Taller Biodisponibilidad de medicamentos, Marcela Longhi

BIODISPONIBILIDAD DE
MEDICAMENTOS
Aspectos fisicoquímicos y
tecnológicos
Prof. Dra. Marcela Longhi
Departamento de Farmacia
UNITEFA - CONICET
Facultad de Ciencias Químicas
Universidad Nacional de Córdoba
ARGENTINA
Modificación de Propiedades
Ciclodextrinas
Naturales
-Ciclodextrina
Baja eficacia de
complejación con
muchos fármacos
debido al tamaño de
su cavidad
01/10/2014
ß-Ciclodextrina
Presenta buena eficacia
acomplejante con la
mayoría de los IFA.
Sin embargo, la ß-CD y
sus complejos tienen
limitada solubilidad en
agua.
-Ciclodextrina
Perfil toxicológico
favorable. Sin embargo,
tiene menor eficiencia
de complejación que
la ß-CD.
Derivados de Ciclodextrinas de Interés Farmacéutico
01/10/2014
Ciclodextrina
R
DS
HPbCD
CH2CHOHCH3
0,6
SBEbCD
(CH2)4SO3- Na+
0,9
RMbCD
CH3
1,8
Algunos medicamentos conteniendo Ciclodextrinas
Ciclodextrina
Producto
Farmacéutico
Nombre Comercial
CD
PEG1 infusión iv
Prostavastin (Eur.), Caverject (USA)
bCD
Piroxicam comprimidos
Solocalm rápido – Calmapir (Arg.)
Flurbiprofeno gotas
oftálmicas
Luarprofeno (Arg.)
Ibuprofeno
comprimidos
Dolorsyn 400 (Arg.)
HPbCD
Intraconazole solution
oral y soln. iv
Sporanox (Eur. and USA)
SBEbCD
Ziprasidone maleato im
solution
Zeldox (Eur.), Geodon (USA)
RMbCD
Estradiol nasal spray
Aerodiol (Arg.)
HPCD
Diclofenac sódico
solución oftálmica
Voltaren (Eur.)
CD
En el mundo se comercializan mas de 30 medicamentos conteniendo ciclodextrinas
y muchos de ellos en mas de un país. Sin embargo mas de la mitad contienen la ß01/10/2014
CD natural.
¿Para que se utilizan las ciclodextrinas?

Para incrementar la solubilidad acuosa de IFA.

Para incrementar la estabilidad química de IFA.

Para facilitar la liberación de fármacos hacia y a
través de las membranas biológicas.

Para incrementar la estabilidad física de fármacos.

Para convertir fármacos líquidos en polvos microcristalinos.

Para prevenir interacciones fármaco-fármaco y fármaco-excipiente.

Para reducir la irritación local luego de administración tópica u oral.
01/10/2014
Complejación con Ciclodextrinas:
el concepto convencional
b-Ciclodextrina:
Siete unidades de -1,4gluco-piranosa, unidas
formando un cono con una
superficie exterior
hidrofílica y una cavidad
central lipofílica
01/10/2014
M. Longhi - 01/10/2014
Formación de complejos
COMPLEJO DE INCLUSION:
forma única u original de complejo químico en el cual una molécula
es incluida dentro de otra molécula.
Se caracteriza por ausencia de enlaces químicos ordinarios.
La molécula huésped debe ser adecuada en tamaño y forma para
encajar dentro de la cavidad de una estructura sólida formada por la
molécula receptora.
Diagramas de solubilidad de fases
Si un compuesto orgánico forma un
complejo con una ciclodextrina luego:
F
CD
+
Kc =
KC
F
CD
[F-CD]
[F] [CD]
Tipo AL: el complejo es de primer orden respecto a Ciclodextrina (CD) y de primer
u órdenes superiores respecto al fármaco.
Tipo AP: el complejo es de segundo orden o superior respecto a la ciclodextrina y de
primer orden respecto al fármaco.
01/10/2014
T. Higuchi and K.A. Connors: Phase-solubility techniques. Adv. Anal. Chem. Instrum. 4, 117-212, 1965.
Eficiencia de la Complejación
Cantidad de CD en formulación farmacéutica es limitada por:
 Costo
Toxicología
Formulación
Estrategias para incrementar el poder solubilizante de las CD:
 Obtención de derivados más solubles en agua
 Adición de polímeros solubles en agua: PVP o HPMC
 Adición
Bases
01/10/2014
Acidos carboxílicos
compuestos ácidos
compuestos básicos
INFLUENCIA DE ETANOLAMINAS SOBRE
LAS PROPIEDADES DE COMPLEJOS
FARMACO-CD
N H2 CH2CH2OH
N H (CH2CH2OH)2
N (CH2CH2OH)3
MONOETANOLAMINA (MEA)
DIETANOLAMINA (DEA)
TRIETANOLAMINA (TEA)
Formación de sales o pares iónicos
01/10/2014
COMPLEJOS TERNARIOS DE
FLURBIPROFENO CON HP-ß-CD Y
ETANOLAMINAS.
CARACTERIZACION Y LIBERACION
TRANSDERMAL
01/10/2014
IFA usados para ejercer efectos locales o sistémicos son ácidos o
bases débiles
• Están ionizados bajo las condiciones fisiológicas normales
• No son bien absorbidos por las membranas biológicas.
↓
Piel humana, lípidica por naturaleza, no permite fácilmente el transporte
de iones y sustancias polares
• Pueden ser transferidos a través de la membrana biológica mediante pares
iónicos o complejación con cationes o aniones
PAR IÓNICO:
• Formación mediante interacción de especies con cargas opuestas.
• Reduce o neutraliza las cargas electrostáticas.
• Facilita el transporte a través de la piel de compuestos iónicos.
• La capacidad del par-iónico de influir sobre el comportamiento de fármacos, depende de las
propiedades fisicoquímicas, tanto del fármaco como del contra-ión.
• Etanolaminas: capacidad de formar par iónico
01/10/2014
Las ciclodextrinas como promotoras de permeación
•
Las membranas biológicas son lipofílicas y las moléculas relativamente lipofílicas pueden
atravesarlas.
• La difusión pasiva puede ser conducida por altas concentraciones del fármaco en la parte
exterior de la membrana.
• Para una formulación exitosa, el fármaco debe ser tanto soluble en agua (hidrofílico) como
soluble en lípidos (hidrofóbico).
• Mediante la complejación con CDs se puede incrementar la solubilidad en agua de
fármacos lipofílicos sin cambiar su estructura molecular, o sea sin alterar sus capacidades
intrínsecas para permear las membranas biológicas.
• Las CDs son moléculas grandes (PM ≈ 1000 – 1500) con una superficie exterior hidratada
que dificulta el traspaso de membranas.
• Las CDs actúan como verdaderos transportadores que mantienen al fármaco hidrofóbico
en solución y lo liberan en la superficie de la membrana biológica.
• Las CDs actúan como promotoras de la permeación incrementando la disponibilidad de
fármaco en la superficie de la membrana.
• La disolución de fármacos insolubles en un requisito para su absorción.
01/10/2014
FLURBIPROFENO
• Acido débil: pKa = 4,2
• S0 = 0,37 mg/ml
 La formación de complejos en solución acuosa y en estado sólido fue
investigada por el método de solubilidad de fases, análisis térmico
(DSC y TGA), espectroscopía IR y estudios de disolución.
 Los resultados obtenidos para el estado sólido indicaron la presencia
de fuertes interacciones entre los componentes de los sistemas
binarios y ternarios.
 La solubilidad en agua y la velocidad de disolución se mejoraron
notablemente por el empleo de CD y alkanolaminas.
01/10/2014
Tabla 1: Datos de Solubilidad de FLURBIPROFENO en
presencia de HP-ß-CD o alkanolaminas (MEA, DEA and TEA)
Agua
HPβCD
MEA
DEA
TEA
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Concentración aditiva
(M)
Solubilidad de FB
(mM)  SD
0
0,10  0,01
0,02
7,79  0,05
0,23
99  8
0,0014
1,8  0,1
0,011
1,35  0,02
0,0012
11,7  0,2
0,012
0,767  0,006
0,0013
7,7  0,1
0,013
1,35  0,02
Solubilidad de FB (Molar)
Figura 1. Diagrama de Solubilidad de fases de FLURBIPROFENO en
presencia de HP-b-CD en agua.
0,12
0,1
0,08
0,06
0,04
0,02
R2 = 0.9895
0
0
0,05
0,1
0,15
HP-ß-CD (Molar)
01/10/2014
0,2
0,25
Tabla 2: Datos de solubilidad de FLURBIPROFENO en presencia HP-ß-CD a
diferentes concentraciones de alkanolaminas (MEA, DEA o TEA)
HP-β-CD 0,008 M
MEA
DEA
TEA
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Concentración de
Alkanolamina (M)
Solubilidad de FB
(mM)  SD
0
25 ± 2
0,0017
22 ± 3
0,010
33 ± 1
0,0012
74 ± 1
0,010
21 ± 2
0,0013
28 ± 1
0,013
54 ± 2
Figura 3. Perfiles de velocidad de disolución de
 FLURBIPROFENO solo (),
 mezcla física con HP-ß-CD (),
 complejos liofilizados 1:1 con HP-ß-CD (+), MEA (x), TEA (*),
HP-ß-CD y MEA (–), HP-ß-CD y DEA () y HP-ß-CD y TEA ().
120
100
% Disuelto
80
60
40
20
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Tiem po (m in)
Q10 (porcentaje de FLURBIPROFENO disuelto a los 10 min)
•
5,6 % para el fármaco puro
•
76,9 % FLU:HP-ß-CD
•
66,5 % FLU:MEA
•
66,2 % FLU:TEA
01/10/2014
Los estudios de permeación se
realizaron utilizando piel
humana, extirpada en cirugías
abdominales, tratada y
colocada en un celda de difusión
de Franz mantenida a 32 ºC.
Se utilizaron cosolventes, solos o combinados, para tratar de lograr un aumento
sinergístico de la absorción:
•
Isopropilmiristato (IPM), ácido graso que aumenta la permeación.
•
Propilenglicol (PG): altera la estructura de la piel, modificando la absorción.
•
Etanol (EtOH): incrementa la partición del fármaco en la piel.
01/10/2014
Figura 4. Efecto de HP-ß-CD y cosolventes sobre la permeación de
FLURBIPROFENO a través de piel humana extirpada.
PBS = solución buffer de fosfato de pH 7.4; IPM = isopropilmiristato; PG = propilenglicol; ETOH = etanolnol
El flujo de flurbiprofeno en los sistemas IPM/PG e IPM/EtOH conteniendo HP-ß-CD [2.5%
(p/v)] fue mejorado en comparación con el obtenido para estos sistemas binarios sin HP-β-CD.
01/10/2014
UN COMPLEJO TERNARIO DE ACETAZOLAMIDA
CON HP-β-CD Y TEA PARA ADMINISTRACION
OCULAR
ACETAZOLAMIDA
 Fármaco usado oralmente para la reducción de la presión intraocular
(glaucoma)
 Se utilizan grandes dosis
efectos secundarios
 Problemas para la efectividad tópica de ACZ:
o Baja solubilidad en agua: 0,7 mg/ml

o Baja permeabilidad corneal: 4,1 x 10-6 cm/s
En las preparaciones tópicas se utiliza la sal sódica:
o pH 9
ACZ muy inestable
01/10/2014
Tabla 3: solubilidad de ACETAZOLAMIDA en diferentes formulaciones
SOLVENTE
SOLUBILIDAD
(mg/ml)
pH
agua
0,81
5,77
Buffer ác. Cítrico-Na2HPO4
0,85
4,42
Buffer NaOH-NaHCO3
2,77
8,94
HP-β-CD 0,2 M en H2O
8,77
5,62
HP-β-CD 0,2 M
en Buffer ác. Cítrico-Na2HPO4
4,97
4,70
HP-β-CD
en Buffer NaOH-NaHCO3
7,02
8,53
TEA 0,34 M
14,34
8,24
HP-β-CD 0,2 M – TEA 0,34 M
14,62
8,07
Solubilidad similar en complejos con TEA y HP-β-CD:TEA
01/10/2014
01/10/2014
ESTUDIOS DE PERMEABILIDAD USANDO CELDAS DE FRANZ Y
MEMBRANAS DE ESTER DE CELULOSA
• Permeabilidad mayor para el sistema ACZ:HP-β-CD:TEA
• Baja permeabilidad ACZ:TEA → formación de par iónico
• CD aumenta la permeabilidad incrementando la cantidad de
fármaco en la superficie lipofílica de la membrana
• TEA favorece la disociación por competición
01/10/2014
1H
NMR spectra in D2O of: a) ACZ;
b) HP-ß-CD; c) TEA; d) binary
complex ACZ–HP-ß-CD; e) binary
complex ACZ–TEA and f) ternary
complex ACZ–HP-ß-CD–TEA.
1D
ROESY estableció:
- TEA interacciona con los H
externos de CD
- CH3 de ACZ interacciona con
H3 de CD
01/10/2014
COMPARACION DE VARIAS FORMULACIONES EN
TERMINOS DE % PERMEADO Y Papp
FORMULACION
% PERMEADO
COEFICIENTE DE
PERMEABILIDAD
APARENTE Papp (cm/s) X
10-6
ACZ-HP-β-CD-TEA 0,1%
9,9 ± 0,3
3,3 ± 0,2
ACZ-TEA 0,1%
1,5 ± 0,3
0,4 ± 0,1
ACZ-HP-β-CD 0,1%
1,5 ± 0,3
0,37 ± 0,02
AZOPT 1%
0,71 ± 0,02
0,20 ±0,02
01/10/2014
El complejo ACZ:HB-β-CD:TEA fue el mas efectivo en
disminuir la presión intraocular.
El efecto mayor se alcanzó a las 2 h
01/10/2014
COMPLEJOS TERNARIOS CON βCD Y AMINOACIDOS
PARA INCREMENTAR LA SOLUBILIDAD Y
PERMEABILIDAD DE IFA
01/10/2014
SULFADIAZINA
IFA MODELO
SULFADIAZINA
• SOLUBILIDAD BAJA
• PERMEABILIDAD BAJA
SISTEMA CLASIFICACIÓN
BIOFARMACEUTICO (BCS)*
CLASE IV
01/10/2014
*Amidon G.L., Lennernås H., Shah V.P., Crison J.R., Pharm. Res. 1995; 12: 413–20.
SOLUBILIDAD EN AGUA
SULFADIAZINA
0,073 mg/ml
SULFADIAZINA:βCD
0,33 mg/ml
SULFADIAZINA:βCD:ARG
01/10/2014
13,18 mg/ml
I=4
I = 181
PERMEABILIDAD
MEMBRANA ARTIFICIAL
SOPORTE DE ÉSTER
DE CELULOSA
EN FASE LIPIDICA
VALIDADA
SULFADIAZINA:βCD:ARG y SULFADIAZINA:βCD:GLI
ELEVADO AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD DE SULFADIAZINA
CLASE I
01/10/2014
CLASE IV DEL SCB
INFLUENCIA DE LA
ESTABILIDAD SOBRE LA
BIODISPONIBILIDAD DE LOS
MEDICAMENTOS
Acción Terapéutica
Administración  Principio Activo

biodisponible  acción terapéutica
Medicamento administrado por vía oral
acción terapéutica resultante de acciones complejas:
1. Fase Farmacéutica
2. Fase Farmacocinética
3. Fase Farmacodinámica
1. Fase Farmacéutica
Administración del fármaco
Desintegración
Disolución
Estabilidad Física
2. Fase Farmacocinética
Absorción
Metabolismo
Distribución
Excreción
Sitio Activo (receptor)
3. Fase Farmacodinámica
Sitio activo (receptor)
Efectos Farmacológicos
Efectos Terapéuticos
Efectos Tóxicos
Estabilidad Química
IFA
5-FLUORURACILO
ALTOS
NIVELES
SERICOS
ESTRECHO RANGO
TERAPEUTICO
CARBAMAZEPINA
DIGOXINA
TEOFILINA
TOXICOS
BAJOS
NIVELES
NO EFECTIVOS
DEGRADACION DEL IFA NO EXTENSA
GENERACION DE PRODUCTOS DE DEGRADACION TOXICOS
TETRACICLINA → EPIANIDROTETRACICLINA
ACIDO P-AMINOSALICÍLICO → m-AMINOFENOL
PENICILINA G → ANTICUERPOS ANTIPENICILOICOS
FALTA DE ESTABILIDAD DEL MEDICAMENTO
↓
DISMINUCION DE BIODISPONIBILIDAD
↓
EFICACIA TERAPEUTICA
CAMBIOS FISICOS O QUIMICOS EN EXCIPIENTES
CAMBIOS EN LA APARIENCIA FISICA
↓
Manchas en comprimidos
Apelmazamiento de suspensiones
NO MODIFICAN LA EFICACIA TERAPEUTICA
CREAN DESCONFIANZA EN EL PACIENTE
Calidad, Seguridad y Efectividad

Diseñadas desde la formulación del producto

No debe ser verificada solamente en
el producto terminado
Concepto de ESTABILIDAD

Evolucionó al incrementarse el avance tecnológico
ICH (International Conference of
Harmonization)
Propósito de un estudio de estabilidad
Proveer evidencia de cómo la calidad de un fármaco o un producto
varía con el tiempo, proponer el envase, las condiciones de
conservación y establecer el período de vida útil durante el cual se
mantienen los parámetros químicos, físicos y/o microbiológicos
prefijados
Punto de vista termodinámico
La estabilidad de un medicamento depende del nivel de
entropía que posea
Medicamento constituido por IFA y excipientes

Sistema dinámico en el que continuamente se producen
modificaciones en el nivel energético hacia otros estado de energía
menor o envejecimiento
Envejecimiento o Estadío de menor energía

Fenómeno natural

Ligado a la evolución del sistema hacia estadios de menor
energía

Potenciados por factores externos
Modificaciones a nivel de estructura molecular

Productos de degradación
Tendencia para alcanzar los estados de menor energía

Directamente relacionada con el grado de reactividad del
sistema en estudio

IFA altamente reactivo

alta tendencia hacia un estado energético menor

INESTABILIDAD ELEVADA
Estabilidad de un producto farmacéutico
Material de envase
Principio Activo
Especies que
participan
en el intercambio
energético
Factores externos
Excipientes
POTENCIALES EFECTOS DE INESTABILIDAD EN MEDICAMENTOS
 Pérdida de droga activa. Para la mayoría de los medicamentos es la principal
fuente de inestabilidad. Si la concentración de principio activo es menor al 90% se
considera que la calidad no es aceptable. Se debe establecer el periodo de vida útil
a la temperatura apropiada utilizando un método estadístico. Algunos productos
tienen dos fechas de vencimiento.
 Incremento de la concentración de principio activo. Algunos medicamentos
pueden experimentar pérdida de excipiente, lo que aumenta la concentración del
IFA. Ejemplos: gel de lidocaína y bolsas para perfusión.
 Alteración de la biodisponibilidad. La velocidad y la magnitud de la absorción
pueden cambiar durante el almacenamiento. Si el ensayo de disolución varía con el
tiempo puede tener una implicancia clínica al modificarse la biodisponibilidad o la
bioequivalencia. Un endurecimiento de la superficie del comprimido puede
producir este inconveniente.
 Pérdida de uniformidad de contenido. La suspensiones son el sistema de
administración de drogas mas susceptible de experimentar este problema. Se debe
determinar la facilidad de redispersión o el volumen de sedimentación.
 Disminución de la calidad microbiológica. Anteriormente solo se la
consideraba para soluciones parenterales u oftálmicas. Actualmente se aconseja
tener en cuenta la carga biológica total del medicamento. Hay dos vías de
contaminación:
• microorganismos presentes en la materia prima pueden producir un
aumento de la carga biológica a los 6 meses.
• Si la integridad del envase se deteriora durante la distribución o
almacenamiento es posible que se afecte el estatus microbiológico.
 Pérdida de la presentación farmacéutica y de la aceptación por el paciente.
• Algunos comprimidos, con fármacos que contienen grupos aminos,
hechos por compresión directa utilizando lactosa, pueden presentar manchas
amarillo pálido en la superficie, debido a la interacción del fármaco con la lactosa,
que resulta en la formación de un cromóforo. Los comprimidos no pierden su
potencia.
• Si bien algunos medicamentos tienen olor o sabor desagradable, estas
características deben mantenerse de lote a lote.
• Si la etiqueta del medicamento se despega en los bordes puede generar
dudas en el paciente.
 Formación de productos de degradación tóxicos. Si una droga se degrada
dando un producto tóxico, su presencia en el medicamento tendrá incidencia sobre
el tiempo de vida útil. Ejemplo: formación de epianhidrotetraciclina a partir de
tetraciclina.
 Reducción de la calidad de la etiqueta. La etiqueta del medicamento es una
parte esencial del producto. Si la misma se deteriora causa un problema de
estabilidad.
 Modificación de factores funcionales.
Por ejemplo, algunos parches
transdérmicos pueden perder su poder de adhesión con el tiempo.
Estudios de Estabilidad
Exploratorios
(preliminares)
Caracterización
Fisicoquímica
Mecanismos de
Degradación
Compatibilidad
Con excipientes
Confirmatorios
Estudios
Acelerados
Estudios a
Largo Plazo
Compatibilidad
c/envases
Proceso de
Manufactura
Estabilidad
Química
Física
microbiológica
Periodo de
Vida útil
Estudios de Estabilidad
Exploratorios
(preliminares)
Preformulación
• Estudio exhaustivo de características
Caracterización
Fisicoquímica
estructurales de la molécula de IFA para
determinar la vía degradativa
• Verificación experimental por degradaciones
Mecanismos de
Degradación
Compatibilidad
Con excipientes
inducidas del IFA para estudiar las vías de
mayor labilidad molecular y confirmar las vías
de degradación más probables.
• Se utilizan métodos analíticos indicativos de la
estabilidad en todo el programa.
VIAS DE DEGRADACION
 Hidrólisis
 Oxidación
 Fotólisis
 Racemización
Son consecuencia de la existencia de grupos funcionales y de la
presencia de factores tales como agua, oxígeno, luz y
temperatura
Hidrólisis
 Reacción química en la cual un enlace químico se rompe por la
adición de agua
 Es la vía de degradación más importante:
Estudios de estabilidad a 91 fármacos de literatura
70 experimentaron reacciones de degradación de hidrólisis
61 % derivados de ácido carboxílico
20 % derivados carbonílicos
Clases más importantes de compuestos carboxílicos
O
R
C
OH
O
R
C
C
O
R
R
OR'
C
O
Éster
O
O
C
R'
O
C NH C
Anhidrido de
ácido
Imida
R'
R
O
R
Ácido
carboxílico
Amida
(CH2)n
NHR'
Lactama
NH
O
O
R
C
SR'
Éster tiólico
R
(CH2)n
Cloruro de
O
R
C
Cl
acilo
O
O
Lactona
Hidrólisis de ésteres:
Anestésicos locales
Procaína
O
O
H2 O
H 2N-C 6H 4-C-OCH 2CH 2N(C 2H 5)2
N-C6H 4-C-OH + HOCH 2CH 2N(C 2H 5)2
Benzocaína
O
H2N
O
H2O
C OC2H5
H2N
C OH
+
HOC2H5
Antiinflamatorios
Aspirina
Se hidroliza a ácido salicílico y ácido acético
COOH
H2O
OC
O
CH3
COOH
OH
+
CH COOH
3
Hidrólisis de amidas
Cloranfenicol
O
OH
O 2N
CH
CH
NH
C
H O
2
CHCl 2
OH
O 2N
CH
CH
NH
CHCOOH
2 + Cl2
CH OH
2
CH OH
2
Procainamida
O
O
H N
2
C
NHCH CH N (C H )
2 2
2 52
H O
2
H N
2
C
OH
Nicotinamida
N
H O
2
CONH
2
N
+
COOH
NH3
+
H NCH CH N (C H )
2 52
2 2
2
Hidrólisis de lactamas y lactonas





Otros IFA susceptibles a hidrólisis son las penicilinas y las
cefalosporinas.
Las penicilinas contienen un anillo lactámico y una función
amida
Las diversas penicilinas difieren en la naturaleza del grupo acilamido.
Aunque ambos grupos, lactama y amido pueden ser
hidrolizados, se ha observado que el grupo lactama es más
lábil que el amido.
Aparentemente debido a la tensión inducida por la fusión de
los anillos, lactama de 4 miembros con el anillo de 5 miembros
Bencilpenicilina (Penicilina G)
O
O
C H CH CNH
6 5 2
S
N
O
CH
C H CH2CNH
6 5
3
S
H O
CH
2
HOOC HN
CH
3
COOH
CH
3
COOH
• Las cefalosporinas, que son estructuralmente similares a las
penicilinas, también sufren la hidrólisis del anillo lactámico.
R1CONH
S
N
O
R1CONH
HOOC
R2
COOH
S
HN
R2
COOH
3
Lactonas (ésteres cíclicos)
Pilocarpina
C2H5
O
N
CH3
C2H5
N
O
N
CH2OH
OH
O
N
Dalvastatin
F
F
CH3
CH3
OH
OH
CH3
CH3
O
CH3
CH3
OH
COOH
O
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
Hidrólisis de diimidas


Los barbituratos, hidantoinas e iminas contienen grupos funcionales
relacionados a amidas, pero tienden a ser más reactivos.
Los derivados del ácido barbitúrico tales como el barbital,
fenobarbital, amobarbital y metabarbital son dimidas que sufren
apertura del anillo por hidrólisis.
O
NH
C H
6 5
O
C H
6 5
H O
2
H
N
1,2
C H
6 5
O
C H
6 5
O
N
H
Fenobarbital
2
N COOH
H
O
H O
2
1,6
OH
O
C
C H
6 5
C H
6 5
NH2
O
O
N
H
El ataque del OH
puede ocurrir en
más de un lugar, con
la ruptura inicial del
anillo
entre
las
posiciones 1,2 o 1,6.
Oxidación
• Después de la hidrólisis, la oxidación es el proceso más
frecuente de descomposición de un IFA.
• La degradación oxidativa, es la mayor causa de inestabilidad de
compuestos fenólicos, tales como morfina, fenilefrina; de
catecolaminas tales como adrenalina, dopamina y de esteroides,
antibióticos, vitaminas, aceites y grasas.
• La mayoría de los IFA existen en una forma reducida, por lo
tanto la presencia de un 20% de oxígeno en la atmósfera, crea
problemas potenciales de estabilidad para estas moléculas
• Muchas moléculas tienden a pasar a un estado más oxidado
Ácido ascórbico
HO
O
O
O
O
O
HO
HO
CHOH
CHOH
CH2OH
CH2OH
Ácido 5-amino salicílico
COOH
COOH
OH
O
Polímeros
H2N
HN
ESTABILIZACION DE IFA FRENTE A LA
DEGRADACION QUIMICA
ESTRATEGIAS PARA DISMINUIR LA DEGRADACIÓN
 control de pH, fuerza iónica, constante dieléctrica
del solvente, minimización de humedad en
formulaciones sólidas
 almacenamiento en condiciones adecuadas
ESTABILIZACION POR MODIFICACION DE LA
ESTRUCTURA MOLECULAR DEL IFA
velocidad de degradación depende de la estructura química
del IFA
fármacos muy inestables pueden ser estabilizados por
modificación estructural
ESTABILIZACION POR FORMACION DE COMPLEJOS
COMPLEJOS ENTRE IFA Y EXCIPIENTE → ESTABILIZACION DE IFA
↓
↓
Fuerzas de van der Waals,
interacciones dipolo-dipolo,
enlaces de hidrógeno,
interacciones hidrofóbicas
IFA se estabiliza si kc < kf
Definido por
K
F+L
F-L
kc
kf
P
ESTERES → BENZOCAINA – PROCAINA – TETRACAINA
↓
ESTABILIZADOS POR COMPLEJACION CON CAFEINA
AMPICILINA – CEFALEXINA
↓
ESTABILIZADOS POR COMPLEJACION CON ALDEHIDOS – benzaldehído
↓
ESPECIES COVALENTES REVERSIBLES
P
ESTABILIZACION POR FORMACION DE COMPLEJOS CON
CICLODEXTRINAS
F
+
CD
Kc
F
CD
kc
kf
kobs = kf FL + kc Fc
kobs
SI kf > kc
[CD]
Fármaco pH
Aspirina ca. 1
Temp.
(˚C)
65
kO
(min-1)
4.76x10-3
Ciclodextrina
HPbCD
DMbCD
HPCD
kC
(min-1)
kO/kC
KC
(M-1)
1.11x10-3
8.25x10-4
1.18x10-3
4.3
5.8
4.0
76.0
53.3
23.2
INFLUENCIA DE LA FORMACION DE
COMPLEJOS CON HP-ß-CD SOBRE LA
ESTABILIDAD DE ACIDO ASCORBICO
Las ciclodextrinas pueden tener, en muchos casos, un efecto positivo sobre
la estabilidad de compuestos orgánicos. En otros, la formación de
complejos no afecta la estabilidad o produce un efecto negativo.
La influencia de la formación de complejos fármaco:CD, sobre la
estabilidad del fármaco, va a depender del modo de inclusión.
COOH
OH
O
O
OH
OH
OXIDACIÓN
O
O
HO
OH
Ácido Ascórbico
O
OH
C
O
C
O
HIDRÓLISIS
C HOH
OH
CHOH
Ácido Dehidroascórbico
Acido ascórbico: pKa = 4,0
CH2OH
Ácido
Dicetogulónico
01/10/2014
Tabla 5. Efecto de diferentes CD sobre la degradación del ácido
ascórbico.
Ligando
pH del medio
Kobs (h-1)
t½ (h)
Buffer
0.206
3.36
HP-ß-CD al 0.01%
0.326
2.12
HP-ß-CD al 0.1 %
0.210
3.3
HP-ß-CD al 3 %
0.121
5.73
HP-ß-CD al 5 %
0.143
4.85
HP-ß-CD al 10 %
0.232
2.99
ß-CD al 0.3 %
0.212
3.27
ß-CD al 1.0 %
0.208
3.33
ß-CD al 1.5 %
0.209
3.31
0.029
23.9
HP-ß-CD al 0.01%
0.028
24.8
HP-ß-CD al 0.1 %
0.021
33.0
HP-ß-CD al 3 %
0.0052
133.3
HP-ß-CD al 5 %
0.0079
87.74
HP-ß-CD al 10 %
0.012
57.8
ß-CD al 0.3 %
0.026
26.7
ß-CD al 1.0 %
0.030
23.1
ß-CD al 1.5 %
0.028
24.7
Buffer
4.20
2.50
El modo de inclusión del ácido ascórbico en la HP-ß-CD incide sobre la estabilidad.
La inclusión de la molécula de ácido ascórbico en la cavidad de HP-ß-CD fue
estudiada por 1H y 13C NMR y espectroscopía IR.
OH
1
O
2
O
6
5
3
HO
4
OH
OH
7
O6 C6
C5
C4 C3
O
O3
O
OH
HO
OH
O5
OH
C1
C2
O2
INCREMENTO DE LA ESTABILIDAD DE ENALAPRIL
↓
FORMACION DE COMPLEJOS CON CICLODEXTRINAS
DESARROLLO DE FORMULACION
 ESTRUCTURA CRISTALINA DEL IFA
 INTERACCION IFA – EXCIPIENTES
ESTUDIOS POR ANALISIS
TERMICO (DSC – TG)
Curvas TG/DTG y DSC de ME
MALEATO DE
ENALAPRIL (ME)
Curvas de ME, NaHCO3 y su mezcla física 1:1
ESTABILIDAD FISICA DE FARMACOS
La mayoría de los medicamentos son sólidos:
Ventajas:
 Mayor estabilidad
 Alta precisión de dosis
 Fáciles de manipular
Desventajas:
 Cambios físicos y químicos
 Problemas de liberación y biodisponibilidad
Variabilidad en las propiedades de los sólidos
↓
Habilidad de las moléculas de existir en diferentes estados de orden
↓
Desde empaquetamientos moleculares ordenados
↓
fases cristalinas metaestables
POLIMORFISMO
Fármacos y excipientes  diferentes estados sólidos:
 Polimorfos
Diferentes propiedades físicas:
• punto de fusión
 Solvatos
 Estado amorfo
• solubilidad
• dureza
Conocimiento de pureza química
pureza física
La mayoría de los compuestos pueden existir en diferentes
formas polimórficas y/o pueden formar solvatos
↓
Pueden ser responsables de cambios en las propiedades
fisicoquímicas de un sólido
Existen métodos analíticos para determinar si un sólido
consiste de diferentes fases  polimorfos
ESTADOS SOLIDOS DE LOS IFA
POLIMORFISMO: CAPACIDAD DE UNA
SUSTANCIA DE EXISTIR EN MAS DE UNA
ESTRUCTURA CRISTALINA.
POR ESTO, EL POLIMORFISMO POSEE UNA
CONNOTACION CRISTALOGRAFICA Y SOLO
OCURRE EN EL ESTADO SOLIDO.
MEBENDAZOL
Solubilidad de las formas sólidas en medios fisiológicos
BCA
POLIMORFOS QUE APARECEN
El estado físico de un fármaco determina sus propiedades físicas tal
como su solubilidad.
Los cambios del estado físico son medidos por calorimetría diferencial
de barrido (DSC) y difracción de Rayos X.
Cambios en el estado físico de excipientes pueden afectar la estabilidad
de medicamentos.
Degradación física
Componentes de los medicamentos (principios activos y
excipientes) existen en varios estados físicos microscópicos
cristalinos con diferentes grados de orden.
Ejemplo: amorfos y varios estados cristalinos, hidratados y
solvatados.
Con el tiempo un compuesto puede pasar de un estado
menos estable a otro termodinámicamente mas
favorecido.
La velocidad de reconversión dependerá del potencial
químico correspondiente a la diferencia de energía libre
entre los estado y la barrera de energía que debe ser
sobrepasada para que la conversión tenga lugar.
Cristalización de drogas amorfas
La solubilidad de los materiales amorfos es generalmente mayor que la de
la misma sustancia en su estado cristalino.
 Debido a ello, se trata de formular a la mayoría de los fármacos en
estado amorfo.
 Sin embargo, debido a la menor ΔGO del estado cristalino, las
sustancias amorfas tienden a cambiar, con el tiempo, al estado
cristalino, termodinámicamente más estable.
 Esto trae como consecuencia cambios drásticos en las características
de liberación del fármaco y por lo tanto en el comportamiento clínico
y toxicológico.
Desarrollo de la Formulación
Seleccionada la formulación  a partir de estudios

Seguimiento experimental de la estabilidad del producto
(normal y acelerada)

Conservado en envase propuesto para la venta y en las condiciones
de conservación prefijadas (humedad, temperatura y luz)
Cumplida esta instancia  producto propuesto para ser autorizada
su comercialización
Importantes  documentación obtenida durante el estudio

Trazabilidad de los ensayos realizados sobre lotes pilotos
Producto Nuevo
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Producto Establecido – Etapa de comercialización
Comercialización

Retiro de muestras de distintos puntos de venta

Verificaciones experimentales para confirmar el mantenimiento de la
calidad y encontrar factores de mejora y optimización

Modificación propuesta

Aprobada por ente fiscalizador
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
IFA Establecido – Nueva Formulación
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
ACELERADOS Y DE LARGA
DURACIÓN
APROBACION POR AUTORIDAD
SANITARIA
MUCHAS GRACIAS POR
SU ATENCION
MEDELLIN 2012
01/10/2014