microalbuminuria de 24
horas, y observar las variaciones de la creatininemia. Las complicaciones que la hipertensión
acarrea en los órganos blancos, se resumen: ACV-transitorio, ACV, demencia, soplos carotideos,
angor, Infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica, lesiones en retina y edema de papila.
Si el diagnóstico no se puede establecer o para evaluar el tratamiento, es necesario efectuar una
presurometria de 24 horas, para determinar las variaciones diurnas y nocturnas. Las variaciones
de la presión media nocturna resultan un buen índice en determinar la eficacia del tratamiento. La
presurometria tiene utilidad para evaluar la hipertensión transitoria, en el diagnóstico de la
hipertensión durante el embarazo y la evaluación de la hipotensión sintomática. Se debe
determinar los factores concomitantes de riesgo cardiovascular, el fumar tabaco, la diabetes, el
LDL colesterol, sexo (femenino o masculino), la edad y la historia familiar.
La hipertensión arterial constituye una de las afecciones pobremente tratadas, aun en países
desarrollados como Inglaterra sólo un 14% de la población de hipertensos logra al año de
tratamiento un control adecuado de su presión arterial. Esto se basa en un estudio realizado por
el Profesor Tom Walley y colaboradores de la Universidad de Liverpool utilizando el registro sobre
21.000 pacientes diagnosticados como hipertensos, entre 1993 y 1997 y con un seguimiento
posterior de cuatro años. El defecto mayor consistió que el 55% de los pacientes son solo tratados
con un diurético o un betabloqueante, sin lograr alcanzar la normalidad y un 65% de los pacientes
con hipertensión arterial moderada a severa solo recibieron un solo agente terapéutico.
Fármacos normotensores: Se debe advertir al paciente que inicia un tratamiento farmacológico
que dicho tratamiento no se debe abandonar y si tiene reacciones adversas debe efectuar la
consulta Se debe recordar que los tratamientos son de por vida y buscar aquellos que resulten
más cómodos al paciente. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)
(enalapril, pirindopril, captopril) y los antagonistas del receptor AT1 (losartán, candesartán,
irbesartán, valsartán, telmisartán, olmesartán) representan una herramienta efectiva en el
tratamiento de la hipertensión arterial. Durante los últimos años, la indicación de los fármacos
antagonistas del RAS se amplió de manera importante, incluyendo insuficiencia cardíaca
congestiva, enfermedad isquémica del miocardio, prevención de las complicaciones diabéticas,
enfermedad renal crónica progresiva y accidente cerebro vascular isquémico. Clínicamente los
antagonistas del receptor AT1 de angiotensina II, han demostrado tener efectos beneficiosos al
retardar o inclusive revertir las secuelas de la hipertensión arterial sobre el sistema cardiovascular.
Por otro lado han demostrado eficacia al interferir con los mecanismos de desarrollo y progresión
de la aterosclerosis. Las concentraciones de angiotensina II, angiotensina 1-7,angiotensina III y IV
se incrementan notablemente durante el tratamiento crónico con éstos fármacos, por lo que se
plantea el interrogante de sí la angiotensina y sus metabolitos, al estar bloqueado el receptor AT1
contribuyen en forma significativa a los mecanismos de acción de estas drogas.
Hay evidencias que sugieren que los antagonistas del R-AT1 podrían estar ejerciendo acciones
antiinflamatorias a través de una acción directa sobre el sistema inmune. A través de modelos
moleculares computarizados se evaluaron potenciales e hipotéticos blancos de dichos fármacos,
distintos del R-AT1, concluyéndose que los antagonistas del receptor de angiotensina AT1 (ARBs)
podrían interactuar con el VDR (Vitamina D receptor), PPARgamma (Peroxisome Proliferator
activator receptor gamma) y el receptor de quimioquinas CCR2b. La interacción de MCP-1
(monocyte chemotactic protein-1) con su receptor CCR2b, juega un papel importante en la
respuesta inflamatoria: la activación del CCR2b induce el reclutamiento de monocitos al sitio de
injuria. El CCR2b es un receptor tipo 7TMS que presenta una alta homología estructural con el RAT1, razón por la cual fue incluído en el mencionado estudio. Los PPAR, son factores de
transcripción activados por ligando que pertenecen a la súper familia de receptores nucleares
hormonales al igual que el VDR. Hay evidencias en que se adjudica un rol importante a los PPAR
en el control de la respuesta inflamatoria. Estas funciones serían mediadas por dos de sus
isoformas, el PPARalfa y el PPARgamma, a través de la transrepresión de factores de
transcripción activados como NF-kB, STAT5, AP-1 y NF-AT. Tanto el PPARgamma como el
PPARalfa se expresan en macrófagos, células dendríticas, LB, LT y células endoteliales.
Numerosos estudios indican que el telmisartán, el antagonista del R-AT1, caracterizado por su alta
liposolubilidad, estaría interactuando con el PPARgamma en ensayos in Vitro e in vivo, lo cual
podría explicar, en gran parte, los efectos antiinflamatorios observados con estas drogas. Los
ARBs podrían ser útiles como potentes agentes inmunomodulatorios, independientemente de sus
actuales indicaciones como drogas que actúan sobre el sistema cardiovascular.
El de primera elección en la hipertensión arterial esencial son los bloqueantes del receptor AT-1,
cuyo estándar de referencia lo constituye el losartán resultando
fisiopatologicamente
normotensores 1) Normaliza la presión arterial, no provoca hipotensión, ni tos, y se debe
titular la dosis, de acuerdo al paciente, es decir 50 mg bloquean un 40% de los receptores
AT-1 y si no se controla la presión arterial de acuerdo al grado de hipertensión con una
dosis de 50mg cada 12 horas se obtienen concentraciones más estables del antagonista y
un bloqueo aproximado al 80% del receptor AT-1 y un mayor control de la presión arterial,
de la hipertrofia cardiovascular, la ateroesclerosis y arterioloesclerosis coronaria y
cerebral.
La titulación debe ser progresiva, es decir además del comprimido de la mañana de 50 mg,
agregar un comprimido dos o tres veces por semana a la noche y luego de 15 días si es necesario
y no se logró la presión ideal, aumentar la dosis a 4 veces por semana, o uno cada 12 horas. En
general no resulta conveniente bloquear la síntesis de angiotensina II (inhibidores de proteasas
IECAS y otros), pues al estar bloqueado en forma irreversible al receptor AT-1 por el metabolito
del losartán, la angiotensina activaría al receptor AT-2 que posee efectos reversibles y
antagónicos sobre las alteraciones fisiopatológicas de la enfermedad hipertensiva, particularmente
a nivel del músculo cardiaco disminuyendo el contenido de colágeno intersticial. Al iniciar el
tratamiento con los bloqueantes del sistema angiotensinérgico, se debe monitorear la
concentración del potasio plasmático. En pacientes que tienen un clearance de creatinina
disminuido (<30 ml) el control del mismo debe hacerse entre una a dos semanas, si este
permanece estable continuar con la misma dosis. En diabetes con hipertensión arterial conviene
utilizar el tratamiento combinado, pues los IECA al inhibir la kininasa II, aumentan la bradicinina
que tiene un efecto de facilitar la incorporación de glucosa al músculo y obtener un efecto
beneficioso sobre la diabetes. En diabéticos, además de utilizar los IECA es importante bloquear al
receptor AT-1, porque la hiperglucemia aumenta la síntesis de angiotensina y del receptor AT-1
que participa activamente en la glomerulopatía, miocardiopatía y arteriopatia diabética. La
combinación con betabloqueantes específicos del receptor beta 1, como el atenolol suelen ser
necesarios cuando la hipertensión es lábil acompañada de un aumento de la frecuencia cardiaca
con hipertensión sistólica o cuando los pacientes tienen angor. Además porque disminuyen la
frecuencia cardíaca y la descarga adrenérgica del Sistema Nervioso Central. Cuando se
acompaña de angor o insuficiencia coronaria se puede administrar un bloqueante cálcico
(amlodipina) o diltiazem (diltiazem de acción prolongada). Ambos son vasodilatadores bloqueantes
de los canales lentos de calcio (L-Ca++), siendo el diltiazem un derivado benzotiazepínico que
posee un mayor efecto antiarrítmico cardíaco. Sin embargo la amlodipina un derivado de las
dihidropteridinas de tercera generación posee una actividad protectora sobre la función endotelial
con una vida media prolongada (16 a 35 horas) Ambos bloqueantes cálcicos amplifican el efecto
del bloqueo del receptor AT-1, pues dicho receptor esta ligado al canal lento de calcio, y su
apertura aumenta los niveles intracelulares de dicho catión (Ca++) provocando una activación de
diversos sistemas enzimáticos intracelulares
En la hipertensión del embarazo se debe advertir en no utilizar inhibidores de la ECA ni
bloqueantes del receptor AT1 pues están contraindicados. En estos pacientes se puede
administrar un diurético tipo furosemida o alfametildopa y a partir del tercer trimestre un
bloqueante de los canales lentos de calcio. (Nifedipina retard o amlodipina). El tratamiento de la
presión arterial grado II y III fracasa en un 65% cuando se utiliza un solo agente terapéutico, por tal
razón la combinación de un bloqueante de los canales lentos de calcio (canal L CA++) como la
Amlodipina amplifica el efecto del Losartán y gracias a su vida media prolongada impide la
activación patológica de sistemas enzimáticos calcio dependientes que agreden al lecho vascular,
tales como la vasoconstricción arteriolar y la agregación plaquetaria.
La amlodipina y el losartán ejercen un efecto protector, evitando la disfunción endotelial y
previniendo, la ateromatosis y trombosis vascular, finalmente es necesario remarcar que aquellos
pacientes hipertensos con alto riesgo por su estado de estrés, con o sin dislipidemia, las estatinas,
particularmente el atorvastatin conjuntamente con el losartán, la amlodipina revierten y previene
los procesos inflamatorios vasculares que conducen a la ateroesclerosis. La recomendación es
comenzar con losartán y asociarlo con atorvastatín y si no se controla la presión arterial luego de
alcanzar la dosis máxima de losartán, agregar amlodipina
En hipertensos severos que no se pueden controlar con la medicación anterior, se debe adicionar
un diurético a los bloqueantes del receptor AT-1, tipo hidroclorotiazida / amilorida o
espironolactonas. Esta última es de primera elección pues al bloquear todo el sistema reninaangiotensina-aldosterona se observa en casos severos una regresión de las lesiones provocadas
por la hipertensión arterial. En esta última indicación se recomienda monitorear los niveles de
potasio plasmáticos.En cuanto a los diuréticos tiazídicos se debe tener en cuenta que podrían
provocar gota o aumentar la resistencia a la insulina, provocando en pacientes diabéticos un
descontrol de la glucemia. En pacientes con problemas prostáticos (HPB) se puede combinar los
bloqueantes del receptor AT-1 con un bloqueante selectivo alfa-1, la doxazocina. Esta última , se
debe administrar al comienzo en dosis bajas a la noche, pues puede provocar hipotensión
ortostática. Los bloqueantes alfa-adrenérgicos han mostrado ser eficaces para reducir la presión
arterial en pacientes hipertensos sin ocasionar efectos metabólicos negativos y ejercer un efecto
beneficioso sobre los lípidos independientemente de su raza, sexo, edad. En pacientes con
complicaciones renales, conviene monitorear las primeras horas la dosis de los bloqueantes
angiotensinérgicos (IECA o antagonistas del receptor AT-I) debido a que la administración de
bajas dosis de los IECAs son capaces de provocar hipotensiones severas. Este efecto es notable
en pacientes portadores de hipertensión renovascular
Finalmente en la hipertensión maligna se debe tratar con combinaciones racionales bloqueantes
del receptor AT-1+ IECA +espironolactona y en ocasiones bloqueantes cálcicos tipo amlodipina o
diltiazem
Que hace el losartán? :
1) Normaliza la presión arterial, no provoca hipotensión, ni tos, y se debe titular la dosis, de
acuerdo al paciente, es decir 50 mg bloquean un 40% de los receptores AT-1 y si no se controla la
presión arterial de acuerdo al grado de hipertensión con una dosis de 50mg cada 12 horas se
Obtienen concentraciones más estables del antagonista y un bloqueo aproximado al 80% del
receptor AT-1 y un mayor control de la presión arterial, de la hipertrofia cardiovascular, la
ateroesclerosis y arterioloesclerosis coronaria y cerebral.
La titulación debe ser progresiva, es decir además del comprimido de la mañana de 50 mg,
agregar un comprimido dos o tres veces por semana a la noche y luego de 15 días si es necesario
y no se logró la presión ideal, aumentar la dosis a 4 veces por semana, o uno cada 12 horas.
2) El losartán no solo reduce la hipertensión arterial en forma gradual y sin presentar efectos
secundarios sino que además mejora la calidad de vida al aumentar la función cognoscitiva, la
función sexual comparada con otros hipotensores. El bloqueo del receptor AT-1 permite que la
angiotensina II actúe en otros subtipos de receptores de angiotensina (AT-2 y IV) mejorando los
procesos de adquisición y memoria. J.Hum.Hypertens.17:781-5,2003 Curr.Med.Res.Opin. 20:27993,2004
3) El losartán activa el receptor hormonal nuclear (PPAR, peroxisome proliferator activated
receptor), inhibiendo la activación génica de factores de trascripción pro-inflamatorios, atero y
arterioloescleróticos produciendo la reversión de la inducción hipertrófica del cardiomiocito
y la proliferación intersticial del miocardio. Front.Biosci. 9:359-69,2004
El losartán es más que un normalizador de la presión arterial, es un antinflamatorio-antifibrótico
vascular, ejerciendo un efecto preventivo sobre la hipertrofia cardiaca, las lesiones ateroarterioloescleróticas y fundamentalmente evitando la progresión de la enfermedad.
4) En pacientes con hiperuricemia losartán provoca una disminución significativa del ácido úrico
previniendo la gota en hipertensos (J. Hyper.19:1855,2001)
5) Por su efecto en el globo ocular, losartán, rápidamente y por vía oral disminuye la presión
ocular en sujetos con glaucoma agudo (Exp.Eye Res.71:167-171,2000).
6) El losartán potencia el efecto anti-inflamatorio vascular de la atorvastatina, estatina que posee
una acción anti-inflamatoria vascular independientemente de inhibir la síntesis del colesterol, que
posee un efecto protector de las células nerviosas resultando a su vez neurotrófico. Existe un
efecto sinérgico (losartán+atorvastatina) en la protección vascular. Ann.Neurol.53:743-51,2003
7) El losartán disminuye el MPC-1 ( monocyte chemotactic protein-1) y la microalbuminuria
indicadores de la actividad inflamatoria a nivel vascular
Renal, y en ensayos clínicos en nefrología ha sido posible demostrar que el tratamiento disminuye
en un 28% la progresión a la etapa final de la insuficiencia renal resultando activo en diversas
patologías que afectan al riñón como en hipertensión, diabetes, glomérulo esclerosis,
glomerulonefritis, lupus, etc. J.Pharmacol.Exp.Ther.305:846-53,2003
8) En pacientes con insuficiencia cardiaca el losartán mejora ostensiblemente los parámetros
fibrinolíticos Circulation 99:2983,1999 y la hipertrofia ventricular izquierda y probablemente la
función mitocondrial. Doggell S.A., Exper.Opin.Pharmacother 4:115,2003
9) El losartán disminuye el riesgo de accidentes cerebrovasculares.Clin.Ther.26:631-48,Review.
Prevention and treatment of stroke in patients with hypertension
10) El losartán disminuye la fibrosis hepática y por ende la hipertensión portal y la incidencia de
hemorragias por varices esofágicas.
11) El losartán evita la fibrosis pulmonar por amiodarona, cuando se administran conjuntamente.
Pharmacol.Toxicol.92:81-7,2003. Es interesante señalar que en una paciente con fibrosis
pulmonar, secundaria a una sarcoidosis pulmonar, que recibía metilprednisona durante 4 años,
con progresión de su fibrosis, la administración de 50 mg cada 12 horas de losartán provocó una
remisión significativa de la fibrosis, con una notable mejoría de la función pulmonar.
12) El losartán reduce drásticamente a nivel intracelular la generación de especies oxidativas,
adyuvantes de la hipertrofia del cardiomiocito y tiene un efecto apoptótico sobre las células
fibroblásticas del tejido intersticial miocárdico, mejorando la suficiencia del músculo
cardiaco.Circulation 110:552-7,2004
13) El losartán previene la miocardiopatia diabética, pues la hiperglucemia activa al sistema
angiotensinérgico del miocardio por un mecanismo osmótico y a través del receptor AT-1
promueve la activación de los fibroblastos del intersticio miocárdico. Am.J.Physiol
Heart.Circ.Physiol, Sep 2004
En síntesis el bloqueo del receptor AT-1 revierte o previene la mayor parte de las complicaciones
de la enfermedad denominada hipertensión esencial y procesos fibróticos inflamatorios de otras
patologías tales como las provocadas por: diabetes, glomérulonefritis, miocarditis, fibrosis
pulmonar por amiodarona
LOSARTÁN, UN BLOQUEANTE ESPECÍFICO DEL RECEPTOR AT-1
RESTAURA MULTIPLES ALTERACIONES FISIOPATOLÓGICAS
La angiotensina II (AII) es un polipéptido de 8 aminoácidos que se sintetiza localmente a nivel
tisular, cuyo precursor limitante resulta el angiotensinógeno que lo sintetizan las células, nerviosas
(neuronas y astrocitos), miocitos cardíacos y músculo liso y células endoteliales vasculares,
sistema inmune y glándulas endocrinas. Si bien el angiotensinógeno es clivado por renina y una
kininasa II ( ECA) para la formación del péptido, en los humanos existen vías alternativas por otras
proteasas muy eficaces en producir directamente angiotensina II, tales como: chimasas,
catepsinas, toninas etc.
La sobreproducción de angiotensina II a nivel tisular provoca a través del receptor AT-1
alteraciones cardiovasculares sistémicas, tales como la hipertensión arterial y otros efectos que
suelen ser independientes, pero responsables de la alteración fisiopatológica sobre el corazón,
riñon, hígado, pulmón, y la mayor parte de las arterias y arteriolas del organismo incluyendo las
coronarias y el sistema vascular encefálico. El receptor AT-1 se encuentra ampliamente distribuido
a nivel de la membrana plasmática, así como también a nivel intracelular en el
reticuloendoplasmático y en las membranas nucleares de los tejidos que producen angiotensina II.
La activación del receptor AT-1 por AII provoca vasoconstricción ( hipertensión), un exceso en la
reabsorción de sodio (edemas) , aumento de la nefrina , una proteína inflamatoria que se expresa
en los podocitos glomerulares, activación macrofágica y mesangial (nefritis) induce a la hipertrofia
del cardiomiocito y aumento de la matriz intersticial ( hipertrofia cardiaca), una mayor respuesta
inflamatoria y una activación del stress oxidativo a nivel del endotelio vascular( arteriosclerosis).
Dentro de los efectos pro-inflamatorios de la angiotensina II y actuando en su receptor AT-1 se
enumeran los siguientes efectos a) Aumento del reclutamiento de los leucocitos ( aumento de la
migración leucocitaria), b) Liberación de serotonina con la consecuente formación de edemas, c)
Activación del sistema mononuclear fagocítico con la liberación de TNF-alfa y citoquinas proinflamatorias como IL-8, IL-6, IL-1, interferón gamma, a través de la translocación al núcleo celular
por un factor nuclear kappa B ( NFk-B) d) Activación de las ciclo-oxigenasas, particularmente en la
inducción de la COX-2 e) Aumento de la liberación de radicales libres mediado por citoquinas,
aminas, endotelinas y prostaglandinas, f) media la liberación de factores de crecimiento
fibroblástico ( PDGF) acelerando los procesos de fibroesclerosis, G) la angiotensina II al activar el
receptor AT-1 inactiva a una proteína de trascripción nuclear ( PPAR peroxisome proliferatoractivated receptors) superfamilia de receptores intracelulares que controla la homeostasis de la
glucosa, lípidos y la presión arterial induciendo el
aumento de genes que provocan
ateroesclerosis, incluyendo la expresión del mismo receptor AT-1, amplificando de esta forma la
respuesta deletérea de la angiotensinaII h) aumenta la síntesis de ácido úrico e induce con más
frecuencia gota.
Es interesante señalar que otros estímulos tales como las infecciones, por aumento de LPS o
complejos inmunes o el colesterol fagocitado por los macrófagos activan la síntesis de la
angiotensina II y del receptor AT-1 con aumento de la trascripción génica de moléculas de
adhesión ( VCAM-1, vascular cell adhesión molecule y ICAM-1, intracelular adhesión molecule ) y
factores de trascripción génica tanto nivel del macrófago como en células endoteliales y sistema
muscular vascular ( VSMCs) que inducen la hipertrofia del músculo liso vascular, además de todos
los efectos enumerados anteriormente por inhibición del PPAR. Todos estos efectos aparecen
cuando hay una sobreproducción patológica de angiotensina II en ciertos tejidos particularmente a
nivel del Aparato Cardiovascular, el Sistema Nervioso Central y en el Sistema Inmune.
Recientemente se ha demostrado en los tejidos del aparato cardiovascular de humanos y perros
(no en ratas) en el corazón, arterias coronarias, cerebrales y en los glomérulos renales, así como
también en los mast-cell una chimasa que es una chemotripsin-serina proteasa que resulta la vía
alternativa en la generación de angiotensina II y que no resulta inhibida por los IECA. Esta vía
alternativa de las chimasas suele activarse con estímulos traumáticos (angioplastia) o por el LPS
bacteriano o factores osmóticos (hipernatremia o hiperglucemia). Además esta involucrada en la
activación del factor de crecimiento beta ( transforming growth factor beta) provocando el clivaje
del procolágeno tipo 1 a colágeno.La actividad de esta chimasa se encuentra aumentada en
ateroesclerosis, re-estenosis e infarto de miocardio. La generación de angiotensina II por esta vía
es importante, no solo en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca sino que también en las
arteriopatias arterioloescleróticas, por tal motivo en experiencias clínicas en humanos adquieren
relevancia los resultados del bloqueo AT-1.En hipertensión cualquiera resulte el tratamiento
seleccionado, siempre resulta beneficioso administrar un bloqueante del receptor AT-1
Estudio recientes sugieren que el losartán un bloqueante del receptor de angiotensina II, subtipo
AT1, posee un efecto protector sobre el lecho vascular independientemente de normalizar la
presión arterial
El losartán es un derivado imidazólico que posee efectos rápidos como bloqueante reversible del
receptor de angiotensina AT1 y sus metabolitos tienen efectos diferenciales. El más conocido y
que determina su vida media prolongada es el EXP3174 que resulta del metabolismo hepático y
que otorga a la molécula una unión irreversible sobre el receptor de angiotensina subtipo AT1,
efecto farmacológico deseable en un normotensor.
Trabajos clínicos recientes han demostrado que además del EXP 3174 se forma otro metabolito el
EXP3179 que induce la activación de una proteína de trascripción génica nuclear PPAR gamma y
alfa, que regulan la homeostasis tal como, la presión arterial, el metabolismo de la glucosa y de los
lípidos
El metabolito EXP3179, tiene efectos en humanos cuando se administra crónicamente 100 mg de
losartán, por día, Con esa dosis se alcanzan niveles plasmáticos a las dos horas de la ingesta de
800 ng/ml de EXP3179, y con una concentración basal de 115 ng/ml del metabolito que produce
una regulación génica sobre el proceso inflamatorio vascular.
El mecanismo de esta activación del PPAR gamma (peroxisoma proliferator activador receptor
gamma) reprime la activación de moléculas inflamatorias no solo en los macrófagos y células
dendríticas, sino que también en las células mesangiales glomérulo-renales, el endotelio vascular
y el miocardio. Además aumenta la sensibilidad a la insulina, tan importante en el síndrome
metabólico y en la diabetes... Por otra parte el losartán sinergiza por la característica única y
propia de esta molécula, con otras acciones protectoras del lecho vascular al disminuir la fibrosis
vascular y cardiaca, mejorar la función mitocondrial pues aumenta PGC-1 alfa un regulador de la
biosíntesis mitocondrial y evitar los efectos perniciosos del estrés oxidativo, la adhesión
plaquetaria y .el tener un efecto fibrinolítico .
LOSARTÁN PREVIENE LOS EFECTOS PERNICIOSOS DEL STRESS Y EVITA
LA ACTIVACIÓN DEL STRESS-OXIDATIVO
El stress constituye un estímulo que activa el eje hipotálamico-corticohipofisario y el sistema
nervioso simpático. El aumento de la actividad simpática provoca cambios en la presión arterial,
en la frecuencia cardiaca, en la temperatura corporal y los niveles de la glucemia y en las
hormonas hipofiso-corticoadrenales. El sistema angiotensinérgico que se encuentra acoplado a la
corteza límbica así como también a la actividad del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal y al sistema
simpático juega un rol importante que afecta al Sistema Nervioso durante el stress. ,
La angiotensina II activa diferentes subtipos de receptores y su comunicación con los órganos
involucrados en el stress se efectúa por diversas vías. La primera es ultrarrápida a través del
Sistema Nervioso Simpático en donde la angiotensina actúa como neurotransmisor, la segunda
es por contigüidad a través del eje hipotálamo-hipofisário en donde la angiotensina producida por
los núcleos hipotalámicos alcanza a través de la eminencia media el tracto hipotálamo-hipofisario
, la tercera es indirecta y humoral a través del sistema nervioso simpático con activación del
sistema renina angiotensina-renal y finalmente una vía que se ha denominado el cerebro móvil,
representada por las células circulantes en donde el macrófago constituye el mayor productor de
angiotensina II cuando este se halla activado. En condiciones de stress crónico participan además
en forma indirecta los tejidos en donde la angiotensina actúa como autacoide, es decir se
produce localmente a nivel tisular, involucrando al corazón, a las arterias y arteriolas, los órganos
neuroendocrinos y de reproducción y al sistema inmunológico.
El losartán un bloqueante del receptor AT-1, responsable este de la mayor parte de los efectos de
la angiotensina II, previene la elevación de la glucemia, de los niveles plasmáticos de
corticosteroides y catecolaminas en el stress crónico.
Recientemente, se ha observado que el aumento del stress oxidativo que se produce durante el
infarto de miocardio en la primer semana, se debe a una activación macrofágica a nivel del infarto,
con un aumento de la síntesis de-novo de angiotensina II que provoca una inducción del stress
oxidativo y supresión de las defensas antioxidantes, con la consiguiente disminución de la
superoxido dismutasa ( SOD). Este efecto nocivo se revierte con losartán. Por otra parte se ha
observado en el tejido renal de animales espontáneamente hipertensos una marcada disminución
de la SOD-3, responsable del aumento del stress oxidativo y de la disfunción renal. Tanto el
Losartán, como el tempol ( un activador de la SOD) impiden el aumento del anión superóxido,
evitando de esta manera la disfunción renal..
La insuficiencia cardiaca crónica ( ICC) se halla asociada frecuentemente por una sobrexcitación
simpática. Este evento negativo puede ser un elemento de predicción en la evolución de ICC. La
sobreexcitación simpática esta mediada por los niveles de la angiotensina II en el Sistema
Nervioso Central.
La angiotensina II intracerebroventricular induce la activación de la NAD(P)H oxidasa y el
aumento de otras especies oxidativas con reducción de la expresión de la SOD en el Sistema
Nervioso Central. Todos estos fenómenos se revierten con losartán, es decir disminuye
drásticamente la sobrestimulación simpática al bloquear al receptor AT-1 que se encuentra sobreexpresado en la región ventrolateral rostral del bulbo( VRB) en la insuficiencia cardiaca.
Recientemente se ha observado que la estimulación del núcleo paraventricular hipotalámico por
angiotensina II aumenta la excitabilidad de la región ventrolateral rostral del bulbo al atenuar los
impulsos de una proyección neural gabaérgica inhibitoria.
La administración de 50 a 100 mg de losartán diarios durante seis meses mejora la función
cardiaca y disminuye la hipertrofia concéntrica y el stress ventricular, efectos estos que se logran
por la acción dual del bloqueo del receptor AT-1 en el Sistema Nervioso Central, así como también
a nivel del miocardio.
POLYFENOLES Y LOSARTÁN
El ciclo biológico normal, se halla regulado por la regeneración constante de las células del
organismo, las cuales deben mantener intactas sus propiedades biológicas de origen para las
cuales fueron diseñadas. Es decir. en cada órgano , las células se renuevan constantemente y
deben mantener la pluripontecialidad original para las funciones que fueron concebidas. El ciclo
de generación celular, seguida de la función normal y finalmente la muerte, es permanente y es
particular para cada órgano. La reposición celular en algunos tejidos son de rápido recambio
como las células de la mucosa intestinal y las células sanguíneas y otros mas lentos como lo es
el tejido cardiaco o nervioso. El envejecimiento representa una progresiva declinación del ciclo
celular y en la función de todo el organismo. Notablemente, diversos genes de longevidad se
oponen a la declinación de las funciones celulares como las sirtuinas ( SIRT 1-7,SIRT 1-4) que
suprimen señales a nivel celular como el factor nuclear kappa B y los mecanismos del estrés
oxidativa que retardan el proceso de envejecimiento( factor nuclear kappa B regula diversas
respuestas celulares, como la muerte celular programada(apoptosis), la autofagia,y la atrofia
tisular). Un numero considerable de publicaciones científicas apoyan que el resveratrol , un
polifenol, presente en el vino es el responsable de la del efecto antiateroesclerótico y de la
cardioprotección, Por otra parte el resveratrol activa las sirtuinas ( SIRT 1 y SIRT 7) por un
mecanismo novedoso, la supresión de la expresión del receptor AT1 de angiotensina. Como el
receptor de angiotensina AT1 media los efectos perniciosos del estrés oxidativo y acelera el
envejecimiento en la hipertensión arterial, la diabetes y la obesidad la sobre-estimulación del
sistema angiotensinergico tisular ocupa un lugar central en el envejecimiento en dichas
patologías. Finalmente el losartán que bloquea el receptor AT1 de angiotensina, además de
normalizar la presión arterial y la de poseer un efecto fibrinolítico unico dentro de este tipo de
bloqueantes, la administración de 100mg/dia, cumple un rol central en aumentar la longevidad
BENEFICIOS DE LA COMBINACIÓN DE LOSARTÁN CON ATORVASTATINA
EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y LA
ATEROESCLEROSIS
Dentro de los factores de riesgo adquiridos que predisponen a la ateroesclerosis se encuentran
enfermedades altamente frecuentes en la población, tales como la hipertensión, la
hipercolesterolemia y la diabetes
Ateroesclerosis = enfermedad reversible caracterizada por un proceso inflamatorio por depósito de
colesterol en la intima vascular seguida de fibrosis y calcificación, que puede conducir a la
obstrucción arterial.
Si bien, habitualmente la hipertensión se trata con un bloqueante del receptor AT-1, como el
losartán y la hipercolesterolemia con un inhibidor de la síntesis del colesterol como la
atorvastatina, los mecanismos de acción de ambos fármacos sobre la prevención de la
ateroesclerosis son diferentes.
En principio ambos fármacos inducen la formación de oxido nítrico en forma dosis-dependiente
produciendo una inhibición de la adhesión y agregación plaquetaria.
El losartán afecta un 70% más a las plaquetas que al endotelio, mientras que la atorvastatina
mejora la función endotelial al aumentar la expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial
El efecto sinérgico de ambos se debe a que el losartán activa el receptor hormonal nuclear (
PPAR) , inhibiendo la trascripción génica de factores pro-inflamatorios ateroescleróticos y la
atorvastatina reprime la trascripción génica de moléculas inflamatorias como la IL-6, IL-8,
CD11c/CD18 y la moléculas de adhesión de las células vasculares VCAM-1 y las moléculas de
adhesión plaquetaria al endotelio PECAM-1
El losartán además de su efecto antiagregante plaquetario posee un efecto fibrinolítico y la
atorvastatina reduce espontáneamente la agregación plaquetaria inducida por adrenalina y el
ADP ( estrés) y la deformación eritrocitaria
La atorvastatina juega un rol en la estabilización de la placa , al reducir la acumulación de
fosfolípidos oxidados y complejos inmunes en la lesión ateromatosa y el losartán reduce
drásticamente a nivel intracelular la generación de especies oxidativas inhibiendo la generación
del anión superóxido.
Dado que la hipertensión y la dislipidemia suelen asociarse a un aumento a la resistencia a la
insulina, asociada a una disfunción endotelial con aumento del espesor de la intima (IMT, lesión
proaterogénica) la acción combinada del LOSARTÁN+ATORVASTATINA, posee una actividad
sinérgica y su administración esta justificada en la protección vascular de la diabetes,
hipertensión e hipercolesterolemia, pues ambos revierten el proceso inflamatorio arterial aún
cuando la fibrosis y la calcificación se encuentra presente.
El autor agradece al Laboratorio Biotenk por el obsequio de Losartán y atorvastatina.Bibliografía
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