7.- amidas - Coordinación General de Estudios de Posgrado e

2013 Volumen 5, No 9
Revista Científica de la Universidad Autónoma de Coahuila
Amidas, Aplicación y Síntesis
Sonia N. Ramírez-Barrón, Aidé Sáenz-Galindo*, Lluvia López-López, Liliana Cantú-Sifuentes.
Depto. de Química Orgánica. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Autónoma de Coahuila. Blvd. Venustiano Carranza, 2500.
Saltillo, Coahuila, México. *autor para correspondencia: [email protected]
RESUMEN
En el presente artículo se muestra un panorama general, sobre las amidas, aplicaciones y síntesis. Mostrando su importancia
en la vida diaria, así como sus bastas aplicaciones en diferentes áreas que inciden de manera directa e indirecta en el ser
humano, esto gracias a sus estructuras químicas, la cual presenta uno de los enlaces de mayor importancia dentro de la
química orgánica el enlace tipo amida, este tipo de compuestos se puede encontrar de manera natural y a su vez sintética.
También se aborda una serie de métodos sintéticos novedosos para su obtención, los cuales resultan muy atractivos
actualmente, debido a que en su mayoría están sujetos a los preceptos de la Química Verde.
INTRODUCCION
Los compuestos químicos tienen importancia en todos los
aspectos, desde la naturaleza, la vida cotidiana hasta en el
entorno industrial. Una amida se forma a partir de un
ácido carboxílico y amoniaco o una amina. Un ácido
reacciona con una amina para formar un carboxilato de
amonio. Cuando se calienta esta sal por arriba de 100°C,
se obtiene la amida y se libera agua en forma de vapor, lo
que obedece a una reacción de condensación (figura 1).
Las amidas se derivan no sólo de los ácidos carboxílicos
alifáticos o aromáticos, sino también de otros tipos de
ácidos, como los que contienen azufre y fosforo. (Wade,
L.G. 2006).
O
O
+
R
OH
..
H2N
R'
R
-
+
O H3N
Sal de amonio
R'
Calor
O
+
R
H2 O
NH R'
Figura 1. Síntesis de amidas a partir de ácidos carboxílicos.
Aplicaciones de las amidas
Las amidas son importantes componentes en los
productos farmacológicos, ya que este grupo es la parte
central de varios productos biológicos y farmacéuticos y
es el punto de partida para la obtención de productos
naturales, (Angeles et al 2010). Las hidantoínas y las
benzodiacepinas, contienen una amida en el anillo de su
estructura, estas son una clase de drogas psicotrópicas
que se consideran tranquilizantes menores y
anticonvulsivos.
Las
benzodiacepinas
inhiben
competitivamente el sitio de unión de las neuronas para el
neurotransmisor ácido γ-aminobutírico (GABA), lo que
provoca la inhibición de las neuronas y crea efectos
psicotrópicos (Schmidtz et al 2009).Laatovastatina (un
bloqueador de la producción de colesterol), es uno de los
medicamentos más vendidos en el mundo desde el 2003 y
contiene un grupo amido al igual que el Reyataz (un
inhibidor de proteasas usado en el tratamiento de VIH).
Otro medicamento es el Gleevec (inhibidor de la
porteintirosincinasa usado en el tratamiento de la
leucemia crónica mieloide) y el Altace (un inhibidor de
ACE usado en el tratamiento de la hipertensión y
enfermedades del corazón) que también contienen amidas.
(Yang et al 2010). Las estructuras químicas de los
fármacos antes mencionados se presentan en la figura 2.
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2013 Volumen 5, No 9
Revista Científica de la Universidad Autónoma de Coahuila
CH 2Ph
O
O
R
H
H
NH
NH
S
HN
R
O
N
1
6
N
b)
O
O
N
R
CO 2H
2
c)
a)
H3C
COOH
N
CH3
CH3
H3C
H3C
N
H3C
NH
O
O
F
NH
O
O
O
H3C
O
O
NH
d)
H3C
NH
N
CH3
CH3
NH
H3C
CH3
e)
OH
CH3
N
CH3
N
N
HOOC
NH
NH
N
N
O
OH
HN
O
O
g)
CH3
N
O
f)
Figura 2. Fármacos que contienen el grupo funcional amida.a) Penicilina, b) Estructura general de las hidantoínas, c) Estructura general de
las benzodiacepinas, d) atovastatina, e) Reyataz, f) Gleevec y g) Altace.
Métodos para la preparación de amidas
Actualmente existe una gran cantidad de metodologías
utilizadas por los químicos para sintetizar amidas. De
manera industrial las amidas son preparadas por
calentamiento de las sales de amonio de ácidos
carboxílicos (Morrison et al 1998), sin embargo a nivel
laboratorio se han desarrollado una gran cantidad de
metodologías. A continuación se resumen algunos de los
métodos descritos en la literatura.
Síntesis de amidas por medio de compuestos
catalizadores
O
OH
Tolueno, T.A. , 1h
O
O
0.35 eq. BH3.THF (1M en THF)
R
Los catalizadores han sido utilizados comúnmente en la
química orgánica para la síntesis de una gran variedad de
compuestos, entre ellos las amidas. En el 2007, Z. Huang
et al reportaron la síntesis de diversas amidas por medio
de un complejo borano-tetrahidrofurano o complejo
borano-metil sulfuro, el cual generó triaciloxiboranos, los
cuales se hicieron reaccionar con diversos nucleófilos
(alquilaminas,
arilaminas),
para
formar
las
correspondientes
amidas
obteniendo
excelentes
rendimientos (Huang et al 2007). Figura 3.
1-2 eq. R'R''NH
R
R
R': Alquilo, bencil, aromático
B
o
3
N
Reflujo, 12 h
R''
R'
Figura 3. Síntesis de amidas catalizada por un complejo borano-tetrahidrofurano o complejo borano-metil sulfuro.
Los complejos de rutenio también han sido utilizados
como catalizadores organometálicos en la síntesis de
amidas, Nordstrøm et al utilizaron rutenio acoplado
directamente a un alcohol y una amina para la liberación
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2013 Volumen 5, No 9
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de dos moléculas de hidrógeno gaseoso (figura 4). El
catalizador activo fue regenerado in situ de un complejo
de rutenio fácilmente disponible, para formar un carbeno
N-heterocíclico y una fosfina. Esta reacción se llevó a
cabo con alcoholes primarios lo que permitió el
acoplamiento con alquilaminas (Nordstrøm et al 2008).
5mol-%ligando, 0.2 eq. KOtBu
OH
+
R
H2N
R
N
R'
R': Alquilo
CH3
+
5mol-%PCyp3 .HBF4
R: Alquilo, Ph, Bn
Ligando
O
5 mol-% Ru(COD)Cl2
N
HN
R'
H
-Cl
CH3
Tolueno, 110°C, 24h
Figura 4. Síntesis de amidas acomplejadas por medio de Ru.
Milstein et al reportaron la síntesis de alquilamida a
partir de alcoholes, usando complejos de rutenio como
catalizador. Figura 5. (Milstein et al 2008).
NH2
CH3
CH3
+
0.1 mol% catalizador
NH
HO
O
Tolueno, reflujo, 2h
Figura 5. Síntesis de amidas usando un complejo de Ru como catalizador.
Varala et al, reportaron la síntesis de amidas a partir de
cloruros de ácido y diferentes aminas, usando también
NH2
+
complejos de rutenio como catalizador. Figura 6, (Varala
et al 2008).
NH
2Ru(acac)3
O
O
H3C
Cl
5 minutos, a temperatura ambiente
>99% de rendimiento
1.1 eq.
O
NH
+
CH3
H2C
2Ru(acac)3
N
Cl
CH2
O
10 min, temperatura ambiente, 92%
de rendimiento.
Figura 6. Síntesis catalizada por complejos de Ru a partir de cloruros de ácido.
Un método más para la obtención de amidas fue reportado
por Chakraborti et al. en el cual se utilizó el
tetrafluoroborato de cobre (II) el cual catalizó
eficientemente la acetilación de diversos fenoles,
alcoholes, tioles y aminas con
cantidades
estequiométircas de Ac2O en condiciones libres de
solvente a temperatura ambiente, dando lugar a una
diversidad de amidas, (figura 7) (Chakraborti et al 2004).
1mol-%Cu(BF4) . xH2O
(19-22% Cu (II))
R
YH
+
Ac2O
R
YH
Y: O, S, NH
T.A., 0.25-1 h
Figura 7. Síntesis de amidas catalizadas por tetrafluoroborato de Cu (II)
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de ácidos lo que proporcionó amidas α-substituidas o
aminas N-protegidas en un solo paso, con un único
subproducto, figura 8. (Black et al 2006).
Otro medio versátil, en cuanto a la obtención de amidas
fue reportado por Black et al. En esta investigación se usó
una sal cobre haciéndolo reaccionar con iminas y cloruros
1.2 eq.
N
R
O
+
Cl
H
O
0.34 eq. InR'''3
R'
+
(O)R''
0.1 eq. CuCl
R'
N
o
(O)R''
CH3CN/ THF (1:1)
0.27 eq. InR''' 4MgBr
R
45°c, 14 h
R'''
Figura 8. Amidación de aminas por medio de componentes organometálicos de In.
A partir de aldehídos también se puede conseguir la
formación del grupo amido, según lo reportado por Yoo et
al, tal como se muestra en la figura 9, en esta
investigación se realizó una amidación oxidativa suave y
eficiente de los aldehídos utilizando sales de amina, HCl
e hidroperóxido de terc-butilo como oxidante en presencia
de un catalizador de Cu. (Yoo et al 2006).
O
+
H
CH3
O
1.1 eq. TBuO OH (70% aq.)
H2N
R'
R'
.HCl
MeCN, 40°, 6h
R
NH
Figura 9. Obtención de amidas a partir de aldehídos.
Según un estudio realizado por Movassaghi et al (2005),
una amidación también fue conseguida por medio de
carbenos heterocíclicos hidrogenados, utilizando amino
..
O
Mes
+
R
alcoholes y ésteres no activados, Figura 10 (Movassaghi
et al 2005).
5mol%
H2N
N
N
O
Mes
OH
OR
R
THF, 23°C, 1.5-24h
NH
OH
Figura 3. Amidación promovida por un carbeno heterocíclico.
En el 2007 se reportó un procedimiento práctico para la
acilación de aminas primarias empleando un
nanocatalizador de paladio mezclado con lipasa comercial
como catalizador y acetato de etilo o metoxiacetato de
1 mol-%Pd/AlO(OH)
O
NH2
Ar
EtO
Ac
HN
CALB (Novozym-435)
+
R
etilo como donador del grupo acilo, por este medio se
obtuvieron diversas amidas con altos rendimientos,
(Figura 11). (Kim et al 2007).
CH3
Tolueno, 70°C
R
Ar
R: Alquil
Figura 4. Acilación de aminas catalizada por Pd.
Un medio simple, y selectivo para N-formilación de
aminas fue reportado por Hosseini-Sarvari y Sharghi en el
2006 utilizando el ácido fórmico en presencia de ZnO,
en ausencia de solvente, obteniendo amidas secundarias
con excelentes rendimientos figura 12. (Hosseini-Sarvari
et al 2006).
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0.5 eq. ZnO
R
+
NH
HCO 2H
R
N
70°C, 10-720 min
CHO
R'
R'
Figura 52. Formilación de aminas en presencia de ZnO.
También se ha reportado la síntesis efectiva de derivados
de benzanilidas terciarias, utilizando ácido benzóico
sustituido y anilinas N-monoalquiladas usando
O
R
N
H
diclorofenilfosforano en cloroformo, figura 13. (Azumaya
et al 2003)
Ar
2.4-3.6 eq. Ph3PCl2
+HO
Ar'
CHCl3, reflujo, 2.5-8.75h
R
Ar'
R: Alquil, Me, H
N
Ar
O
Figura 6. Síntesis de benzanilidas terciarias.
Síntesis de amidas en fase sólida.
En el caso de síntesis de péptidos, las resinas en fase
sólida son comúnmente utilizadas en la síntesis del grupo
amida. Estas permiten la separación del producto de la
solución de reacción por simple filtración, puesto que el
péptido se une a la resina y las impurezas permanecen en
solución. Aunque según Ryan Schmidtz esto permite el
fácil aislamiento del producto, la eliminación del péptido
de la resina a menudo utiliza cantidades excesivas de
ácido o de otros compuestos tóxicos. (Ryan Schmidtz et
al 2009)
Otro método para la formación del enlace amida se
produce con la ayuda de una resina a base de
trifenilfosfina. Cuando la reacción se lleva a cabo, el
grupo saliente tiene una atracción superficial por la resina,
y la amida deseada se queda en solución, en oposición a
los métodos tradicionales.
ya que según lo reportado se ha optimizado el tiempo de
obtención así como también ha facilitado la separación
del grupo amida. (Yang et al 2010) (Comerford et al
2009).
Se han obtenido una gran variedad de amidas por este
medio, la 4,N-difenilbutilamida o 2, N-difenilacetamida,
y además se logran rendimientos de alrededor del 80%,
con solo agua como único subproducto. Otro ejemplo es
lo publicado por Comerford et al en el 2009 en el cual se
describe el uso de sílica como catalizador de la formación
del enlace amida. La sílica que se usó fue la K60, que es
una sílica para cromatografía flash que ha sido activada
por calentamiento a 700° C, figura 14. (Comerford et al
2009).
Síntesis de amidas utilizando sílica gel como soporte
La sílica gel es un soporte heterogéneo, que es capaz de
catalizar la síntesis de amidas con aminas y ácidos
complejos, lo que permite un alto rendimiento y genera
residuos en muy baja proporción. Se ha encontrado que la
activación térmica de la sílica gel, genera una superficie
ligeramente ácida e hidrofóbica, lo que es ideal para la
amidación. Este es un método muy práctico para la
obtención de una gran diversidad de amidas en fase sólida
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20% en peso, SiO2
activada,
tolueno, 110°C, 24h
NH2
OH
+
NH
O
O
Figura 7. Síntesis de amidas utilizando Sílica Gel como soporte.
Aparte de su actividad, hay muchas otras ventajas que
ofrece este método, como bajo costo. Debido a su
naturaleza heterogénea, ya diferencia de los catalizadores
anteriores, tiene la capacidad de reactivarse y volver a
O
R
1
R
OH
+
2
O
HN
R
3
R
1
R
-
O
utilizarse varias veces presentando altos rendimientos,
perdiendo sólo alrededor del 2% de actividad con cada
uso, en la figura 15 se muestra el mecanismo por el cual,
la sílica gel funciona como catalizador.
2
O
R
2
N
+
H2N
R
3
R
1
R
3
Superficie hidrofóbica
Figura 15. Preparación de Amidas por medio de reacción con Sílica Gel.
Síntesis de amidas, asistida por microondas (SAM)
Otro método factible para obtención de amidas, según lo
reportado en la literatura, es el asistido por microondas ya
que se requiere de un tiempo muy corto para la síntesis de
numerosos compuestos. Yanqiu Li et al reportaron la
síntesis de diversas amidas promovidas por irradiación de
microondas en la cual se utilizó como materia prima
aminas y cloruro de benzoilo para llevar a cabo la
reacción. (Yanqiu Li et al 2008). Según lo reportado por
RCO 2R'
+
BuNH2
Zohra Zradni et al en el 2001 es posible la síntesis de
amidas libre de solventes por medio de irradiación de
microondas, usando terc-butóxido de potasio como base.
La figura 16 muestra la reacción general reportada
asistida por microondas ( Zohra Zradni et al 2001).
MW/t-BuOK
RCONHBu
Figura 16. Reacción de síntesis de amidas a partir de ésteres, utilizando microondas como fuente de activación.
La síntesis de amidas por este medio también fue
reportada por Luque et al. Así como Ovalle et al en el
2009, quien además de emplear microondas estudió
radiación ultrasónica para la obtención de diferentes
amidas aromáticas y alifáticas. (Luque et al 2009) (Ovalle
et al 2009).
Síntesis de amidas por condensación térmica
Un protocolo efectivo para la reducción de residuos
peligrosos, es la condensación térmica. Según lo
reportado por L. J. Gooßen en el 2009, este es un método
excelente para la obtención de amidas a partir de ácidos
carboxílicos y aminas, la reacción general de esta síntesis
muestra en la figura 17. (L. J. Gooßen et al 2009).
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O
+
HO
R
O
R''
NH
R''
160°C, 2-24h
R'
R
N
R'
Figura 17. Síntesis de amidas por condensación térmica.
caso se utilizó la enzima nitrilo hidrolasa por medio de la
cual se obtuvo la acrilamida a partir de acrilonitrilo figura
18, (Chen Z. et al 2002) .
Síntesis de amidas por medio de catálisis enzimática
Un método verde para la obtención de amidas, fue
reportado por Chen Z. et al , en el cual se utilizó catálisis
enzimática para la obtención del grupo amida, en este
NH2
Nitrilo hidrolasa
H2C
N
O
0.5 °C, pH 7.5-8.5
CH2
Figura 18. Síntesis de la acrilamida catalizada por la enzima nitrilo hidrolasa.
alifáticos, aromáticos, así como
(Rajendra M. Srivastava et al 2009).
Síntesis de amidas asistida por ultrasonido (SAUS)
La síntesis de amidas asistida por ultrasonido, no ha sido
muy explotada, existen pocos reportes acerca de la
síntesis por este medio, sin embargo la mayoría de los
reportes encontrados en la literatura utilizan catalizadores
para llevar a cabo la reacción. Por ejemplo en el 2009,
Rajendra M. Srivastava et al reportaron la síntesis de
varias amidas utilizando cloroformiato de etilo como
agente de acoplamiento (figura 19), esta reacción ha
funcionado bien cuando se emplean ácidos carboxílicos
O
R
OH
ClCO2Et
K2cCO3
O
O
R
CH3CN )))
T.A.. 35 min
heteroaromáticos.
Sánchez et al en el 2010, reportaron la síntesis de la
acetalinida por diferentes metodologías, resultando como
mejor método de síntesis, el método asistido por
ultrasonido, (Sánchez et al 2010).Como se puede
observar, existen numerosos reportes acerca de la
obtención de amidas, puesto que estas juegan un papel
muy importante en la bioquímica y la farmacia.
O
OEt
O
R' NH2
K2CO3
CH3CN )))
T.A. 30
min
R
NH R'
0-94% de rendimiento
R=alquil, aril o heteroaromático
Figura 19. Síntesis de amidas promovida por irradiación ultrasónica.
Síntesis de citramidas
Las citramida son amidas cítricas como también son
llamadas, son amidas derivadas del ácido cítrico. La
citramida más simple, es la amida derivada del ácido
cítrico y el amoniaco. Este tipo de compuestos han sido
poco estudiados, ya que en la literatura, hay escasos
reportes acerca de la síntesis y la determinación de las
aplicaciones de este grupo tan especial de amidas. Existen
reportes acerca de la síntesis de citramidas alifáticas, la
patente estadunidense US 2002/0041933 A1, otorgada en
el 2002, describe un método para la preparación de
citramidas, las cuales tienen aplicaciones como
tensoactivos biodegradables, para su uso en la agricultura.
Las amidas sintetizadas que describe esta patente son: N,
N’, N’’-tri-n-propilcitramida (55%), N, N’, N’’-tri-nbutilcitramida (58%), N, N’, N’’-tri-iso-amilcitramida
(52.1%), N, N’, N’’-tri-iso-butilcitramida (83.1%). El
método de síntesis elegido, fue la síntesis a temperatura
ambiente durante 3 días con constante agitación. (Slone
et al 2002).
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Revista Científica de la Universidad Autónoma de Coahuila
Otra patente relacionada con las amidas derivadas del
ácido cítrico es la patente estadunidense 3, 946,074
otorgada en 1976, la cual describe el uso de las citramidas
N, N-dimetil-N’-1-metildecil diamida cítrica y N, N, N’,
N’-tetrametil-N’’-metildeciltriamida
cítrica
como
reguladores de crecimiento de plantas. (Abramitis et al
1976). También P. B. H. O'Connell et al reportaron el uso
de la N, N′, N″-triariltriamidacítrica (TACT) como agente
entrecruzante para mejorar la retención de proteínas en
geles de acrilamida. (O'Connell et al 2004).
PERSPECTIVAS
Tomando en cuenta lo importante e interesante que
encierra el tema de las amidas, su síntesis y aplicación,
continua la búsqueda en diversas áreas, específicamente
nuestro grupo de investigación continúa trabajando en la
síntesis mediante metodologías verdes de amidas, esto
debido a que es una área de oportunidad muy interesante.
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