Uso actual de la toxina botulínica en enfermedades urológicas

Uso actual de la toxina botulínica en
enfermedades urológicas
Dr. José Luis Fadil Iturralde
Servicio de Urología
Sanatorio de Niños de Rosario
Sanatorio Parque de Rosario
Rosario, Argentina
[email protected]
Resumen
En esta revisión bibliográfica se actualiza la utilidad de la
toxina botulínica en distintas patologías urológicas,
como por ejemplo vejiga hiperrefléxica, disinergia
vésico-esfinteriana, dolor y espasmo del suelo pelviano,
cistitis intersticial, hiperplasia prostática benigna, etc.
Se analizan indicaciones, dosis, sitios de aplicación,
resultados y complicaciones.
Aunque su uso en urología comenzó hace 20 años,
recién en esta última década se ha incrementado su
interés. Su uso se ha expandido a diferentes patologías,
y se han publicado muchos trabajos científicos que
avalan su utilidad. Esto ha llevado a que actualmente se
considere a la toxina botulínica como una herramienta
más dentro del arsenal terapéutico de los urólogos.
Palabras claves: toxina botulínica-enfermedades
urológicas-tratamiento
Introducción
Desde hace varios siglos se conoce el botulismo,
enfermedad paralizante provocada por intoxicación
alimentaria de una toxina producida por el Clostridium
Botulinium. Sin embargo esta toxina no fue aislada
hasta principios del siglo veinte.
Como muchos otros avances médicos, esta toxina
comenzó a ser estudiada en los años ‘40 como arma
biológica, pero en la década del ‘70 estos ensayos
fueron abandonados. Allí comienza su experimentación
médico terapéutico. En 1980 el Dr. Scott publica su
experiencia inicial en el tratamiento del estrabismo y a
partir de ese momento se expande su utilización en
medicina. En 1989 la FDA aprueba su uso para el
tratamiento del estrabismo, tanto en adultos como en
niños y desde entonces se abre un gran abanico de
posibles indicaciones.
El beneficio terapéutico derivado de la inyección local de
la toxina se basa en la alta afinidad por las neuronas
colinérgicas que presenta este componente al ser
aplicadas en un sitio específico (intramuscular o
subcutáneo).
Dentro de la especialidad urológica, el primer reporte de
utilización de toxina botulínica fue realizado por Dykstra
y colaboradores en 1988 en el tratamiento de la vejiga
neurogénica. Desde entonces su uso se ha difundido en
forma importante, existiendo una amplia información
bibliográfica respecto a su utilidad en vejiga hiper-reflé-
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Abstract
In this bibliographical revision the use of Botulinum toxin
is updated in different urologic pathologies such as
bladder overactivity, bladder-sphincter dysynergia, pain
and spasm of the pelvic floor, interstitial cystitis, benign
prostatic hyperplasia, etc. Here we analyze the
indications, doses, application sites, results and
complications.
Although its use in urology began 20 years ago, in this
last decade its interest has been increased. The use has
expanded to different pathologies, and many scientific
trials have been published that endorse its utility. This
has led urologists to consider the Botulinum toxin as
another tool within the therapeutic arsenal.
Key Words: botulinum toxin- urologic pathologiestreatment
xica, disinergia vésico-esfinteriana, dolor y espasmo del
suelo pelviano, cistitis intersticial, adenoma de próstata,
etc. (1,2).
El objetivo de la presente revisión es actualizar el uso de
la toxina botulínica en trastornos urológicos. Aunque
existen 7 serotipos de toxina botulínica, en esta revisión
solo nos referiremos al tipo A. Si bien notarán que
cuando me refiero a las dosis utilizadas me expreso en
“unidades de Botox” quiero aclarar que no lo hago con
ninguna intención económica, sino que las unidades
entre los 3 productos comerciales que pueden encontrarse en la Argentina no son biocompatibles.
La primer parte está destinada a repasar aspectos
generales de la toxina botulínica; para luego abocarnos
en forma específica a su uso en distintas patologías
urológicas.
Mecanismo de acción y farmacocinética
La molécula de toxina botulínica esta formada por dos
cadenas proteicas (una pesada de 100 kD y otra liviana
de 50 kD) unidas por un puente disulfuro lábil. La cadena
pesada, con su terminal carboxilo, se une en forma
específica a la terminal nerviosa colinérgica de la unión
neuromuscular. Esta fijación desencadena un fenómeno de endocitosis y la molécula entera es llevada al
citoplasma celular. Una vez allí, los puentes disulfuro
son disueltos y la cadena liviana (verdadero componente neurotóxico) entra en acción impidiendo la liberación
de las vesículas de acetilcolina. Si las cadenas están
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separadas al ingresar al organismo no presentan efecto
tóxico (3).
>
Embarazo.
>
Infección activa en el sitio de inyección (IU o
En síntesis, la neurotoxina botulínica inhibe la liberación
de acetilcolina de las terminaciones neuronales de la
unión neuromuscular, provocando una denervación
química temporaria con pérdida de la contracción
muscular.
cutánea)
Relativas:
>
Desórdenes neuromusculares.
>
Lactancia
>
Trastornos de la coagulación.
>
Pacientes en tratamiento con aminoglucósidos.
En respuesta a la inactivación neuromuscular, a los
pocos días crecen nuevas terminaciones nerviosas
para restablecer el contacto con el músculo. En cuanto
se conectan, se forman nuevas placas neuromusculares y se reinicia la función contráctil. Clínicamente,
estos fenómenos se expresan a través de esta
secuencia cronológica: la parálisis se comienza a
manifestar a partir del 2° o 3° día, con un efecto máximo
a las 5 o 6 semanas de la inyección. El proceso
regenerativo tiene lugar en varias semanas aunque la
función muscular completa no se restablece hasta
transcurridos 3 a 6 meses.
Si bien su mecanismo de acción se cree sólo relacionado con el bloqueo en la liberación de acetilcolina,
estudios recientes sobre el tracto urinario inferior
sugieren un amplio rango de efectos neurológicos, tanto
aferentes como eferentes, mediado por una diversidad
de receptores y neurotransmisores. En dosis adecuada,
la toxina muestra inhibición sobre la noradrenalina, la
dopamina, la serotonina y GABA.
Tiene una rápida absorción y se une firmemente al
músculo al que se lo inyecta, relajándolo lentamente. No
forma metabolitos y la mínima dosis que pasa a la
sangre se excreta por orina en 24 hs. No penetra la
barrera hematoencefálica.
Reacciones secundarias
Entre las reacciones secundarias en patologías no
urológicas se han descripto: náuseas, vómitos, boca
seca, diplopía, visión borrosa, fotofobia, disfonía,
disartria, debilidad de los músculos respiratorios y
parálisis simétricas de las extremidades. Se han
reportados casos de incontinencia urinaria y/o fecal
hasta 15 días posteriores a su aplicación. También
puede presentarse retención urinaria.
Si bien no se conoce la causa exacta de porque sucede
esto, se cree que pequeñas dosis de la toxina podrían
pasar al torrente sanguíneo y causar efectos sistémicos.
Dentro de las complicaciones por uso terapéutico en
urología, se han descripto: retención aguda de orina,
incontinencia de orina de novo, infección de los sitios de
inyección, hematuria. También se ha reportado manifestaciones sistémicas como los expresados anteriormente pero en forma muy leve.
Contraindicaciones
Absolutas:
>
Hipersensibilidad conocida a la toxina botulínica.
Precauciones de empleo
La preparación de la solución a inyectar es uno de los
pasos más importantes. Recordemos que la molécula
de toxina botulínica esta formada por dos cadenas
unidas por un puente disulfuro lábil y que deben estar
unidas al ingresar al organismo para poder actuar. Este
puente se rompe muy fácilmente con traumatismos
mínimos. Se recomienda mucho cuidado al inyectar
solución fisiológica dentro del frasco de liofilizado para
no “golpear” el soluto con el chorro del liquido. Tampoco
debe “batirse” con fuerza el frasco para lograr su
disolución. Deben respetarse las dosis y frecuencias de
administración recomendadas. El efecto de las distintas
dosis es acumulativo; y un exceso de dosis, o la administración demasiado frecuente de toxina botulínica,
puede producir anticuerpos que llevaran a un fracaso
terapéutico.
Si bien se la considera un tratamiento ambulatorio y de
consultorio externo, raramente puede aparecer una
reacción anafiláctica, por lo que la aplicación de esta
sustancia debe realizarse en un lugar con la suficiente
complejidad como para garantizar una rápida respuesta
ante un suceso como éste.
Se han reportados casos de muerte asociados a
disfagia, neumonía y/u otra debilidad significativa, por lo
que debe advertirse sobre una consulta urgente ante la
aparición de dificultad en la deglución, al hablar o
dificultades respiratorias.
Toxina botulínica y disinergia vesico esfinteriana
La disinergia vesico-esfinteriana es la principal causa de
deterioro del árbol urinario superior en pacientes
lesionados medulares. Los agentes espasmolíticos,
como el baclofeno y el diazepam y los alfa bloqueantes,
pueden mejorar los síntomas de estos pacientes pero
desgraciadamente su utilidad práctica es muy limitada
(4).
Dykstra fue el primer médico en utilizar toxina botulínica
en una patología urológica y la utilizó para crear una
esfinterotomía química reversible en un paciente con
disinergia por lesión medular. Desde entonces varios
autores la han utilizado. Su aplicación puede hacerse
por vía transuretral bajo control citoscópico, o transperineal bajo control electromiográfico. Sin embargo la
dosis, el volumen de dilución y el intervalo entre las
aplicaciones varían de autor en autor.
Según recientes hallazgos experimentales de laboratorio, la toxina disminuiría también la liberación de
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noradrenalina de las terminaciones nerviosas,
fenómeno que seria muy importante en la fisiopatología
de la disinergia vesicoesfinteriana (Figura 1).
La técnica de inyección más aceptada es de 100-150
unidades de BOTOX diluidas en 3-4ml de solución
salina, aplicadas en hora 12, 3, 6, y 9 en el esfínter
externo bajo control citoscópico. En las mujeres las
inyecciones se hacen parauretrales en los mismos sitios
de punción. En pacientes pediátricos, la técnica de
inyección es la misma, pero las dosis más utilizada es
entre 50 y 100 unidades (5).
Los resultados son muy variables, dependiendo de la
patología de base. En los pacientes neurológicos se
observan efectos beneficiosos por 3-6 meses y vuelven
a tener efectos positivos ante el retratamiento.
trastornos: el dolor crónico prostático o prostatodinia y la
hiperplasia prostática benigna (Figura 2).
El paciente con dolor prostático crónico es un cuadro
clínico que ningún urólogo quisiera tratar. Sin conocer
hasta el momento su verdadera fisiopatología, en la
literatura se encuentran múltiples metodologías
terapéuticas, siendo todas un verdadero fracaso. En el
año 2000, Zermann y colaboradores publicaron su
experiencia con toxina botulínica en 11 pacientes con
dolor prostático crónico. Utilizaron 200 unidades de
Botox en el esfínter externo. En 9 de ellos encontraron
una franca mejoría clínica del dolor y una mejoría
significativa en los parámetros urodinámicos. Desde
entónces se encuentran casos publicados en la
literatura utilizando esta toxina. Sin embargo no existen
trabajos doble ciego, comparativos, contra placebo
La toxina botulínica debe considerarse como una
solución temporal para aquellos pacientes que son
candidatos para una esfinterotomía quirúrgica pero que
no están decididos. En estos casos la inyección de
toxina botulínica puede simular el efecto de la
esfinterotomía quirúrgica y ayudaría al paciente a optar
por este procedimiento definitivo.
También debe tenerse en cuenta este procedimiento en
pacientes que cursan el período agudo de una lesión
medular incompleta, donde la respuesta pasajera de la
inyección de toxina botulínica es útil para facilitar el
vaciado vesical a la espera de una recuperación de la
funcionalidad. Esta indicación puede extenderse a
pacientes con esclerosis múltiple.
En cambio, en los pacientes con una disinergia
vesicoesfinteriana no neurogénicos, los resultados son
también muy buenos pero llama la atención que el
efecto sea perdurable en el tiempo y en general no
necesita reinyección. Por supuesto que el mecanismo
interno de esta respuesta clínica es totalmente
desconocido. La rareza del cuadro hace que en la
literatura se encuentren series con escaso número de
pacientes y no trabajos con estricto rigor científico.
Figura 1: Gráfico que muestra sitios de aplicación de la toxina
botulínica en el esfínter estriado.
Toxina botulínica y vejiga arrefléxica
Phelan y colaboradores publicaron su experiencia en el
2001 sobre el uso de toxina botulínica en el esfínter
externo en pacientes con dificultad para vaciar su vejiga
secundario a una vejiga arrefléxica. Los pacientes
lograron vaciar su vejiga con maniobras de Valsalva, sin
requerir cateterismo intermitente y con mínimo riesgo de
incontinencia de orina. Al año siguiente Kuo presentó su
casuística, con resultados similares.
Esta práctica parece lógica, aunque faltan estudios
comparativos, doble ciego, randomizados, que
demuestren evidencia científica para su recomendación.
Toxina botulínica y patología prostática
En patología prostática se la ha utilizado para dos
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Figura 2: Gráfico que muestra sitios de aplicación de la toxina
botulínica en próstata.
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como para recomendar esta indicación. Aun así, este
tratamiento puede ser una opción en aquellos pacientes
que presentan muy mala evolución clínica con los
tratamientos habituales.
La hiperplasia prostática benigna (HPB) es un
agrandamiento benigno de la próstata asociado al
envejecimiento. Este agrandamiento lleva a una
obstrucción infravesical que resulta en trastornos de
almacenamiento y de vaciado vesical, repercutiendo en
la calidad de vida. Aunque la etiología de la HPB
continúa siendo desconocida, se sugiere que un
crecimiento excesivo de las glándulas y una contracción
del músculo liso estromal son los principales componentes fisiopatológicos. El componente glandular está
controlado por fibras parasimpáticas y regulado por
andrógenos; mientras que el músculo liso está
influenciado por fibras simpáticas. Se postula que la
toxina botulínica actuaría bloqueando el transporte de
neurotransmisores como la acetilcolina, la noradrenalina y péptidos neurosensitivos, alterando el control
neuronal de los tejidos prostáticos. Con sorpresa se ha
observado una disminución significativa en el tamaño
glandular, secundario a una apoptosis celular. Se
desconoce el mecanismo íntimo de este proceso. Estos
datos justifican varias líneas de investigación en el
tratamiento de la HPB con la toxina botulínica.
Las publicaciones existentes recomiendan 100 a 200
unidades de Botox (dependiendo del tamaño
prostático), disueltas en 4cm de solución salina
fisiológica y repartidas en 2 a 6 aplicaciones dentro de la
glándula en forma transperineal,
transuretral o
transrectal.
Toxina botulínica y cistitis intersticial
Entre los distintos usos actuales de la toxina botulínica
se encuentra el tratamiento de diversos cuadros
dolorosos. Su utilización en cistitis intersticial es
reciente, y se la deja para pacientes resistentes a las
terapias habituales (6,7).
El efectos se observa en 2-3 semanas pero la
durabilidad en general es corta, de 4 a 6 meses. Si bien
puede repetirse el tratamiento, se debe saber que
puede empeorar la contractilidad vesical, con necesidad
de realizar cateterismo intermitente.
También existen casos publicados sobre el tratamiento
de pacientes con cistitis rádica. Esta aplicación se
justificaría en que muchos autores consideran esta
entidad con una fisiopatología similar a la de la cistitis
intersticial.
Toxina botulínica y vejiga hiperactiva neurológica
El detrusor hiperactivo neurogénico es una condición
que se caracteriza clínicamente por una vejiga de baja
capacidad y acomodación, con una alta presión
intravesical, que puede llevar a un daño del tracto
urinario alto. La terapéutica habitual en estos pacientes
se basa en drogas anticolinérgicas, asociado a
cateterismo intermitente limpio. En aquellos pacientes
no respondedores a este tratamiento, se puede utilizar
la neuromodulación o la cistoplastia de ampliación.
La utilización de toxina botulínica en pacientes con
vejiga hiperactiva por lesión medular fue iniciada en el
año 2000 por Schurch y colaboradores (9,10). Su
utilización se basó en trabajos que explicaban el
bloqueo de las fibras parasimpáticas. Desde entonces,
muchos trabajos nos muestran resultados similares
(11,14).
Se utilizan 300 unidades de Botox diluidas en 30 ml de
solución fisiológica, repartidas en 30 sitios vesicales
(Figura 3). Las inyecciones en general son aplicadas
dentro del detrusor, aunque algunos autores las realizan
en la submucosa. El efecto dura 6 meses en promedio y
se obtienen resultados similares con las re-inyecciones
(11,15,16).
Su mecanismo de acción es incierto, aunque se sabe
que bloquea la liberación de varios neurotransmisores
involucrados en la transmisión aferente nociceptiva. El
bloqueo colinérgico no intervendría en esta respuesta.
Se ha propuesto que la toxina botulínica interferiría en
forma directa sobre el capsasin y/o los eventos
neurofisiológicos que seguirían a su inactivación.
Evidencias actuales sugieren que la toxina botulínica
inhibirán las terminaciones nerviosas de las fibras C, las
cuales están involucradas con fenómenos dolorosos.
También se ha visto una disminución de factor de crecimiento neuronal, sustancia involucrada en procesos
inflamatorios. Otra posibilidad para explicar este efecto
es la disminución de la vasodilatación neurogénica y
dolor vesical por inhibición de la norepinefrina (8).
La dosis utilizada es de 200 unidades de Botox diluídas
en 20 ml de solución fisiológica. Se aplica en 20 puntos
vesicales, en forma submucosa.
Figura 3: Gráfico que muestra sitios de aplicación de la toxina
botulínica en vejiga para detrusor hiperrefléxico o cistitis
intersticial.
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Uso actual de la toxina botulínica en enfermedades urológicas
En el 2002, Schulte-Baukloh y colaboradores publicaron
la primera experiencia en niños con vejiga neurogénica
secundaria a mielomeningocele. Los resultados fueron
similares a los obtenidos en pacientes adultos y sin
efectos adversos de jerarquía (17,18).
Estudios actuales de estos y otros autores, randomizados, doble ciego, contra placebo, ratifican los datos
hallados en los primeros trabajos abiertos, por lo que en
la actualidad, la toxina botulínica es considerada como
una opción terapéutica válida en pacientes con vejiga
neurogénica hiperactiva que no responden a los
anticolinérgicos o que presentan efectos adversos
severos que obligan a su suspensión, antes de indicar
una cistoplastia de ampliación.
Toxina botulínica y detrusor hiperrrefléxico idiopático
La hiperreflexia detrusorial idiopática se caracteriza por
la contracción involuntaria del detrusor sin causa
neurológica demostrable. Se manifiesta clínicamente
por polaquiuria, urgencia e incontinencia de orina de
urgencia. Tiene una alta prevalencia entre las mujeres
mayores de 50 años aunque muchas no consulten por
diferentes motivos que no analizaremos en esta
revisión.
Este cuadro clínico produce cambios negativos
importantes en la calidad de vida de estas pacientes,
afectando su vida laboral y social.
El tratamiento clásico se basa el la utilización de drogas
anticolinérgicas. La mayoría evolucionan en forma
satisfactoria, pero algunas no responden o debe
interrumpirse el tratamiento por efectos adversos
severos (sequedad de boca, constipación, alteración en
la visión, etc.).
que ha inspirado su utilización en estos pacientes
(19,22).
La dosis utilizada es de 100-200 unidades de Botox
aplicadas de igual forma que en los pacientes
neurológicos. Los resultados obtenidos son muy
buenos, con una eficacia del 70 al 90% en las distintas
publicaciones. La durabilidad de los resultados es en
promedio de 9 meses (23,24). Los efectos adversos son
también similares a las otras aplicaciones de toxina
botulínica, pero en estos casos hay que tener en cuenta
la posibilidad de producir una hipocontractilidad del
detrusor tan severa como para presentar un mal vaciado
vesical y la necesidad de realizar cateterismo
intermitente para completar el vaciado vesical. Existen
casos publicados de retención urinaria completa. Esto
debe explicarse muy bien a los posibles pacientes y
debe figurar en el consentimiento informado.
Comentarios finales
La toxina botulínica es un producto que lleva 20 años
dentro de las herramientas terapéuticas de los urólogos,
pero como hemos podido analizar, su mecanismo de
acción todavía continúa siendo confuso y parcialmente
comprendido. Ya existen varios trastornos en los que su
utilización ha demostrado una eficacia importante y
existe experiencia suficiente para recomendar su uso.
Sin embargo existen muchas líneas de investigación en
el tratamiento en varias patologías urológicas, siendo la
más extraña su posible utilidad en oncología, como por
ejemplo el cáncer de próstata.
Se ha cuestionado el costo y la corta durabilidad de su
eficacia, pero debemos recordar que su correcta
indicación puede brindar a los pacientes una excelente
calidad de vida y si lo comparamos con otros
tratamientos usados a diario en nuestro accionar
médico, estos argumentos pierden jerarquía.
La toxina botulínica ha mostrado buenos resultados y
tolerancia en pacientes con vejigas neurogénicas, lo
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