Diferencias de género en la esquizofrenia

J. Usall
Revisión
Rev Psiquiatría Fac Med Barna 2003;30(5):276-287
Diferencias de género en la esquizofrenia
Judith Usall
CSM “Cornellà”
Sant Joan de Déu
Serveis de Salut
Mental
Barcelona
Resumen
El estudio de las diferencias de género en la esquizofrenia
ha adquirido relevancia en estas últimas décadas. Estu­
diar el alcance de estas diferencias puede ayudar a pro­
fundizar en la comprensión de la enfermedad y a mejorar
los abordajes terapéuticos.
Estudios recientes han cuestionado la idea clásica de que
la incidencia y la prevalencia de la esquizofrenia no mos­
traban diferencias entre hombres y mujeres. Respecto al
inicio de la enfermedad, la mayoría de los estudios en­
cuentran que es más temprano en los hombres. Además,
la mayoría de los estudios sugieren que las mujeres pre­
sentan un mejor funcionamiento premórbido y, especial­
mente en seguimientos a largo plazo, un curso más favo­
rable.
Aunque los estudios sobre diferencias clínicas de género
muestran resultados heterogéneos, la diferencia más re­
plicada es la existencia de una mayor gravedad de los
síntomas negativos en hombres. Los trabajos sobre la
respuesta al tratamiento, tanto farmacológico como
psicosocial, también indican diferencias entre mujeres y
hombres.
Mientras que los estudios neuropsicológicos no son con­
cluyentes al respecto; los estudios de neuroimagen pare­
cen apuntar a la existencia de diferencias tanto de morfo­
logía como de función cerebral.
pharmacological and psychosocial, indicates as well
differences between men and women.
Results of neuropsychological studies are very conflicting.
By contrast, brain imaging studies suggest gender
differences in morphologic and in functional images.
Key words: Gender differences. Schizophrenia. Estrogenic
theory.
La esquizofrenia es un trastorno que muestra una
considerable heterogeneidad en varias de sus carac­
terísticas básicas. Existe una gran variabilidad en la
presentación clínica, curso de la enfermedad y res­
puesta al tratamiento, tanto farmacológico como
psicosocial. Para explicar parte de esta heterogenei­
dad puede ser útil emplear la variable género dada la
fiabilidad, la estabilidad y la validez de su definición
(Lewis, 1992).
El objetivo de esta revisión es recoger los estudios
más relevantes y recientes sobre diferencias de gé­
nero en la esquizofrenia, con la finalidad de profundi­
zar en la comprensión de la enfermedad, y de mejo­
rar el enfoque terapéutico del trastorno.
Palabras clave: Diferencias de género. Esquizofrenia. Teo­
ría estrogénica.
Summary
Correspondencia:
Judith Usall i Rodié
CSM “Cornellà”
Mossèn Andreu 13, 3º
Edifici Can Moritz
08940 Cornellà
de Llobregat
Barcelona
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Gender differences in schizophrenia have been the subject
of extensive research in the last decades. The study of
these differences can help us improve the understanding
of schizophrenia as well as find new treatment options.
Recent studies have challenged the classical view that
incidence and prevalence rates of schizophrenia are si­
milar in men and in women. As regards disorder onset,
most studies agree that it is earlier in men. Also, most
studies suggest that women have a better premorbid
functioning and, especially in short-term follow-up studies,
a more benign course.
Data on clinical characteristics are often conflicting, but
most studies point to a greater severity of negative
symptoms in men. Research on treatment response, both
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Incidencia y prevalencia
La existencia de un mayor riesgo de padecer esquizo­
frenia en hombres que en mujeres (señalada ya por
Kraepelin -1893-), ha sido una cuestión controverti­
da. Históricamente, se aceptaba que la incidencia y
la prevalencia de la esquizofrenia no mostraba dife­
rencias entre hombres y mujeres (Wyatt y cols.,
1988), estudios más recientes, sin embargo, sugie­
ren que existen diferencias de género en el riesgo de
padecer la enfermedad. Lewine y cols., (1984) fue­
ron los primeros en constatar que, al utilizar crite­
rios más restrictivos para el diagnóstico de la
esquizofrenia, el número de mujeres excluidas de la
definición es mayor que el de hombres.
Diferencias de género en la esquizofrenia
Dos trabajos con muestras comunitarias que estu­
diaron la incidencia de esquizofrenia teniendo en
cuenta la variable género hallaron una mayor inci­
dencia de esta enfermedad en hombres que en mu­
jeres. En el de Sartorius (1986) la ratio hombre/
mujer oscilaba entre 1,22 y 1,8, y en el de Iacono y
Beiser (1992) la ratio hallada fue de 2,65 a 3,47.
Castle y cols., 1998). Las diferencias de género en
edad de inicio también han sido replicadas en diver­
sas culturas (Sartorius y cols., 1986) y utilizando
diversos sistemas diagnósticos. Además, las muje­
res, a diferencia de los hombres, presentan otro pico
de inicio de la enfermedad a partir de los 40 años
(Castle y cols., 1993).
Un estudio de Castle y cols. (1993) sobre registro
de casos, utilizando criterios DSM-III-R, mostró que
los hombres de menos de 45 años presentaban la
más alta incidencia de esquizofrenia. Las mujeres de
más de 45 años tenían una mayor incidencia que los
hombres de más de 45 años. Pero, combinado por
años, los hombres presentaban una incidencia
significativamente mayor que las mujeres. Otro es­
tudio sobre registro de casos (Hambretch y cols.,
1994), sin embargo, no encontró diferencias en la
incidencia de esquizofrenia entre hombres y muje­
res. En un estudio realizado en una muestra hospita­
laria (Ring y cols., 1991), la ratio hombre/mujer
resultó ser de 1,36 (no significativo).
Albus y cols. (1994) estudiaron el impacto de la
carga genética familiar en las diferencias de género
en edad de inicio; sus resultados en muestra total
coincidieron con estudios anteriores, pero cuando
dividieron la muestra teniendo en cuenta los antece­
dentes familiares de esquizofrenia o trastorno afecti­
vo, no hallaron diferencias en edad de inicio en los
casos de pacientes con antecedentes familiares.
Resultados parecidos han sido hallados en estudios
posteriores (Hafner y cols., 1998).
Waddington y Youssef (1994) encontraron eviden­
cias de una disminución del riesgo de esquizofrenia
en una zona rural de Irlanda a lo largo de 50 años; la
disminución parecía ocurrir de forma más prominen­
te en mujeres (-56%) que en hombres (-19%).
En un metaanálisis publicado recientemente (Aleman
y cols., 2003) y en el cual se incluyeron estudios de
incidencia poblacionales que utilizaban criterios diag­
nósticos estándar se confirmó que los hombres pre­
sentaban una incidencia más elevada (ratio 1,42).
Los estudios de prevalencia hallan, en general, una
menor ratio hombre/mujer que los de incidencia. En
un estudio realizado sobre población general con cri­
terios DSM-III-R, no se encontraron diferencias de
género significativas en la prevalencia durante un año
(ratio hombre/mujer de 1,2) (Youseff y cols., 1991).
Un estudio sobre muestra hospitalaria halló una ratio
mayor (1,5) (Bland y Orn, 1984).
En un estudio epidemiológico familiar realizado en Ir­
landa por Kendler y Walsh, el Roscommon Family Study
(1995), los resultados mostraron una mayor prevalen­
cia durante la vida en hombres que en mujeres.
Edad de inicio
Las diferencias en la edad de inicio (Hombres 18-25
años; Mujeres 25-35) es el hallazgo más replicado
en los estudios sobre diferencias de género en la
esquizofrenia (Goldstein y cols., 1989; Gureje, 1991;
Historia obstétrica
Los resultados de los trabajos que han evaluado las
diferencias de género en la incidencia de historia de
complicaciones obstétricas en los partos de pacien­
tes que desarrollarán esquizofrenia son poco claros.
Algunos estudios han hallado más complicaciones
obstétricas en hombres (Cantor-Graae y cols., 1994;
Kirov y cols., 1996). Sin embargo, en otros trabajos
no se han encontrado diferencias de género (Heun y
Maier, 1993; Hultman y cols., 1997) y en otros se
han hallado más complicaciones obstétricas en mu­
jeres (Verdoux y Bourgeois, 1993). Las complicacio­
nes obstétricas parecen asociarse a un inicio más
temprano y peor curso de la enfermedad (Verdoux y
cols., 1997), y también a ensanchamiento ventricular
(Owen y cols., 1988). Gureje y Badimele (1998),
en un estudio reciente, encontraron que las mujeres
con una edad de inicio temprana habían tenido con
más frecuencia complicaciones obstétricas que las
mujeres con una edad de inicio tardía, mientras que
los hombres de edad de inicio temprana y tardía
habían presentado complicaciones obstétricas con
una frecuencia similar.
La asociación entre la exposición al virus influenza
durante el segundo trimestre de gestación y la
esquizofrenia es un hallazgo bastante contrastado
(Sham y cols., 1992; Takei y cols., 1996). Los es­
tudios que han examinado esta cuestión teniendo en
cuenta el género han hallado resultados dispares:
unos han encontrado que la asociación es mayor en
mujeres (Takei y cols., 1994; Kunugi y cols., 1995)
mientras que otros no han hallado diferencias (Takei
y cols., 1995; Takei y cols., 1996).
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Funcionamiento premórbido
Las alteraciones premórbidas de la función intelec­
tual y social han sido descritas con frecuencia en
pacientes con esquizofrenia. La mayoría de los tra­
bajos que han utilizado la variable género al estudiar
el funcionamiento premórbido han encontrado défi­
cits más severos en hombres que en mujeres
(Salokangas, 1983; Shtasel y cols., 1992).
La escala Premorbid Adjustement Scale (PAS)
(Cannon-Spoor y cols., 1982) fue utilizada por
Childers y Harding (1990) en una muestra de pa­
cientes de larga evolución, y por Larsen y cols. (1996)
en pacientes con un primer episodio de esquizofrenia,
para medir las diferencias de género en funciona­
miento premórbido. Los resultados mostraron un mejor
ajuste premórbido en mujeres y además se halló una
asociación entre peor ajuste premórbido, inicio insi­
dioso y síntomas negativos.
Curso de la enfermedad
La mayoría de trabajos que han estudiado las dife­
rencias en el curso clínico de la esquizofrenia entre
mujeres y hombres apuntan a que el género influye
en el pronóstico de esta enfermedad. Angermeyer y
cols. (1990) revisaron todas las publicaciones que
estudiaban los efectos del género en el curso de la
esquizofrenia utilizando medidas específicas, tanto
clínicas (días de ingreso, número de recaídas, sínto­
mas durante el seguimiento) como sociales (adapta­
ción global social, situación ocupacional). La mitad
de los estudios revisados mostraban un efecto del
género significativo y, en casi todos, las mujeres te­
nían un mejor pronóstico que los hombres.
Algunos de los trabajos que apoyan la existencia de
un mejor curso en mujeres son:
En un estudio de McGlashan y Bardenstein (1990)
con pacientes de larga evolución se encontró que las
mujeres mostraban mejor funcionamiento social,
mejor competencia ocupacional y mejor funciona­
miento global, que los hombres.
En un estudio de Test y cols. (1990), con pacientes
que vivían en la comunidad, se halló también un
curso más benigno en mujeres en un seguimiento
mínimo de dos años.
Goldstein (1988) realizó un seguimiento de 10 años,
y entre los resultados obtenidos destacaban un me­
nor número de días de hospitalización por año y un
riesgo más bajo de rehospitalización en mujeres.
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Un estudio realizado por Angermeyer y cols. (1989)
con una amplia muestra (N=603) confirmó este cur­
so más favorable en mujeres en un seguimiento a 3
años.
Sin embargo, otros estudios de seguimiento a largo
plazo (más de diez años), no encontraron diferencias
significativas (Opjordsmoen, 1991; Eaton y cols.,
1992).
Los estudios que han analizado el curso de la enfer­
medad teniendo en cuenta sobre todo el funciona­
miento social han hallado también un mejor funcio­
namiento en mujeres.
Vázquez Barquero y cols. (1999), en un estudio de
seguimiento a tres años de 86 pacientes que presen­
taron un primer episodio de esquizofrenia, utilizaron
la Escala de Discapacidad de la OMS World health
organization (DAS) para evaluar la adaptación social
y concluyeron que los hombres tenían un peor pro­
nóstico. En un estudio de nuestro grupo, con 239
pacientes con esquizofrenia que vivían en la comuni­
dad, también se halló que los hombres puntuaban
más en discapacidad (medido con la escala DAS),
tanto en los valores globales como en los que
evaluaban, de forma específica, la discapacidad ocu­
pacional y de cuidado personal (Usall y cols., 2001;
Usall y cols., 2002).
Sintomatología
Los primeros estudios que examinaban las diferen­
cias de género en la sintomatología de la esquizofrenia
sugerían diferencias entre mujeres y hombres (Lewine,
1981; Walker y cols., 1985). Las diferencias más
frecuentemente descritas eran que las mujeres pre­
sentaban más síntomas afectivos y menos síntomas
negativos. Por otro lado, los hombres presentaban
mayor comorbilidad en abuso de substancias, más
conductas antisociales y mayor riesgo de suicidio.
Algunos de estos estudios adolecían de importantes
problemas metodológicos. Uno de los más impor­
tantes era el de la variabilidad en los criterios diag­
nósticos utilizados. Lewine y cols., (1984) hipoteti­
zaban que más mujeres esquizofrénicas eran rediag­
nosticadas de trastornos afectivos con criterios diag­
nósticos más restrictivos. En un estudio diseñado para
comprobar esta hipótesis, Goldstein y Link (1988)
hallaron diferencias clínicas entre hombres y muje­
res que no podían ser atribuídas a las diferentes cla­
sificaciones diagnósticas utilizadas.
Estudios más recientes que examinan las diferencias
clínicas son:
Diferencias de género en la esquizofrenia
Shtasel y cols. (1992) utilizaron las escalas Brief
Psychiatric Rating Scale (BPRS), Scale for the
Assesment of Positive Symptoms (SAPS) y Scale for
the Assesment of Negative Symptoms (SANS) y sólo
hallaron diferencias en la escala de síntomas negati­
vos, con mayor gravedad en hombres. Cowell y cols.
(1996), utilizando las mismas escalas, encontraron
resultados parecidos.
Szymanski y cols. (1995), en un grupo de pacientes
que ingresaban por primera vez y sin medicación, encon­
traron diferencias significativas utilizando la Schedule
for Affective Disorders and Schizophrenia-Change Ver­
sion (SADS-C) y la SANS. Las mujeres presentaban
más ansiedad, afecto inapropiado y conductas extra­
ñas, y menos pensamiento ilógico que los hombres.
Andia y cols. (1995) hallaron un mayor porcentaje de
mujeres con el diagnóstico de esquizofrenia paranoide.
Goldstein y cols. (1990) encontraron que las mujeres
esquizofrénicas experimentaban disforia e ideas deli­
rantes persecutorias con más frecuencia que los hom­
bres. Sin embargo, las diferencias no resultaron ser
significativas.
Diversos estudios que utilizaron la Positive and
Negative Syndrome Scale (PANSS) para evaluar las
diferencias clínicas (Linström y von Knorring, 1994;
Addington y cols., 1996; Hayashi y cols., 2002) no
encontraron diferencias clínicas significativas en nin­
guna de las subescalas.
En un estudio realizado por nuestro equipo y en el
cual los síntomas de la escala PANSS se agruparon
según el modelo de cinco factores propuesto por Kay
no se encontraron diferencias de género (ni en la
escala total, ni con ninguna de las agrupaciones de
síntomas realizadas) (Usall y cols., 2000).
Lindamer y cols. (1999) investigaron las diferencias
clínicas de género en una muestra de pacientes de
más de 45 años. Entre los resultados del estudio
destacaba la existencia de mayor severidad en sínto­
mas positivos en mujeres, y que la edad de inicio se
correlacionaba inversamente con la gravedad de los
síntomas negativos en mujeres, pero no en hombres.
Un estudio de Moriarty y cols. (2001) con una mues­
tra de pacientes de más de 65 años halló una mayor
gravedad de los síntomas negativos en hombres.
Respuesta al tratamiento
Tratamiento farmacológico
El mejor curso de la enfermedad en mujeres podría
ser explicado, en parte, por las diferencias en la res­
puesta al tratamiento. Los estudios realizados sugie­
ren que existen efectos diferenciales sexuales en va­
riables farmacocinéticas de los neurolépticos como
absorción, biodisponibilidad, distribución y metabo­
lismo hepático (Yonkers y cols., 1992), y que la
mujeres alcanzan niveles superiores de fármaco en
sangre (Meltzer y cols., 1983). También se han de­
mostrado niveles más altos de prolactina y ácido
homovanílico en sangre en mujeres que en hom­
bres, en tratamiento neuroléptico (Szymanski y cols.,
1995). La mayor parte de los estudios realizados
sobre diferencias de respuesta al tratamiento han
sido realizados con los antipsicóticos típicos o de
primera generación, y sugieren que las mujeres jóve­
nes requieren dosis más bajas de medicación que los
hombres (Szymanski y cols., 1995), mientras que
las mujeres postmenopáusicas requieren dosis más
elevadas que los hombres (Seeman, 1989). Una de
las posibles explicaciones de estas diferencias son
los cambios en los niveles de estrógenos (Szymanski,
1996). Además, numerosos estudios encuentran que
las mujeres muestran una respuesta más rápida y
con un índice de respuesta más elevado (Seeman,
1989; Szymanski 1996). Se han realizado pocos
estudios con los antipsicóticos atípicos, pero parece
que las diferencias de género son menos relevantes.
Los estudios que han evaluado las posibles diferen­
cias de la respuesta a la clozapina no han hallado
diferencias claras (Perry y cols., 1991; Szymanski y
cols., 1996).
Un estudio que comparó la respuesta a olanzapina y
haloperidol entre mujeres y hombres con esquizo­
frenia, halló que las mujeres respondían mejor que
los hombres a la olanzapina de forma independiente
de la duración de la enfermedad y además, que las
mujeres premenopáusicas respondían mejor que las
postmenopáusicas tanto al haloperidol como a la
olanzapina (Goldstein y cols., 2002).
Un estudio que examinó la respuesta a risperidona
en función del sexo, sin embargo, no halló diferen­
cias (Labelle, 2001).
La mayoría de los estudios coinciden en que los sín­
tomas extrapiramidales secundarios al tratamiento
con neurolépticos son más frecuentes en mujeres
(Seeman, 1990). En un estudio de pacientes con un
primer episodio, Szymanski y cols. (1995) encontra­
ron que las mujeres presentaban con más frecuencia
episodios de distonía (48% en mujeres y 22,2% en
hombres), pero no hallaron diferencias de sexo en la
frecuencia de acatisia.
Por lo que respecta a la discinesia tardía, muchos
estudios han hallado que ésta es más frecuente en
mujeres que en hombres. Parece, sin embargo, que
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en pacientes de menos de 50 años no se hallan dife­
rencias en la frecuencia de discinesia tardía y que en
pacientes entre 50 y 70 años la prevalencia en mu­
jeres es mayor que en hombres y que en éstas la
frecuencia continúa aumentando a partir de los 50
años (Yassa y Jeste, 1992).
Las mujeres en tratamiento con clozapina también
sufren con más frecuencia que los hombres
agranulocitosis y eosinofilia (Alvir y Lieberman, 1994).
La elevación de la prolactina secundaria a los
neurolépticos típicos y a risperidona es también más
frecuente en mujeres y esto incrementa el riesgo de
galactorrea, amenorrea y disfunción sexual
(Melkersson y cols., 2001).
Las diferencias en la respuesta al tratamiento pue­
den ser debidas a otros factores no propiamente
farmacológicos que es necesario tener en cuenta. El
tabaco puede disminuir los niveles de antipsicóticos
en plasma. Goff y cols. (1992) encontró que los hom­
bres esquizofrénicos fumaban más (85%) que las
mujeres esquizofrénicas 47% y quienes fumaban re­
cibían dosis más altas de antipsicóticos. Salokangas
y cols.(1997) encontró que las dosis diarias de
antipsicóticos aumentaban con la edad en pacientes
que fumaban, pero disminuían con la edad en los
que no lo hacían, sin efecto del sexo en las dosis.
El cumplimiento farmacológico es otro factor que
puede influir en las diferencias halladas ( Nasser y
cols., 2002). Diversos estudios encuentran que los
hombres son menos cumplidores (Sellwood y Tarrier,
1994; Smith y cols., 1997). Otros, sin embargo, no
encuentran diferencias (Buchanan, 1992).
Todos estos datos inducen a pensar que las dosis de
neurolépticos que se utilizan habitualmente, y que
se basan en estudios realizados en pacientes mascu­
linos, pueden ser demasiado elevadas para las muje­
res con esquizofrenia, y que esto puede conllevar
más efectos secundarios y toxicidad en mujeres (Leung
y Leung, 2000).
Tratamiento psicosocial
Se han realizado pocos estudios que analicen las
diferencias de género en la respuesta a tratamientos
psicosociales. Los resultados de los estudios de Haas
y cols. (1990) y Davis y cols. (1996) sugieren una
mejor respuesta de las mujeres y sus familias a tra­
tamientos psicosociales familiares. Los hombres, por
el contrario, parecen obtener un mejor rendimiento
al entrenamiento en habilidades sociales que las
mujeres. (Mueser y cols., 1990; Schaub y cols.,
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1998). Hien y cols. (1998) también encontraron que
las mujeres y los hombres responden de forma dife­
rente a las diversas opciones de psicoterapia. Estos
resultados, aunque preliminares, sugieren que el tra­
tamiento psicosocial de la esquizofrenia también debe
tener en cuenta el género (Riecher-Rössler y Häfner,
2000).
Funciones neuropsicológicas
Los trabajos que se ocupan de estudiar de forma
específica las posibles diferencias de género en las
funciones neuropsicológicas de pacientes con
esquizofrenia muestran gran variabilidad en sus re­
sultados.
Varios estudios han indicado que los enfermos varo­
nes parecen tener más alteraciones que las enfer­
mas en atención sostenida, lenguaje, funciones eje­
cutivas e inteligencia (Goldstein y cols., 1994;
Seidman y cols., 1997). Sin embargo, otros estu­
dios no han encontrado diferencias de género signifi­
cativas en las funciones cognitivas entre pacientes
(Goldberg y cols., 1995; Andia y cols., 1995), y
otros han hallado mayores déficits en mujeres
esquizofrénicas (Perlick y cols., 1992; Lewine y cols.,
1996).
Goldstein y cols. (1998) intentaron explicar estas
discrepancias atribuyéndolas a sesgos de las mues­
tras utilizadas y a que no se utilizaban grupo control.
Tres estudios que sí utilizaron grupo control son los
siguientes:
Goldstein y cols. (1998) estudiaron las diferencias
de género neuropsicológicas en una muestra de 31
pacientes con esquizofrenia (17 hombres y 14 muje­
res). Sus resultados sugieren que las mujeres con
esquizofrenia presentan menos déficits cognitivos,
especialmente los relacionados con el procesamien­
to verbal, que los hombres esquizofrénicos.
Hoff y cols. (1998) evaluaron la función cognitiva en
dos grupos homogéneos de pacientes con
esquizofrenia: uno de pacientes con un primer episo­
dio y otro de pacientes de larga evolución. Sus resul­
tados no mostraron diferencias entre hombres y
mujeres, una vez se hubieron controlado la edad de
inicio de la enfermedad y la gravedad de la
sintomatología.
Un estudio de Albus y cols. (1997), en pacientes
con un primer episodio, tampoco parece apoyar la
importancia del género en las alteraciones cognitivas
características de la esquizofrenia.
Diferencias de género en la esquizofrenia
Neuroimagen
Las técnicas de neuroimagen cerebral han sido utili­
zadas para estudiar, de forma específica, las diferen­
cias de género, estructurales y funcionales, en pa­
cientes con esquizofrenia. Los resultados obtenidos
son variables y controvertidos.
Varios estudios con RNM sugieren que el aumento del
tamaño ventricular hallado en los pacientes con
esquizofrenia es más predominante en los enfermos
varones (Andreasen y cols., 1990; Nopuolos y cols.,
1997). Otros estudios, menos numerosos, han encon­
trado resultados contrarios: las mujeres con
esquizofrenia tenían un aumento del tamaño ventricular,
comparadas con las mujeres sanas, mientras que en
los enfermos varones no se encontraban diferencias
significativas en comparación con los hombres sanos
(Gur y cols., 1994). Estas discordancias podrían ser
explicadas por algunas evidencias que apuntan a que,
al menos en pacientes varones, existe un aumento del
volumen ventricular en los pacientes con esquizofrenia
esporádica (O'Connell y cols., 1997).
Otro hallazgo frecuente es la existencia de un mayor
número de anomalías estructurales en enfermos va­
rones (Nopuolos y cols., 1997; Lewine y cols., 1990)
siendo las más frecuentemente descritas las locali­
zadas en el cuerpo calloso (Raine y cols., 1990).
También se han analizado las alteraciones del lóbulo
temporal en función del sexo. Los estudios muestran
resultados heterogéneos. Cowell y cols. (1996) y,
en un estudio más reciente, Bryant y cols. (1999)
hallaron una disminución en el volumen total del ló­
bulo temporal izquierdo en hombres con esquizofrenia,
pero no en mujeres con esquizofrenia. Flaum y cols.
(1995), sin embargo, no encontraron diferencias de
sexo en el volumen de los lóbulos temporales.
La neuropatología regional relacionada con ciertos
síntomas de esquizofrenia parece ser sexualmente
dimórfica. Cowell y cols. (1996) hallaron que en
mujeres un mayor volumen frontal se asociaba a una
desorganización y una suspicacia-hostilidad más gra­
ve; mientras que en hombres era un menor volumen
del lóbulo lo que se asociaba a una desorganización
más grave y no correlacionaba con la suspicaciahostilidad. Un estudio de Malla y cols. (1999) en
pacientes con esquizofrenia halló que la atrofia difu­
sa cerebral se asociaba a síntomas psicóticos positi­
vos en mujeres, pero no en hombres.
Por lo que respecta a estudios de neuroimagen fun­
cionales, se han realizado pocos trabajos que inves­
tiguen las diferencias de sexo en pacientes con
esquizofrenia. Gur y Gur (1990) encontraron que las
mujeres esquizofrénicas mostraban muy pocos cam­
bios en el flujo sanguíneo cerebral al pasar del esta­
do de reposo al de realización de tareas verbales y
espaciales. Los hombres con esquizofrenia y controles
(hombres y mujeres), por el contrario, mostraban un
mayor incremento en las mismas condiciones.
A pesar de la heterogeneidad de los resultados, se
podría concluir que, cuando se encuentran diferen­
cias de género, los hallazgos más frecuentes mues­
tran una mayor divergencia neuroanatómica de los
hombres esquizofrénicos que de las mujeres esquizo­
frénicas, respecto a controles. Las anomalías, ade­
más, aparecen lateralizadas en el hemisferio izquierdo
(Lewine y Seeman, 1995).
Riesgo familiar
Uno de los primeros estudios que, de forma especí­
fica y utilizando criterios DSM-III, examinó el riesgo
familiar de esquizofrenia según el género fue el de
Goldstein y cols. (1990). En este trabajo se evalua­
ron 332 pacientes con esquizofrenia (171 hombres,
161 mujeres) y 713 familiares de primer grado a
quienes se administró personalmente una entrevista
estructurada. Los resultados mostraron un riesgo fa­
miliar significativamente más elevado para la esqui­
zofrenia, el trastorno esquizofreniforme y el trastorno
esquizoafectivo en mujeres que en hombres con
esquizofrenia. Cuando la definición de enfermedad
en familiares fue ampliada a todo el espectro esqui­
zofrénico (psicosis atípica, trastorno delirante y tras­
torno esquizotípico) se atenuaron las diferencias,
debido a la alta prevalencia de trastorno esquizotípico
entre familiares de pacientes varones.
Existen otros trabajos que también han encontrado
un mayor riesgo de esquizofrenia en familiares de
probandos mujeres que de probandos hombres. Pulver
y cols. (1990), estudiaron 1853 familiares de pri­
mer grado de 374 pacientes con esquizofrenia (73%
hombres), los datos de familiares se obtuvieron a
través de informantes y no personalmente. Maier y
cols. (1993), en un estudio más reciente, examina­
ron 589 familiares de primer grado de 159 probandos,
a través de entrevista personal.
Resultados discordantes, sin embargo, han sido ha­
llados por Kendler y Walsh (1995). Estos autores
estudiaron el riesgo familiar en una muestra de 354
familiares de primer grado de pacientes con
esquizofrenia, a quienes se entrevistó personalmen­
te, obtenida a partir del Roscommon Family Study, y
no encontraron diferencias de género en el riesgo
familiar de esquizofrenia.
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J. Usall
Se ha estudiado también la posible asociación entre
edad de inicio, riesgo familiar y género. Los resulta­
dos de Pulver y Liang (1991) mostraron que en fami­
liares de varones esquizofrénicos con una edad de
inicio menor de 17 años existía un riesgo significati­
vamente mayor de esquizofrenia que en familiares
de los enfermos con una edad de inicio igual o mayor
de 17 años. No encontraron, sin embargo, asocia­
ción entre edad de inicio de esquizofrenia y riesgo
familiar en mujeres esquizofrénicas. Otros estudios
(Goldstein y cols., 1992; Maier y cols., 1993), por
el contrario, no encontraron interacción entre edad
de inicio, riesgo familiar y género.
En estudios posteriores, Goldstein y cols. (1995)
hallaron que en familiares de hombres probandos
existía más riesgo de afecto aplanado (sin ningún
diagnóstico psiquiátrico) que en familiares de muje­
res probandos, y sugirieron que los genes de la
esquizofrenia podían ser expresados de forma dife­
rente en familiares de hombres y mujeres con
esquizofrenia.
Estrógenos y esquizofrenia
Se ha postulado que los efectos de los estrógenos
pueden ser responsables, en parte, de las diferencias
de género en la esquizofrenia. Estos efectos son tan­
to estructurales como funcionales.
Efectos estructurales
Estos efectos tienen lugar preferentemente antes de
la maduración cerebral. La diferenciación cerebral
sexual se extiende desde el periodo prenatal hasta la
pubertad. Los estrógenos facilitan que durante la
maduración temprana el cerebro en las mujeres
madure antes que en los hombres. En los cerebros
de los hombres se ha encontrado que las conexiones
neuronales, la mielinización axonal y la lateralización
de las funciones cerebrales son más tardías. Esto
puede hacer que los cerebros masculinos sean más
vulnerables a accidentes pre o perinatalas, y estos
accidentes pueden provocar alteraciones estructura­
les cerebrales que en el caso de la esquizofrenia se
han asociado a síntomas negativos e inicio precoz
(Seeman y Lang, 1990).
Efectos funcionales
Los estudios con animales han hallado que los
estrógenos tienen un efecto modulador en el sistema
dopaminérgico, y que este efecto es mayor durante
282
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la maduración cerebral (Di Paolo, 1994). Los efec­
tos estructurales ya descritos se ven reforzados en la
pubertad por los efectos antipsicóticos de los
estrógenos, y parecen contribuir a que las mujeres
tengan una edad de inicio de la esquizofrenia más
tardía.
Durante la menopausia, la disminución de los nive­
les de estrógenos puede explicar la aparición de
esquizofrenia tardía en mujeres (más frecuente que
en hombres). Häfner hipotetiza que si los estrógenos
actúan como un agente protector elevando el nivel
de vulnerabilidad para la esquizofrenia antes de la
menopausia, las mujeres con esquizofrenia de inicio
tardío presentarían más gravedad que los hombres
con esquizofrenia tardía, sobre todo de síntomas ne­
gativos. (Häfner y cols., 1998).
Existen también evidencias de que los estrógenos
modifican los sistemas serotoninérgicos y glutama­
térgicos (implicados también en la etiología de la
esquizofrenia. (Leung y Leung, 2000).
Los trabajos que han estudiado la correlación entre
las diferentes fases del ciclo menstrual y la sinto­
matología han encontrado que durante la fase del
ciclo con niveles bajos de estrógenos empeora la
sintomatología y durante la fase con niveles altos
mejora (Riecher- Rössler y cols., 1994). Otro estu­
dio encontró que los niveles bajos están asociados a
más ingresos psiquiátricos (Häfner y cols., 1993).
El efecto modulador de los estrógenos sobre el siste­
ma dopaminérgico ha inducido a estudiar la posibili­
dad del uso terapéutico de éstos en pacientes con
esquizofrenia.
Algunos estudios de caso único o estudios abiertos
han apuntado a la utilidad de añadir estrógenos a la
medicación neuroléptica estándar. En un estudio
abierto realizado por Kulkarni y cols. (1996) se aña­
dió estradiol a 11 mujeres premenopáusicas con
sintomatología psicótica aguda y se obtuvo una me­
joría más rápida de los síntomas psicóticos. Estas
diferencias, sin embargo, se atenuaban a los 15 días
de tratamiento y la recuperación final era igual en
uno y otro grupo. Sichel y cols.(1995) trataron de
forma profiláctica a 11 mujeres con antecedentes
de trastorno afectivo severo con estrógenos a dosis
altas inmediatamente después del parto y redujeron
las dosis de hormonas en 4 semanas. Las pacientes
se mantuvieron asintomáticas durante el año de se­
guimiento. En un estudio más reciente de Kulkarni y
cols. (2001) se investigó la utilidad de añadir trata­
miento estrogénico en forma de estradiol transdermal
a un tratamiento neuroléptico estándar en un estu­
dio doble ciego y comparándolo con añadir placebo
Diferencias de género en la esquizofrenia
al tratamiento neuroléptico y hallaron que la res­
puesta al añadir el estrógeno era significativamente
mejor. Lindamer y cols. (2001) examinaron la
psicopatología de pacientes con esquizofrenia
posmenopáusicas y hallaron que las pacientes que
estaban en tratamiento hormonal sustitutivo toma­
ban dosis más bajas de tratamiento antipsicótico y
presentaban menos síntomas negativos, mientras que
no se hallaron diferencias en los positivos.
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