Vías de administración
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13 Farmacología Vías de administración La principal vía es la oral: absorción en estómago e intestino delgado, el fármaco pasa por la porta al hígado. Vía sublingual y rectal. Vías parenterales: el fármaco no pasa por el tubo digestivo. Vías naturales y artificiales. Absorción desde tubo digestivo Cavidad bucal Favorecen absorción: epitelio delgado, buena irrigación, medio acuoso ligeramente ácido. Estómago La mucosa gástrica es secretora, no de absorción. - Absorción proporcional a la solubilidad en lípidos. - Algunas aminas no se absorben a este nivel si el pKa es alto, mientras que las bases con pKa bajo (1,5) se absorberán en cierta proporción. - Los ácidos débiles (Pka 3 o más) serán absorbidos. - La alcalinización del estómago disminuye la absorción de ácidos débiles y aumenta la de bases débiles. - Influye la velocidad del vaciamiento gástrico.. Intestino delgado Mayor absorción por mayor superficie, tiempo y flujo sanguíneo. - Principal sitio de absorción en tubo digestivo. - pH entre 6 y 7, se absorben los ácidos débiles con pKa mayor que 3 y las bases débiles con pKa menor que 7. - Los fármacos hidrosolubles (azúcares, aminoácidos y polares) se absorben por transporte activo. - La diarrea disminuye absorción. Los alimentos afectan la desintegración de las tabletas o disolución del fármaco, el contacto del fármaco con la superficie, tránsito intestinal, combinarse con el fármaco, pueden retardar el vaciamiento gástrico. Absorción desde tejido muscular y subcutáneo. La barrera es el endotelio de los capilares. El paso de fármacos liposolubles depende de su coef. Partición lípido/agua, de los hidrosolubles, de su tamaño. Importante es el flujo en la zona. La absorción se puede retardar administrando compuestos que se disuelvan lentamente a este nivel. Volumen máximo: 2 ml subcutánea; 10-20 ml intramuscular. El músculo soporta las sustancias irritantes mejor que ekl subcutáneo. Absorción desde la piel Es lenta. Esteban Arriagada 14 Farmacología Absorción desde el árbol respiratorio - Gases y vapores traspasan instantáneamente la membrana alveolar. Las sustancias solubles pueden absorberse también en el epitelio del árbol respiratorio. Aerosol: partícula entre 2 y 10 micrones alcanza y se deposita en bronquíolos; partículas de 1,4 micrones llegan al alvéolo. Absorción vía endovenosa Ventajas: rapidez, acepta grandes volúmenes (flevoclisis), se pueden administrar sustancias irritantes, dosis exacta. Inconvenientes: no se puede extraer, lesiones locales en la vena, reacciones a pirógenos, shock de aceleración. (inyectar lentamente) No se pueden inyectar soluciones oleosas. Definiciones Efecto principal: en clínica generalmente corresponde al efecto terapéutico. Efecto lateral: se deben a la interacción del fármaco ya sea con el mismo tipo de receptores comprometidos con el efecto principal, pero ubicados en efectores diferentes (ej: atropina produce xerostomía), o bien con otros receptores (antihistamínicos para reacciones alérgicas producen efectos laterales del tipo atropina. Efecto secundario: son consecuencia del efecto principal o de los laterales y de aparición tardía. Toxicidad: por dosificación excesiva, a menudo corresponden a una extensión del efecto principal o laterales. Índice terapéutico: indicador del margen de seguridad de un fármaco IT = DT50/DE50 Hiperreactor: responden a dosis inferiores a DE50. Hiporreactor: responden a dosis superiores a DE50. Reacción adversa a medicamentos (RAM): efecto nocivo del medicamento, que no es deseado por el médico que lo prescribió y que se presenta en pacientes que han recibido el medicamento en dosis administradas con fines terapéuticos, profilácticos o de diagnóstico. Tolerancia: cuando la administración repetida de un fármaco determina una disminución gradual y progresiva de la respuesta, lo que obliga a aumentar la dosis para lograr el mismo efecto. Tolerancia cruzada: cuando la tolerancia se produce para un grupo de fármacos de estructura química semejante. Taquifilaxis: rápida disminución de la respuesta, después de repetir la dosis en un corto período de tiempo. Su recuperación, luego de suspendida la administración, es rápida. Idiosincracia: cuando la respuesta a un fármaco es cuantitativa (hipo o hiperreactor) o cualitativamente distinta (determinado por factores genéticos). Esteban Arriagada Farmacología 15 Hipersensibilidad: Efecto teratogénico: malformación fetal. Efecto placebo: cuando luego de administrar cualquier sustancia inerte, se produce una reacción que es independiente de la naturaleza química o de la dosis del agente. El efecto no es farmacológico, sino una reacción sicológica, autosugestiva o de tipo reflejo condicionado. Se presenta solo en organismos altamente integrados. Farmacovigilancia: es la recolección, registro y evaluación sistemáticos de la información concernientes a las RAM. El objetivo es detectar precozmente las RAM graves, estudiar la posible reacción causal entre medicamento y RAM, estudiar la frecuencia de las RAM e identificar los factores que predisponen a su desarrollo. Reacciones alérgicas: Anafilaxis: reacción de tipo inmediata, corresponde a una respuesta aguda caracterizada por hipotensión, broncoespasmo y en casos severos, paro cardíaco. También se puede presentar edema en las vías aéreas. Liberación de histamina y otros mediadores por interacción del hapteno e IgE ubicadas en los mastocitos. Dosis de ataque: dosis que permite acercarse rápidamente a la CEF. Dosis de mantención: cantidad de fármaco que se pierde en cada intervalo. Plateau: nivel estable. Esteban Arriagada 16 Farmacología Sistema Nervioso Periférico Sistema Nervoiso somático: células musculares esqueléticas. Sistema Nervioso autónomo: corazón, glándulas exocrinas y músculos lisos. Simpático - Fibras mielinizadas preganglionares recorren corto trayecto. - Fibra preganglionar colinérgica. - Fibra postganglionar adrenérgica o colinérgica. - Efecto difuso: existen más fibras post que preganglionares. Además la adrenalina se inactiva más lentamente que la acetilcolina y puede ejercer efectos en sitios distantes al de su liberación. - Médula suprarrenal: a la célula cromafin se le considera ganglio simpático, libera adrenalina. Parasimpático - Las fibras eferentes parasimpáticas forman parte de los pares craneales III, VII, IX, X y pélvicos. - La neurona pre y la postganglionar secretan acetilcolina. Distribución de la acetilcolina - Fibras preganglionares. - Fibras postganglionares - Parasimpático. - Simpático: glándulas sudoríparas, músculo esquelético, áreas SNC. Síntesis acetilcolina Colina e hidrólisos acetilcolina colina colinoacetiltransferasa Acetilcolina. Piruvato acetilo acetiloenzima A Subtipos de receptores nicotínicos NM: se encuentran en la membrana de la placa motora. Antagonistas: d-tubocurarina, alfa bungarotoxina. La nicotina en pequeñas dosis imita la acción de la Ach a nivel del receptor colinérgico de la placa motora. NN: se encuentran en las membranas de células ganglionares S y PS, en el SNC y en las células cromafines. Antagonistas: trimetafán, hexametonio. Ambos son proteínas pentaméricas, cuando se activan se abre provocando aumento de la permeabilidad celular al Na+ y al K+, con depolarización (exitatorios). El receptor es un canal iónico receptordependiente, zona de recepción Ach extracelular, su activación requiere dos moléculas de Ach. Subtipo de receptores colinérgicos muscarínicos. M1: se encuentra en ganglios y plexos mioentéricos de la pared gástrica. Antagonista selectivo: pirenzepina. M2: en el corazón, nodo sinoauricular y auriculoventricular y músculo auricular; en menor grado en otras células musculares lisas. En el corazón se produce hiperpolarización de la membrana y disminución de la fuerza de contraccipón. M3: glándulas secretoras y músculo liso. Todos son bloqueados por atropina. Esteban Arriagada 17 Farmacología 1. Fármacos colinérgicos directos Muscarínicos Acetilcolina Ester de colina, similar afinidad y actividad intrínseca en todos los receptores colinérgicos. El amonio cuaternario le confiere una alta polaridad que la confina al espacio extracelular, por lo que los ésteres de colina manifiestan preferentemente efectos muscarínicos. Además son hidrosolubles, lo que les impide atravesar en forma expedita las barreras lipídicas que envuelven los ganglios autónomos, placa terminal de músculos esqueléticos, barrera hematoencefálica. De escasa aplicación, además por su acción fugaz. Usos terapéuticos: producir miosis. Efectos indeseables: rubor, cefalea, sudoración, cólicos abdominales, meteorismo. Se antagonizan con sulfato de atropina. Pilocarpina Activa receptores nicotínicos. Amina terciaria que puede llegar al SNC y producir efectos estimulantes del tipo alucinógeno. Vía administración: colirios oftálmicos para uso local, durante tratamiento de glaucoma de ángulo abierto. Contrarrestra la midriasis producida por atropina. 2. Fármacos inhibidores de colinoesterasas (colinérgicos indirectos o anticolinoesterásicos) Reversibles. Neogtismina Duración de la inhibición de 3 a 4 horas. Se absorben mejor por vía parenteral. Uso terapéutico: miastenia Gravis, atonía intestinal o vesical, antagonizar efectos curare. Edrofonio Acción breve (5 – 15 minutos) Uso terapéutico: miastenia Gravis, atonía intestinal, arritmias. Fisostigmina Duración de la inhibición de 3 a 4 horas. Bien absorbida, excretada por vía renal. Atraviesa barrera hematoencefálica. Uso terapéutico: glaucoma agudo, intoxicación por atropina. Irreversibles (organofosforados) Paratión DFP Volátil y con alto grado de liposolubilidad, se absorben desde mucosas respiratorias, digestivas y piel. Se excreta por la orina. Esteban Arriagada 18 Farmacología Reacciones adversas: exageración de los efectos farmacológicos, siendo relevantes los de tipo muscarínico: salivación, lacrimación, broncoocnstricción, diarreas y micciones frecuentes, así como las fasciculaciones y contracciones en músculos esqueléticos y los efectos estimulantes y/o depresores en el SNC. Usos: ojo, intestino y unión neuromuscular esquelética. Tratamiento intoxicación por organofosforados: - Administración de atropina, para restablecer frecuencia cardíaca broncoconstricción. - Benzodiazepina para contrarrestar la estimulación del SNC. - Si hay parálisis músculos respiratorios, respiración artificial. - Reactivar la enzima con oximas o ácidos hidroxámicos. - Retiro vestuario y lavado riguroso del paciente evitan la absorción continua. y antagonizar la 3. Regenerador de la colinoesterasa. Pralidoxima (oximas) Efectivas solamente para reactivar la inhibición enzimática por organofosforados.. Vía endovenosa e intramuscular en dosis de 500 mg a 1 g. Es biotransformada en hígado y excretada por el riñón. No atraviesa barrera hematoencefálica. 4. Anticolinérgicos muscarínicos Atropina Alcaloide natural Se fija a receptores M1, M2 y M3. Se inhiben primero las secreciones de glándulas bronquiales, la sudoración, salivación, luego bloqueo parasimpático sobre corazón, esfínter circular del iris, músculo ciliar y a mayor concentración, inhibición de la secreción y motilidad gástrica. Acciones farmacológicas: - SNC: estimula el bulbo y centros cerebrales altos, disminuye el temblor en parkinson. - Ojo: bloquea músculo circular del iris (midriasis: dilata pupila) y el músculo ciliar (paraliza acomodación: cicloplejía). No hay secreción lagrimal. Aumento presión intraocular. - Sistema cardiovascular: con dosis terapéutica produce taquicardia; con dosis bajas, leve bradicardia, por estimulación del núcleo del vago. A dosis terapéuticas no tiene efectos significativos sobre los vasos y presión arterial. A mayores dosis puede provocar vasodilatación en cara y cuello. - Tracto gastrointestinal: reduce el tono y la motilidad. La secreción gástrica disminuye en volumen y contenido total de ácido. Este efecto es de corta duración. Bloqueo secreción salival. Inhibición secreción pancreática. Relaja vesícula biliar, colédoco y esfínter de Oddi. - Aparato respiratorio: inhibe la secreción de nariz, boca, faringe y bronquios. Bloquea contracción musculatura lisa bronquial. - Se relaja el músculo liso de los uréteres y de la pared de la vejiga. - Las glándulas sudoríparas pueden ser bloqueadas, provocando hipertermina en niños. Buena absorción y distribución por vía oral o en mucosa cinjuntival. Por vía oral atraviesa barrera hematoencefálica, llegando al SNC en 30-60 minutos. Se inactiva mayormente en hígado y excreta en orina. Esteban Arriagada Farmacología 19 Tratamiento intoxicación: sintomático. Cuando se ha producido por ingestión: - Lavado gástrico. - Empleo de anticolinoesterásicos de acción en SNC, como fisostigmina. - Abluciones de agua fría para combatir hipertermia. - Diazepan para combatir excitación. Escopolamina Alcaloide natural. Efectos de menor intensidad y duración que atropina. En el SNC en bajas dosis produce elación, amnmesia, somnolencia y sueño; en ciertos pacientes la misma dosis puede producir ansiedad, alucinaciones y delirio. Se usa en oftalmología y por su efecto anticinetosis, en caso de mareo durante los viajes. Pirenzapina Mayor afinidad por receptores M1. Acción antisecretora y relajante del músculo liso gástrico intestinal por bloqueo neuronas postganglionares situadas en los plexos mioentéricos. Uso: tratamiento úlcera péptica. Carecen de efectos laterales. En el SNC. Tropicamida Homatropina Derivado sintético con un décimo de la potencia de atropina. Se emplea en forma local como midriático y ciclopéjico en soluciones oftálmicas. Uso terapéutico atropina y derivados anticolinérgicos - Oftalmología: para producir midriasis y ciclopejia. - Medicación preanestésica: para prevenir laringoespasmo e inhibir secreciones y reflejos neurovegetativos. - Gastroenteorología: reducir la secreción salival y motilidad intestinal. - Antídoto: en intoxicaciones con anticolinoesterásicos y colinérgicos muscarínicos. - Neurología: prevenir la cinetosis y evitar síntomas extrapiramidales. Esteban Arriagada 20 Farmacología Síntesis de catecolaminas Fenilalanina + fenilalanina hidroxilasa 1-tirosina + tirosina hidroxilasa (paso limitante) 1-dopa + decarboxilasa de aminoácidos aromáticos dopamina + dopaminahidroxilasa (dentro de la vesícula adrenérgica o del gránulo cromafin) noradrenalina + feniletanolamina-N-metiltransferasa (en la fracción soluble del citoplasma) adrenalina. Glucocorticoides pueden estimular TH o DH. El receptor 2 al ser estimulado disminuye la liberación de noradrenalina. Los receptores 2 presinápticos al ser estimulados facilitan la liberación del neurotransmisor. Angiotensina facilita la liberación. Peptidos opioides: acción inhibidora. Procesos de inactivación: - Recaptación: hasta un 80%. Transporte activo saturable. - Inactivación enzimática: por catecol-O-metiltransferasa (COMT) y por la monoaminooxidasa (MAO). Sitios de acción de fármacos en el terminal noradrenérgico. - Inhibición del mecanismo de recaptación, por acción de antidepresivos tricíclicos como imipramina y algunos neurolépticos. También producen este efecto la cocaina y anfetamina. - Bloqueo transporte ATPasa Mg++ por reserpina, impidiendo almaceamiento de noradrenalina y dopamina. - Inhibición del potencial de acción por guanetidina y bretilio. - Desplazamiento de catecolaminas por aminas indirectas. - Inhibición MAO y COMT. - Interacción directa de agonistas y antagonistas adrenérgicos con receptores pre y post sinápticos. Receptores adrenérgicos 1: elevada actividad por adrenalina y noradrenalina y predominan en el músculo cardíaco y tejido adiposo. 2: mayor afinidad por adrenalina, presentes en músculo liso y glándulas. 1: localizada en sitios postsinápticos del músculo liso vascular, glándulas (hígado, páncreas), corazón y SNC. Son bloqueados más efectivamente por prazosina que por yohimbina y presentan mayor afinidad por fenilefrina y metoxamina. 2: localizada en sitios neuronales pre y postsinápticos tanto periféricos como del SNC. Su activación involucra proteína G inhibitoria que reduce niveles de AMPc. Presentan elevada afinidad por clonidina y –metil-NA, siendo bloqueados por yohimbina. Esteban Arriagada Farmacología 21 1. Fármacos adrenérgicos 1.1. Directo Adrenalina Difiere de la NA en la intensidad y características de su efecto. - Presión arterial: por vía endovenosa produce elevación de la presión arterial: acción cronótropa positiva, ionótropa positiva, vasocontricción de losprecapilares que irrigan la piel, mucosas, riñón, extendiéndose esta acción a las venas. El pulso puede retardarse por estímulo vagal. Bajas dosis de adrenalina producen caída presión arterial por mayor afinidad por receptores 2 presentes en vasos sanguíneos de musculatura esquelética. - Corazón: se acorta la sístole, el débito cardíaco aumenta, se pueden producir arritmias. - Vasos sanguíneos: efectos vasoconstrictores sobre receptores 1 y 2. Reduce flujo sanguíneo cutáneo y no modifica circulación cerebral. Pequeñas dosis aumentan flujo sanguíneo hepático y reducen la resistencia vascular esplácnica por un efecto sobre receptores 2. - Riñón: pequeñas dosis que no afectan la presión arterial producen aumento de la resistencia vascular. La secreción de renina se eleva por acción en receptores 1 y 2. - El flujo sanguíneo coronario aumenta por: incremento de la compresión mecánica de los vasos coronarios durante el sístole, aumento de presión aórtica y prolongacipón del diástole, vasodilatación mediada por receptores 2 y por liberación de adenosina - Iris: contrae músculo radial (1) produciendo midriasis. - Bronquios: los relaja, acción 2, además descongestionante por vasocontricción de las mucosas. - Gastrointestinal: disminuye tono, frecuencia y la amplitud de las contracciones espontáneas (y ). - Efectos metabólicos: eleva la concentración de glucosa y lactato sanguíneos, atribuyéndose hiperglicemia. Contribuyen: aumenta glicógenolisis y disminuye síntesis de glicógeno, gluconeogénesis, inhibición secreción de insulina (2), aumento secreción de glucagón. Eleva la concentración de ácidos grasos en la sangre () - Acción calorígena, aumenta el consumo de oxígeno. Absorción, metabolismo y excreción: por vía oral no alcanza concentraciones farmacológicamente activas ya que es rápidamente oxidada en la mucosa gastrointestinal y en el hígado. La absorción desde la vía intramuscular es mejor y más rápida. Por vía subcutánea produce vasocontricción. Nebulizaciones: efecto local. Reacciones adversas: puede producir temor, ansiedad, palidez, dificultad respiratoria y palpitaciones (aunque escasamente llega al SNC), estos efectos desaparecen rápidamente. Para contrarrestar la hipertensión arterial se utiliza nitroprusiato de sodio o bloqueadores . Accidentes más serios: hemorragia cerebral, arritmia cardíaca y fibrilación ventricular. Usos terapéuticos: asma bronquial, reacciones de hipersensibilidad o alergias graves, paro cardíaco, anestesia local (asociada con A.L.), hemostático tópico. Esteban Arriagada Farmacología 22 1.2. Indirectos Efedrina Se utiliza por vía oral debido a su alta biodisponibilidad y a la prolongada duración de sus efectos (vida media 3-6 hrs). Junto con liberar noradrenalina desde las terminaciones simpáticas, activa directamente los receptores y adrenérgicos. Por su primera acción puede producir taquifilaxia. Efectos farmacológicos: estimula frecuencia cardíaca y aumenta débito cardíaco. Aumenta resistencia periférica. Activación 2 promueve broncodilatación. Estimula el SNC ya que atraviesa la barrera hematoencefálica y puede provocar insomnio. Uso terapéutico: tratamiento asma bronquial, hipotensión producida por anestesia espinal. Anfetamina De acción prolongada (no es metabolizada por la MAO ni por la COMT), se elimina por riñón e hígado. Efectos farmacológicos: por vía oral eleva presión sistólica y diastólica, bradicardia refleja, con dosis elevadas arritmias. Potente estimulador del SNC, su mecanismo de acción se relaciona con liberación de noradrenalina y dopamina, inhibición de la recaptación de estas aminas, estimulación directa de receptores adrenérgicos. Provoca estimulación generalizada con sensación de euforia, insomnio y pérdida del apetito. 1.3. Agonistas selectivos Noradrenalina (y 1) Efectos farmacológicos: La inyección endovenosa de dosis bajas produce elevación de la presión sistólica y diastólica, con aumento de la resistencia periférica y bradicardia por estímulo compensatorio vagal. Vasocontricción. Pequeñas dosis no producen vasodilatación o descenso de la presión arterial. Efectos metabólicos similares a adrenalina, pero con dosis elevadas. Uso terapéutico: muy limitado. Clonidina ( 2> 1) Activación de receptores presinápticos 2 situados en el núcleo del tracto solitario, reduciendo las descargas simpáticas y el tono vasomotor. Estos efectos son bloqueados por yohimbina. También puede incrementar el tono vagal, lo que contribuiria a su acción bradicardizante. Es bien absorvida por vía oral, elevada biodisponibilidad, máximo efecto hipotensor entre 1 y 3 hrs, vida media de 12 horas. Eliminada por riñón. Efectos adversos: sedación y sequedad de la boca. Bradicardia acentuada y disfunción sexual. La brusca suspensión de su administración puede producir un síndrome que se caracteriza por cefalea, temblor, aprensión, sudoración, taquicardia y los valores tensionales pueden elevarse más que al iniciarse el tratamiento. Uso terapéutico: antihipertensivo.. además en el tratamiento del síndrome de abstinencia en adictos a drogas, para reducir molestias de la menopausia, etc. Fenilefrina (1>2) Vasoconstricción intensa de mayor duración que la noradrenalina e hipertensión arterial. Inducen bradicardia refleja, la cual es bloqueada por atropina. Esteban Arriagada Farmacología 23 Isoproterenol (1=2) Sistema cardiovascular: administración endovenosa produce descenso de la resistencia vascular periférica, principalmente en el músculo esquelético, lechos mesentéricos y renales; la presión diastólica baja. El débito cardíaco aumenta, debido al incremento del retorno venoso combinado con la acción inotropa y cronótropa positiva, esto eleva levemente la presión sistólica, pero la presión media baja. Músculo liso: relaja todas las fibras lisas. Importante músculo liso bronquial: previene o antagoniza la broncoconstricción debida a fármacos o por el asma.este efecto se debe a receptores 2 y a un efecto inhibitorio sobre la liberación de histamina. Efectos metabólicos: produce menor hiperglicemia que la adrenalina, pero tiene igual efecto sobre los lípidos. Se absorbe rápidamente cuando se administra por vía parenteral o como aerosol. Duración del efecto más prolongado que otras catecolaminas. Reacciones adversas: menores que adrenalina, pero puede producir arritmias. Uso terapéutico: broncodilatador, estimulante cardíaco. Dobutamina (1 > 2) Mayor efecto inótropo que cronótropo, en pacientes con descompensación cardíaca, después de cirugía o con ICC, mejora el débito y el volumen minuto con escaso aumento de la frecuencia. La presión sanguínea y la resistencia periférica son poco modificados. Vida media de 2 minutos. Fenoterol y salbutamol (2>1) Presentan buena disponibilidad cuando se administran por vía oral. La administración a la forma de aerosol permite activación rápida y localizada a nivel broncopulmonar. Mecanismo acción: disminución de la resistencia al flujo del aire al relajarse el músculo liso bronquial. Además pueden suprimir la liberación de leucotrienos e histamina, facilitar la función mucociliar y reducir la permeabilidad vascular. Reacciones adversas: por vía parenteral origina hipotensión con reducción de la presión diastólica. Taquicardia refleja o por activación 1 (en altas dosis). Efectos metabólicos: aumento glucosa, renina, lactatos y cuerpos cetónicos y reducción potasio. La administración prolongada produce un “Down-regulation” de receptores en algunos tejidos. Empleo clínico: tratamiento agudo del broncoespasmo y tratamiento crónico de afecciones respiratorias abstructivas. 1.4.Receptor a dopamina Acciones cardiovasculares: a dosis bajas (0.5 g/Kg/min) produce vasodilatación renal, mesentérica, cerebral y coronaria sin modificar los lechos vasculares de la musculatura esquelética. Puede inhibir la acción de noradrenalina ocasionando hipotensión y bradicardia. A dosis más elevadas (2-4) aumenta la contractilidad cardíaca y produce taquicardia debido al estímulo de los receptores 1. A dosis altas (>10) puede inducir vasocontricción por estímulo de receptores aumentando la resistencia periférica y la PA. Aplicaciones terapéuticas: por vía endovenosa en algunos tipos de shock cardiogénico para aumentar el gasto cardíaco con la ventaja de producir aumento de la filtración glomerular. Esteban Arriagada Farmacología 24 2. Fármacos antiadrenérgicos Prazosina (bloqueador 1) Produce vasodilatación arteriolar y venosa lo que origina reducción de la precarga y postcarga cardíacas con mínima reacción taquicardizante. Empleo terapéutico: como antihipertensivo. Fentolamina (bloqueador 1 y 2) Produce acción vasodilatadora y taquicardia, a la que contribuyen la respuesta refleja, facilitación de liberación de noradrenalina y estimulación directa cardíaca. Efectos adversos: hipotension severa, taquicardia, arritmias, isquemia cardíaca. Uso terapéutico: control (de cortoplazo) de la hipertensión en pacientes con feocromocitoma. Dihidroergomatina Agonista parcial de los receptores y se comportan como antagonistas en situaciones en que el sistema simpático se encuentra estimulado. Al mismo tiempo producen vasocontricción de venas y arterias con elevación de la presión arterial. El efecto vasocontrictor es utilizado en el tratamiento sintomático del ataque agudo de jaqueca. Fenoxibenzamina (bloqueador irreversible 1) Reduce progresivamente la resistencia periférica y aumenta el débito cardíaco (en parte reflejo simpático). Marcada hipotensión. Uso clínico: tratamiento feocromocitoma y el manejo de la obstrucción pros benigna. Yohimbina (bloqueador reversible 2) Antagonista competitivo 2. Atraviesa la barrera hematoencefálica en donde, por acción central, incrementa la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca. También aumenta la actividad motora y produce temblor muscular. Efectos opuestos a clonidina. Labetalol (antagonista y) El bloqueo 1 produce relajación del músculo liso arterial y vasodilatación; el bloqueo podría contribuir a este descenso de la PA. Uso clínico: tratamiento hipertensión arterial. Antagonista receptores Reduce frecuencia y contractilidad cardíacas (más notorio en ejercicio físico y estrés). Disminuye débito cardíaco, la resistencia periférica se incrementa. Contribuyen al efecto hipotensor: - Reducción del débito cardíaco como consecuencia del efecto antagónico 1: cronótropo e ionótropo negativos. - Inhibición secreción de renina (2). - Bloqueo de receptores presinápticos 2. - Acción central no bien definida. - Alteración de la sensibilidad de los reflejos originados en los barorreceptores. Efectos a nivel bronquial: bloquea el tono broncodilatador de las catecolaminas, por lo que predomina el tono broncoconstrictor adrenérgico y colinérgico. Efectos metabólicos: afectan negativamente la recuperación de la glicemia en diabéticos insulinodependientes, en los que se debe usar compuestos selectivos 1. Además estos fármacos enmascaran la taquicardia, que es un signo típico de hipoglicemia. Esteban Arriagada Farmacología 25 Reacciones adversas: bradicardia, bloqueo de la conducción e insuficiencia cardíaca. Broncoconstricción. Incremento del tono vascular a nivel muscular, lo que puede producir calambres, sensación de frío o de cansancio en las extremidades. A nivel del SNC: depresión, cansancio, alteraciones del sueño (pesadillas). Síndrome de suspensión del medicamento: el tratamiento no debe suspenderse abruptamente debido a que se produce aumento de receptores originado por el bloqueo sostenido. Aplcaciones terapéuticas: insuficiencia coronaria, infarto agudo del miocardio, hipertensión arterial, arritmias cardíacas, glaucoma de ángulo abierto. Propranolol (antagonista receptores ) Sufre metabolismo de primer paso. Penetra al SNC. Timolol (antagonista receptores ) Uso: glaucoma de ángulo abierto. Nadolol (antagonista receptores ) Pindolol Activan receptores como agonistas parciales, es decir, poseen cierta actividad simpaticomimética. Esta leve acción previene la bradicardia o la inotropía negativa muy marcada producida por algunos de estos agentes. Antagonistas 1 selectivos DE50 requerida para bloquear los receptores 1 difiere considerablemente de la requerida para bloquear los 2. Ventajas: - Reducen actividad cardíaca con dosis que no alteran el tono bronquial, vascular o uterino. - No interfieren en el metabolismo de los hidratos de carbono. - Mentienen la eficacia hipotensora al no bloquear la acción vasodilatadora 2. Metoprolol Mayor afinidad 1. Atenolol Mayor afinidad 1. Inhibidores de la 2ª neurona. Guanetidina. Penetran y se almacenan en la terminación adrenérgica. Su principal efecto es la inhibición de la respuesta a la estimulación de los nervios simpáticos. No atraviesa la barrera hematoencefálica. Tampoco actúan en la médula suprarrenal. Reacciones adversas: hipotensión postural, edema, insuficiencia cardíaca. Uso clínico: hipertensión arterial. Esteban Arriagada Farmacología 26 Bloqueadores ganglionares Son fármacos que bloquean la transmisión a través de los ganglios autonómicos tanto simpáticos como parasimpáticos, sin afectar la liberación de la Ach de la neurona preganglionar. Trimetafan y mecamilamina bloquean el receptor nicotínico ganglionar de manera competitiva; los compuestos de amonio cuaternario, como hexametonio, actúan preferentemente sobre el canal iónico del receptor. El bloqueo del canal es de tipo no competitivo y se produce cuando dicho canal está en la conformación abierta. Los efectos farmacológicos dependen del tono autonómico predominante en cada órgano o sistema. - Sistema cardiovascular: se inhibe el tono adrenérgico de las arteriolas, con vasodilatación y mayor flujo periférico. En normotensos se observa hipotensión. Aumenta el ritmo cardíaco por bloqueo del parasimpático. Disminuye la irrigación cerebral y el flujo sanguíneo renal. - Tracto gastrointestinal: disminuye tono y motilidad, constipación. - Secreciones: disminuye secreción salival, lagrimal y sudoración. - Vejiga urinaria: bloqueo contracción musculatura lisa, retención urinaria. - Ojo: midriasis y parálisis de la acomodación por pérdida de tono parasimpático. - Funciones sexuales: impotencia. Uso terapéutico - Trimetafán: crisis hipertensiva, provocar hipotensión controlada y para minimizar hemorragias en el campo operatorio. - Pentolinio5 veces más potente que hexametonio. Bloqueadores de la unión neuromuscular Competitivos d-tubocurarina Mecanismo de acción: se combina con los receptores colinérgicos presentes en pliegues de la placa motora en forma competitiva y reversible. Disminuye progresivamente el potencial de placa. Reduce la frecuencia de apertura de los canales, pero no afecta la conductancia o duración de apertura de los canales. Efectos farmacológicos: hipotonía muscular hasta total falcidez y pérdida del tono postural. Se afectan primero los músculos pequeños de movimientos rápidos, luego los de las extremidades, finalmente los intercostales y el diafragma. No atraviesa la barrera hematoencefálica. Se produce algún tipo de bloqueo sobre el ganglio autónomo y la médula adrenal, lo que se manifiesta con caída de la presión arterial y taquicardia. Broncoespasmo, hipotensión, excesiva secreción salival y bronquial se deben en parte a la liberación de histamina. Disminuye coagulación sanguìnea por lilberación de heparina desde mastocitos. Usos terapéuticos: - Como coadyuvante en anestesia general. - Para prevenir traumas en la terapia con electroshock (tratamiento en la corteza) - Para antagonizar estados convulsivos. - En pacientes con fallas ventilatorias, ya que permite una adecuada expansión eliminando la resistencia de la pared del tórax. - Con fines diagnósticos en casos de dolor causados por compresión de raíces nerviosas y como auxiliar en el diagnóstico de la miastemia gravis. Esteban Arriagada Farmacología 27 Pancuronio Más activo que la d-tubocurarina. No tiene efectos ganglionares ni libera histaminas. Fármacos despolarizantes (succinilcolina) Mecanismo de acción: - Fase I del bloqueo: depolarización de la placa motora una vez que se une a los receptores colinérgicos, igual que la acetilcolina, pero la apertura del canal es de mayor duración. Se manifiesta en el hombre por un breve período de estimulación inicial con fasciculaciones musculares, para luego presentarse el bloqueo y la relajación muscular. - Fase II del bloqueo: el receptor nicotínico recupera su potencial de membrana, pero el receptor pierde su sensibilidad normal. La relajación muscular desaparece al cabo de 5 minutos después de una administración endovenosa, produciéndose una apnea pasajera. La pseudocolinoesterasa la hidroliza. Reacciones adversas: eleva la presión intraocular por contracción de los músculos extraoculares. Apnea prolongada en pacientes con deficiencias en la pseudocolinoesterasa. Hipertermia maligna. Interacción con los anticolinoesterásicos: estos so sinérgicos con los bloqueadores despolarizantes, especialmente en la fase inicial. Serotonina y sus antagonistas Funciones principales: - Como neurotransmisor: puede regular la transmisión del estímulo doloroso. Su rol en la regulación del sueño es controvertido. Está involucrada en la regulación de funciones autonómicas, como alimentación, temperatura corporal, presión sanguínea y actividad sexual. - La serotonina en la glándula pineal es precursora para la síntesis de melatonina, que estimula la liberación de ACTH, hormona del crecimiento y prolactina. - Vasos sanguíneos: contracción de arterias y venas (5-HT2) y/o dilatación de algunos vasos sanguíneos, especialmente arteriolas de musculatura esquelética (5-HT1). - Serotonina y migraña: durante el ataque de migraña se libera serotonina tanto desde terminaciones neuronales como desde plaquetas, lo cual participaría en la fase inicial (prodromal), contrayendo los vasos sanguíneos cerebrales. Luego se produce una fase prolongada de vasodilatación con dolor de cabeza y náuseas. Se ha postulado que esta fase resulta de una insuficiente disponibilidad de 5HT. - Estimula la motilidad intestinal. - Estimula musculatura lisa y bronquial. Los fármacos no sonespecíficos para la 5-HT, generalmente actúan sobre neuronas catecolaminérgicas. Receptor 5-HT1: en células endoteliales que mediarían la relajación vascular a través de la liberación de EDRF y prostaglandinas. Receptor 5-HT2: estimulan la contracción de la fibra muscular lisa en vasos sanguíneos, miometrio y bronquios. Receptor 5-HT3: regulan la liberación de otros neurotransmisores relacionados con el vómito. Esteban Arriagada Farmacología 28 Metisergide Antagoniza el efecto contráctil de 5-HT sobre vasos sanguíneos y otros músculos lisos. Es un antagonista débil y no selectivo sobre receptores 5-HT1y como antagonista de receptores 5-HT2. También inhibe la liberación de histamina y evita la liberación espontánea de 5-HT desde las plaquetas. Usos - Tratamiento profiláctico de las migrañas. - Para combatir la diarrea y malabsorción producida por 5-HT en pacientes con carninoide. Ciproheptadina Bloquea receptores 5-HT y H1 de histamina. Ademàs es un anticolinérgico débil y tiene propiedades sedantes. Usos: - Aumentar el apetito en los niños - Para tratar el prurito de la dermatosis y para reducir la hipermotilidad intestinal en el síndrome carcinoideo. Ketanserina. Antagonista sobre receptores 5-HT2. Bloquea el efecto vasoconstrictor y su acción sobre la agregación plaquetaria. Usos: reduce el tono de los vasos de capacitancia y de resistencia, con lo cual baja la presión arterial. Se usa en hipertensión. Ergotamina Propiedades uterotónicas y vasoconstrictoras, especialmente de vasos periféricos. Es un agonista parcial en receptores 5-HT2 y en receptores adrenérgicos. Uso importante en el alivio de la migraña. El fármaco será más efectivo si se administra antes que el ataque de migraña alcance la máxima intensidad. La cafeína aumenta la eficacia de la ergotamina en el tratamiento de la migraña, podría estimular la absorción en el tracto gastrointestinal. Dihidroergotamina Sus efectos vasoconstrictores son menores que ergotamina. Se utiliza por vía endovenosa o intramuscular para eliminar el ataque de migraña en casos de emergencia. Esteban Arriagada