Tratamiento del paciente de riesgo: En que debemos fijarnos ? La

Tratamiento del paciente de riesgo: En que
debemos fijarnos ?
La visión del nefrólogo:
Inhibidores de SGLT2: De la seguridad a la
protección renal
Dr Aleix Cases
Servicio de Nefrología
Hospital Clínic
Universitat de Barcelona
LOS iSGLT2 PRODUCEN UN MODERADO EFECTO DIURÉTICO
● Mecanismos fisiológicos del efecto diurético:
• Diuresis osmótica (glucosuria)
• Posible efecto natriurético por la inhibición del SGLT2
●Consecuencias:
•Reducción modesta de la presión arterial,  renina y aldosterona.
•Leve  en el hematocrito y  del volumen plasmático.
● Incrementos
I
t del
d l volumen
l
d
de orina
i observados
b
d en pacientes
i t con DM2
tratados
● Dapaglifozina 10 mg: 375 ml/día.
● Canaglifozina 100-300 mg: < 400-500 ml/día
● Empaglifozina 10-25 mg: ND
● El aumento
t del
d l volumen
l
d
de orina
i se asocia
i a una liligera elevación
l
ió
transitoria de la natriuresis
Lambers HJ.
HJ Diabetes Obes Metab.
Metab 2013; (9):853-62
(9):853 62
List JF. Kidney Int 2011; 79 (Suppl 120), S20–S27
Gilbert RE. Kidney Int. 2014 Oct;86(4):693-700
DAPAGLIFLOZINA: BAJA INCIDENCIA DE EFECTOS ADVERSOS
RELACIONADOS CON DEPLECIÓN DE VOLUMEN
Solo el 1,1% de los pacientes en los ensayos clínicos de dapagliflozina
presentaron EAs relacionados con depleción de volumen, la mayoría leves
Datos de
13 ESTUDIOS
fase 2b/3
24 semanas
Sin aparición de hipotensión
ortostática (0,1%)
Mayor riesgo:
• Edad avanzada: pacientes >65
años, >75 años
• Tratamiento antihipertensivo:
diuréticos, diuréticos de asa o
IECA/ARA
• Función renal: FGe>30-<60
ml/min/1,73 m2
EA: efectos
f
adversos
d
Johnsson K, et al. ADA 2014 San Francisco: 1031-P.
Baja incidencia de EA relacionados
con la diuresis:
• Poliuria: 0,9% vs. 0,2% con
placebo
• Poliaquiuria: 2,1% vs. 0,7%
con placebo
DAPAGLIFLOZINA NO AFECTA LA FUNCIÓN RENAL A LARGO PLAZO
VS. PLACEBO
TFG esttimada (mL/m
min/1.73m2)
cambio m
medio desde el nivel basa
al
Semana 24
Semana 102
4.0
2.0
0.0
Dapagliflozina 10 mg
Placebo
–2.0
–4.0
Los pacientes tratados con
dapagliflozina no experimentaron
un deterioro de la función renal
medida con TFG* durante un
periodo de 4 años2 ni transtornos
tubulares, ni electroliticos.
–6.0
–8.0
–10.0
0
12
24
48
64
80
96
112
Tiempo (semanas)
N en cada semana 0
12
24
50
63
76
89
102
Dapagliflozina 10
mg
785
627
682
617
305
271
242
164
Placebo
859
719
758
717
405
372
338
249
Mínimo descenso transitorio del FG por mecanismo hemodinámico
*TFG: Tasa de Filtración Glomerular Análisis conjunto de estudios controlados con placebo a corto y largo plazo. Se incluyen datos tras rescate. Ptaszynska A, et al. EASD
2012: Oral presentation 242. 2. Langkilde A, Nauck M.A., Del Prato S, et al. Durability of dapagliflozin vs glipizide as add-on therapies in type 2 diabetes inadequately controlled
on metformin: 4-year data. Poster 936 EASD 2013. List JF. Kidney Int 2011; 79 (Suppl 120), S20–S27
BAJA INCIDENCIA DE AFECTACION RENAL CON DAPAGLIFLOZINA
La mayoría de EAs renales en los ensayos clínicos de DAPA
fueron de intensidad leve o moderada
•Similar tasa de EAs de fallo renal graves con DAPA y placebo
•Ningún caso de necrosis ttubular
b lar ag
aguda
da o nefritis intersticial
•También en pacientes hipertensos en tratamiento
•EAs de dapagliflozina
relacionados con disfunción
renal fueron más frecuentes en
pacientes mayores y en casos de
insuficiencia renal moderada
•Principalmente los EAs
relacionados con la función renal
son cambios transitorios en los
niveles de creatinina
• Baja tasa de abandonos de
tratamiento por EAs de fallo
renal, y la mayoría relacionados
con cambios reversibles en los
niveles de creatinina
IECA: inhibidor
IECA
i hibid d
de lla enzima
i
convertidora
tid
d angiotensina;
de
i t
i
ARA: bloqueador del receptor de la angiotensina; DAPA:
dapagliflozina; PBO: placebo; EA: efectos adversos
Weber MA, et al. ADA 2014 San Francisco: 1054-P; Ptaszynska A, et al. ADA 2014 San Francisco: 1036-P.
•Higher
g
incidence of AEs in those taking
g canagliflozin
g
compared
p
with p
placebo in the overall
population as well as the stage 3a and 3b CKD subgroups.
•More serious AEs in the placebo group.
•Subjects with stage 3b CKD, AE-related discontinuation rates were higher in both canagliflozin
dose groups vs PLA
PLA. The higher rate of discontinuation in those receiving 300 mg was primarily
related to AEs associated with reduced intravascular volume.
HbA1c y filtrado glomerular, factores predictivos del efecto de dapaglifozina
● Se observaron interacciones en tres subgrupos de la población global
•Dapaglifozina no se recomienda en pacientes con IR moderada a severa (pacientes con un CrCl < 60 ml/min o
TFGe < 60 ml/min/1,73 m2). Si la función renal cae por debajo de un CrCl < 60 ml/min o TFGe < 60 ml/min/1,73
m2, debe interrumpirse el tratamiento con dapagliflozina.
•Canagliflozina no debe iniciarse en pacientes con CrCl<60mL/min y debe interrumpirse cuando el CrCl se
mantenga de manera constante por debajo de 45mL/min. En pacientes ya en tratamiento y con CrCl<60mL/min
la dosis de canagliflozina debe limitarse a 100mg al día
• Empagliflozina no debe iniciarse en pacientes con CrCl < 60 ml/ min y debe interrumpirse cuando el CrCl se
mantenga de manera constante por debajo de 45 ml/ min. En pacientes ya en tratamiento y con un descenso
por debajo de CrCl <60 ml/ min la dosis de empagliflozina debe ajustarse o mantenerse en 10 mg al día.
DAPAGLIFOZINA: RESULTADOS DE LOS ELECTROLITOS Y OTRAS PRUEBAS
DE LABORATORIO
Dapagliflozina 10 mg
Dapagliflozina
S-sodio
Sin efecto
S-potasio
Sin efecto
S-cloruro
Sin efecto
Cambio a la semana 24
(EE)
Inicial
S-magnesio (mEq/L)

0,07
1,71
S fósforo (mEq/L)
S-fósforo

0 17
0,17
3 58
3,58
S-bicarbonato
Sin efecto
S- ácido úrico ((mg/dL)
g )

–0,57
, (0,03)
( , )
5,28
,
Hematocrito (%)

2,15 (0,08)
42,51
Datos conjuntos de estudios a corto plazo controlados con placebo, El número de pacientes tratados con
dapagliflozina10 mg osciló entre 911 a 938
938. EE: error estándar
estándar.
Food & Drug Administration. Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee: Dapagliflozin BMS-512148.
Disponible en: http://tinyurl.com/7kjf5j7. Último acceso. marzo 2014.
1.- Miao y. Miao Y. Hypertension 2011; 58: 2–7. 2.- Doblado M. Am J Physiol Endocrinol Metab 297: E831–E835, 2009
3.- Gilbert RE. Kidney Int 2013¡
Canagliflo ina e hiperkalemia
Canagliflozina
Canagliflozin - FDA Briefing Document NDA 204042 . Jan 8th 2013
Incidencia de hiperpotasemia con dapagliflozina
comparable con placebo
La incidencia de una concentración sérica de K por encima del límite superior de la normalidad
(5 5 mEq/l)
(5,5
E /l) a las
l 24 semanas ffue numéricamente
éi
t iinferior
f i con d
dapagliflozina
lifl i que con placebo
l
b en
todos los pacientes, con una razón de las tasas de incidencia (RTI) de 0,901
La RTI también fue inferior a 1,0 en los grupos con mayor riesgo de hiperpotasemia, en
particular
• IECA o ARAII
• Diuréticos ahorradores de K
• Pacientes con bajo FGe
Figura. Razones de las tasas de incidencia de alteraciones llamativas del potasio
sérico ≥ 5,5 mEq/l
Pts con acontecimiento
/ N en el grupo de tto
• La RTI fue también menor de
1,0 en el estudio
especializado de la disfunción
renal moderada de 52
semanas (FGe ≥ 30–< 60
ml/min/1,73 m2; estudio 29).
• La distribución de los valores
de corte superiores del K
sérico también fue semejante
a la de placebo.
Dapa 10 mg
Razón de las tasas de
incidencia
Placebo
Dapa
(IC del 95%)
Placebo
Todos los pacientes
201 / 2324
215 / 2275
0.901 (0.739, 1.097)
Pacientes tratados
con IECA/ARA
151 / 1555
166 /1566
0.897 (0.715, 1.126)
10 / 119
24 / 128
0.446 (0.189, 0.974)
152 / 1576
168 / 1591
0.893 (0.712, 1.120)
29 / 261
46 / 266
0.615 (0.370, 1.006)
25 / 218
44 / 222
0.556 (0.324, 0.935)
17 / 84
22 / 83
0.686 (0.342, 1.352)
Pacientes tratados con un diurético
ahorrador de K
Pacientes tratados con IECA o ARA o un
diurético ahorrador de K
FGe
≥ 30-< 60 ml/min/1,73 m2
FGe
≥ 30-< 60 ml/min/1,73 m2 con IECA/ARA
Estudio -029 (52 semanas)
(NCT00663260)
0.1
1
RTI (IC del 95%)
Y. Yavin, et al. Hyperkalemia Incidence with the SGLT2 Inhibitor Dapagliflozin. ADA 2014 San
Francisco: Resumen 1086-P.
10
Canagliflozina reduce la uricemia en pacientes con DMT2
Canagliflozin reduces serum uric accid in paitents with T2DM –- Poster 1090 -ADA 2014
El ácido úrico como factor de riesgo cardiovascular y renal
La reducción de ac úrico se ha sugerido como un factor de progresión renal (RENAAL)1.
Tras el tto con iSGLT2 ((Hto y Vol p
plasmático))   acido úrico
Inhibición SGLT2 afecta a otros transportadores (URAT1 y GLUT9): transport. de ac urico2-3.
CONSIDERACIONES RENALES DE LA ADMINISTRACIÓN
DE iSGLT2
● Se recomienda la monitorización de la función renal como se muestra a
continuación:
− Antes de iniciar iSGLT2 y, al menos anualmente, en adelante
− Antes de iniciar el tratamiento concomitante con medicamentos que
puedan reducir la función renal y en adelante,
adelante de forma periódica
− No están indicados si FGe es < 60 ml/min/1.73 m2
− Para funciones renales que se aproximen a una insuficiencia renal
moderada, al menos 2 a 4 veces al año. Si la función renal cae por debajo
de un CrCl < 60 ml/min o FGe < 60 ml/min/1,73 m2, debe interrumpirse el
tratamiento con dapagliflozina. Empaglifozina o Canaglifozina deben
interrumpirse cuando el FGe es < 45 ml/min/1,73 m2
● Uso en pacientes en riesgo de depleción del volumen, hipotensión y/o
desequilibrio electrolítico
– No se recomienda el uso de iSGLT2 en pacientes que estén recibiendo
diuréticos del asa o presenten depleción del volumen, debido por ejemplo a
enfermedades agudas (tales como enfermedad gastrointestinal)
Ficha Técnica de Dapagliflozina. Disponible en la página web http://www.emea.europa.eu/. Acceso: Enero 2014
iSGLT2 y riesgo de fracturas
fract ras
• Los estudios observacionales han descrito un mayor riesgo de fracturas en
pacientes con DM tipo 21–3
• Las fracturas en pacientes con DMT2 pueden atribuirse a un menor T-score de
DMO en el cuello femoral4, y parece
p
relacionarse con la edad,, indice de masa
corporal y duración de la DM1
• El inhibidor de SGLT2 canagliflozina se asocia con una mayor incidencia de
fracturas (30%) vs los comparadores5. Mayor pérdida de DMO con cana 100 y
300 mg/d vs Pla. Discreto aumento en pacientes con ERC tratados con DAPA6
1. Janghorbani, et al. Am J Epidemiol 2007;166:495–505. 2 de Liefde, et al. Osteoporos Int 2005;16:1713–20. 3. Giangregorio, et al. J Bone Miner Res
2012;27:301–8. 4 Schwartz, et al. JAMA 2011;305:2184–92. 6. Kohan DE et al. kidney Int 2014; 85: 962-71.
DAPAGLIFOZINA NO AUMENTA EL RIESGO DE FRACTURAS
Incidencia de fracturas en pacientes de alto riesgo numéricamente
menor vs. placebo
– Pacientes con disfunción renal*
Datos de
21 ESTUDIOS
fase 2b/3
4 AÑOS
– Pacientes de edad avanzada
– Mujeres >50 años
FORXIGA® 10 mg (N=2.026)
RTI vs. PBO
0,663
(0,370-1,171)
TFGe: tasa de filtrado glomerular estimado; PBO: placebo; RTI: razón de las tasas de incidencia
*
A. Ptaszynska, et al. ADA 2014 San Francisco: 1085-P.
Dapaglifozina
p g
no aumenta el riesgo
g de fracturas
Sin cambios en la DMO
• Columna lumbar: p=0,7013 vs. placebo
• Cuello femoral: p=0,1521 vs. placebo
• Toda la cadera: p=0,3105 vs. placebo
Sin cambios en los marcadores bioquímicos de
f
formación
ió y resorción
ió d
de h
hueso
Datos de
21 ESTUDIOS
fase 2b/3
4 AÑOS
Sin cambios clínicamente significativos en los
datos analíticos relacionados con la salud ósea
•
•
•
•
•
Albúmina
Calcio en suero
Magnesio en suero
Fósforo en suero
PTH
DMO: densidad mineral ósea; PTH: hormona paratiroidea
A. Ptaszynska, et al. ADA 2014 San Francisco: 1085-P.
¿Pueden los iSGLT2 tener un papel nefroprotector?
FILTRADO
O GLOMER
RULAR
(m
ml/min)
DAPAGLIFLOZINA PUEDE PREVENIR LA HIPERFILTRACIÓN INICIAL
EN LA NEFROPATIA DIABETICA
150
100
normal
50
diabetes
0
Filtrad
do glomerula
ar:
Cambio me
edio desde el inicio
0
5
10
15
20
25
Tiempo de evolución
TFGe estable
tras cuatro años
de administración
de dapagliflozina
p g
y metformina
Langkilde A, Rohwedder K,Iqbal N, et al.. Diabetologia 2012;55:(Suppl1):S308
Ptaszynska A, Mansfield TA, Johnsson E, et al. Poster 1036, ADA 2014
Mogensen CE How to protect the kidney in diabetic patients with special reference to NIDDM, Diabetes 1997 56 (suppl 2):104-111
Mortalidad a 10 años en pacientes diabéticos según
manifestacion de la enfermedad renal : Estudio NHANES
Afkarian M et al. JASN 2013;24:302-308
43,503 adult Koreans who underwent voluntary health screening at Seoul National
University Hospital between March 1995 and May 2006 with baseline GFR > 60 ml/min/ 1.73
m2 were followed up for mortality until December 31, 2012.
¿CÓMO PODEMOS MEJORAR LA HIPERFILTRACIÓN?
 Actuando sobre sus mecanismos patogénicos:
• Mejorando el control glucémico
• Reduciendo el sobrepeso/obesidad
• Actuando en mecanismos hemodinámicos:
•  Presión intraglomerular: IECAs o ARA II
• Actuando en mecanismos tubulares (reabsorción de Na+)
• Inhibidores SGLT2
Los inhibidores de SGLT2 reducen la hiperfiltración en
diabéticos con hiperfiltración, pero no en pacientes sin
hi
hiperfiltración
filt ió
Clamp
euglicemico
Sin HF
Con HF
40 pacientes DM1
Inhibidor SGLT2
(empagliflozina):
 FG: 33 ml/min/1.73
m2
 Oxido nítrico
 Flujo plasmático renal
No se detectaron
cambios en pacientes
sin hiperfiltración
Clamp
Hiperglucemico
Sin HF
Con HF
HF: hiperfiltración
Cherney DZI. Circulation 2014; 129: 587-597
Dapaglifozina no empeora la albuminuria
Porcentaje de pacientes que cambian, al menos en una
categoría entre normo-,
categoría,
normo micromicro y macroalbuminuria (CP +LP)
Datos de
13 ESTUDIOS
fase 2b/3
12-104 semanas
Regresión proteinuria
Progresión proteinuria
Normoalbuminuria 0-<30 mg/g; oligoalbuminuria 30-<300 mg/g; macroalbuminuria: >300 mg/g
CP: corto plazo; LP: largo plazo
Ptaszynska A, Mansfield TA, Johnsson E, et al. Poster 1036, ADA 2014 San Francisco
Eficacia y seguridad de canaglifozina durante 52 semanas en
pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y ERC
Diabetes, Obesity and Metabolism 2014; 16(10): 1016-1027
iSGLT2 y nefroprotección en la DM: posibles
mecanismos
 Directos
 Indirectos
• Hiperfiltración glomerular
 Mejora del control glicémico
• Activación del SRAA
 Mejora de la sensibilidad a la
insulina y disminución de los
niveles de insulina
p
tubular
• Hipertrofia
• Tubulotoxicidad de la
glucosa
 Mejoría del control de la PA
 Reducción de peso
 Reducción de los niveles de
àcido úrico
Panchapakesan
p
U. PLoS ONE 8(2):
( ) e54442. Gilbert RE. Kidney
y Int 2014; 86(4):693-700;
( )
Thomas
MC. Ther Adv Endocrinol Metab2014, Vol. 5(3) 53–61; Vlotides G: Nephrol Dial Transplant 2014 (en
prensa). De Nicola L. Am J Kidney Dis. 2014;64(1):16-24
Can We Target Tubular Damage to Prevent Renal Function Decline in DM ?
Bonventre JV. Semin Nephrol. 2012;32:452-62
iSGLT2 y nefroprotección en la DM: posibles
mecanismos
 Directos
 Indirectos
• Hiperfiltración glomerular
 Mejora del control glicémico
• Activación del SRAA
 Mejora de la sensibilidad a la
insulina y disminución de los
niveles de insulina
p
tubular
• Hipertrofia
• Tubulotoxicidad de la
glucosa
 Mejoría del control de la PA
 Reducción de peso
 Reducción de los niveles de
àcido úrico
Panchapakesan
p
U. PLoS ONE 8(2):
( ) e54442. Gilbert RE. Kidney
y Int 2014; 86(4):693-700;
( )
Thomas
MC. Ther Adv Endocrinol Metab2014, Vol. 5(3) 53–61; Vlotides G: Nephrol Dial Transplant 2014 (en
prensa). De Nicola L. Am J Kidney Dis. 2014;64(1):16-24
Conclusiones
• Los iSGLT2 tienen un efecto diurético moderado, con bajo riesgo de
efectos adversos asociados, excepto en caso de asociación con diuréticos
del asa o filtrado glomerular disminuído.
•Los iSGLT2 en general no tienen efectos significativos sobre los
electrolitos
l t lit o ell EAB,
EAB pero sii una di
disminución
i
ió de
d los
l niveles
i l de
d àcido
à id úrico.
úi
•Aunque se ha descrito un aumento del riesgo de hiperkaliemia con algún
p
extrapolable
p
a toda la familia.
iSGLT2,, ello no parece
•Aunque el riesgo de fracturas con Canaglifozina parece estar
incrementado, las evidencias indican que otros no parecen incrementar el
riesgo de fracturas,
fracturas ni altera la DMO o los marcadores de turn
turn-over
over óseo.
óseo
•El tratamiento con iSGLT2 induce un descenso rápido, pero pequeño y
transitorio, del filtrado glomerular con un retorno subsiguiente a los valores
basales, que se mantiene a largo plazo.
•Los iSGLT2 mejoran la hiperfiltración, reducen la progresión a MAB, así
como la proteinuria en pacientes con ND,
ND y podrían tener un efecto
nefroprotector en esta población.