Hormonas Esteroides Adrenales
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Hormonas Esteroides Adrenales 2008 Tabla de contenido Introducción ...................................................................................................................... 1 Desarrollo y diferenciación Adrenal ................................................................................. 2 Esteroides adrenales y esteroidogénesis ........................................................................... 2 Regulación de la secreción de Esteroides Adrenales ........................................................ 4 Transporte Plasmático de los Esteroides Adrenales ......................................................... 5 Metabolismo de los Esteroides Adrenales ........................................................................ 5 Acciones Biológicas de los Esteroides ............................................................................. 6 Conclusión ...................................................................................................................... 10 Bibliografía ..................................................................................................................... 11 Brandan, Nora C. Profesora Titular. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE. Llanos, Isabel Cristina. Jefa de Trabajos Prácticos. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE. Miño, Claudia Alejandra. Jefa de Trabajos Prácticos. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE. Ragazzoli, Maximiliano A. Ayudante Alumno por Concurso. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE. Ruiz Díaz, Daniel A. N. Ayudante Alumno por Concurso. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE. Cátedra de Bioquímica – Facultad de Medicina – Universidad Nacional del Nordeste http://med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/ 2008 Hormonas Esteroides Adrenales Introducción Las glándulas suprarrenales (también llamadas adrenales) humanas son 2 estructuras piramidales localizadas en el polo superior de ambos riñones. Son órganos esenciales para la vida. Su peso promedio individual es aproximadamente de 4 g. y aumenta significativamente en estados de estrés del individuo. En ellas se reconocen dos tejidos endócrinos bien delimitados con funciones y origenes embriológicos diferentes, una corteza suprarrenal (externa) ( y una médula suprarrenal (interna), que ocupa un 10% aproximadamente, aproximadamente, de la glándula adulta y se encuentran en contigüidad idad debido a que ambos son responsables de la respuesta al estrés. La corteza suprarrenal deriva del mesodermo, y su función primordial es la síntesis y secreción de hormonas esteroideas, que desempeñan un papel fundamental en mantener la homeostasis del organismo. La médula suprarrenal deriva del ectodermo y en ella se sintetizan sintetiza y secretan catecolaminas en respuesta al estímulo del sistema nervioso simpático. Pese a estas diferencias, se describieron numerosas interacciones funcionales entre ambos am tejidos endócrinos (corteza y médula) que justifican el hecho de que estén tan íntimamente relacionados. Precisamente la inervación de la corteza en parte se origina en la médula y el flujo sanguíneo de ambos está altamente regulado por mediadores humorales s y locales, es decir, que existen 2 regulaciones: a) Nerviosa: Dada por la inervación proveniente de los nervios esplácnicos abdominales que alcanzan a la glándula y también en parte por la misma médula suprarrenal, cuyo origen, como se recordará, es nervioso. b) Humoral: Dada por el flujo sanguíneo entre corteza y médula, altamente regulado por numerosos mediadores humorales y locales. Basándose en la vascularización, el tejido conectivo y la morfología, morfología, Arnold en 1866, describió 3 zonas concéntricas en la corteza suprarrenal. Posteriormente, se establecieron las características funcionales de las distintas zonas. Desde afuera hacia adentro se observan (Figura 1): a) La zona glomerulosa,, que ocupa aproximadamente un 15% de la corteza y está formada por acúmulos de células pequeñas por debajo de la cápsula adrenal. b) La zona fascicular,, que constituye alrededor de un 75% de la corteza presenta un límite difuso con la glomerulosa, y está formada por células de mayor tamaño que las otras zonas, dispuestas Radialmente en cordones entre las trabéculas fibrovasculares. Dichas células poseen abundantes vacuolas con inclusiones lipídicas y exhiben un citoplasma claro característico. c) La zona reticular es la más interna, ocupa el 10% restante de la corteza y presenta límites bien definidos con la fascicular y la médula adrenal. Está formada por células de tamaño intermedio, dispuestas en cordones irregulares en forma de red. Las células de la corteza contienen gran cantidad de mitocondrias, con características ultraestructurales diferentes en cada una de las zonas descriptas. Dichas organelas intervienen activamente en la biosíntesis de esteroides. En la zona glomerulosa son pequeñas p y alongadas, en la fascicular son esféricas, y en la reticular, ovoideas. La glomerulosa es la fuente principal de mineralocorticoides y segrega fundamentalmente aldosterona. La fascicular y reticular sintetizan glucocorticoides y andrógenos and débiles. El principal glucocorticoide es el cortisol y proviene prioritariamente de la fascicular. La dehidroepiandrosterona (DHEA) y su sulfato (DHEAS) son los principales andrógenos secretados, segregados por la reticular. Figura 1 1 Hormonas Esteroides Adrenales 2008 Desarrollo y diferenciación ación Adrenal Los eventos que conducen al desarrollo de las glándulas suprarrenales son complejos y no se dilucidaron completamente. En los últimos años se identificaron genes codificantes para diferentes factores de transcripción que regulan a su vez la expresión de genes ge esenciales para el desarrollo suprarrenal y la esteroidogénesis. Entre ellos podemos mencionar a la proteína WT1 (Wilms Wilms Tumor supressor gene) relacionada a a genes supresores de tumores, y dos tipos de receptores huérfanos, pertenecientes a la familia de receptores nucleares, SF1 (Steroidogenic Factor 1) y DAX1 (Dosage-sensitive sensitive sex reversal, Adrenal hypoplasia congenita, X-linked X gene 1). En la mayoría de los casos, ellos intervienen también en el desarrollo de otros tejidos y cuando ocurren mutaciones, los fenotipos que se observan no sólo afectan el desarrollo suprarrenal sino el de otros órganos, particularmente los del sistema urogenital. Por otra parte, está bien establecido que, exceptuando los primeros estadios estad del desarrollo, la adrenocorticotrofina ina (ACTH) es la clave en el mantenimiento de las zonas corticosuprarrenales internas. Por consiguiente, los factores de transcripción que median las correspondientes vías de señalización también participan en el desarrollo corticosuprarrenal. Por otra parte, par también se han descripto efectos estimulatorios sobre el crecimiento de la glándula, mediado por factores de crecimiento insulina-símiles insulina símiles (IGFs), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento fibroblástico (FGF). (FGF) Esteroides adrenales y esteroidogénesis El colesterol es el precursor para todos los esteroides suprarrenales.. La principal fuente de colesterol es provista por la circulación en forma de LDL (low-density (low density lipopreotein). La LDL es internalizada vía endocitosis mediada por receptor. Las vesículas endosómicas resultantes se fusionan con lisosomas, y por medio de hidrólisis es producido el colesterol libre. libre El colesterol también puede ser generado de novo dentro de la corteza adrenal nal a partir de AcetilAcetil CoA. Además, existe evidencia de que la glándula suprarrenal puede utilizar el colesterol presente en las HDL a través de su captación por ciertos receptores de HDL, recientemente caracterizados. El colesterol libre, independientemente de su origen (por captación periférica de las LDL o bien por síntesis de novo),, debe ser transportado al interior Figura 2 mitocondrial donde ocurre la conversión a pregnenolona. La primera reacción n de ruptura de la cadena lateral del colesterol es el paso limitante en la regulación crónica en todos los tejidos esteroidogénicos. En la regulación aguda, que determina la respuesta al estrés, el paso limitante es el flujo de colesterol hacia a el interior de la mitocondria,en mitocondria,e este proceso interviene la proteína StAR (Steroidogenesis (S Acute Regulator). Ésta se relaciona estructuralmente con chaperonas citoplasmáticas que impiden su plegamiento. Posteriormente interactúa con fosfolípidos de la membrana externa mitocondrial, cambia de conformación y adquiere adquier una estructura más desplegada que permite la entrada del colesterol a la mitocondria. La entrada de colesterol al interior de la célula se interrumpe cuando StAR finaliza su interacción con la membrana externa mitocondrial. Así se logra un rápido aumento o disminución en la biosíntesis de esteroides,, a través de la regulación del gen StAR. StAR (Figura 2). Las hormonas suprarrenales son sintetizadas en múltiples pasos en los que ue intervienen citocromos P-450 P y deshidrogenasas β-HSD (Tabla 1). 1). Los citocromos específicos involucrados en el primer y último paso de la ruta biosintética del cortisol y la aldosterona son de localización mitocondrial. 2 2008 Hormonas Esteroides Adrenales A diferencia de ellos, los citocromos y las deshidrogenasas requeridos en los pasos intermedios, ejercen ercen su acción en los microsomas (citosol). En el interior de las mitocondrias de las células de la corteza, como como ya se dijo, ocurre la ruptura de la cadena lateral del colesterol y la consecuente formación de pregnenolona, ésta migra de la mitocondria all citosol, donde ocurren el resto de las reacciones que llevan a la síntesis de los esteroides suprarrenales, particularmente en el retículo endoplasmático. El esquema general de la esteroidogénesis se expone en la Figura 3,, con las enzimas que intervienen en cada paso. Las principales enzimas de importancia en cada vía de síntesis son: a) Para los glucocorticoides: 21-hidroxilasa 21 y 11-hidroxilasa. b) Para los mineralocorticoides: 21-hidroxilasa 21 y 18-hidroxilasa. c) Para los andrógenos suprarrenales: 17,20 liasa. DAX1 SREBP SF-1 StAR Figura 3. Esteroidogénesis. Se representa en cuandros celestes las enzimas de la esteroidogenesis y los genes codificantes. En los cuadros color salmón se representa a los metabolitos esteroidogénicos. En color verde y rojo se indican los factores de transcripción. SREBP: sterol response sponse element binding proteins. SF-1: SF Steroidogenic Factor 1. StAR: Steroidogenesis Acute Regulator. DAX1: Dosage-sensitive sensitive sex reversal, Adrenal hypoplasia congenita, X-linked linked gene 1. Tabla 1. Gen CYP11A1 HSD3B2 CYP11B1 CYP11B2 (Aldosterona Sintetasa) CYP17 GENES Y ENZIMAS DE LA ESTEROIDOGENESIS Enzima Actividades Enzimáticas Colesterol Desmolasa 3-β-Hidroxiesteroide Hidroxiesteroide Deshidrogenasa II 11-β-Hidroxilasa 11-Hidroxilasa 18-Hidroxilasa 18-Oxidasa 17-α-Hidroxilasa 17,20 Liasa CYP21A2 21-Hidroxilasa HSD17B 17-β-Hidroxiesteroide Hidroxiesteroide Oxido-Reductasa Aromatasa Aromatasa Convierte Colesterol en Pregnenolona Convierte Pregnenolona a Progesterona Convierte el 11-Desoxicortisol Desoxicortisol en cortisol DOC a Corticosterona Corticosterona a 18-Hidroxicorticosterona Hidroxicorticosterona 18-Hidroxicorticosterona Hidroxicorticosterona a Aldosterona. Pregnenolona a 17-α-Pregnenolona Pregnenolona y Progesterona a 17-α17 Progesterona. 17-Hidroxipregnenolona Hidroxipregnenolona a DHEA y 17-Hidroxiprogesterona 17 a Androstenodiona 17-Hidroxiprogesterona a 11-Desoxicortisol Desoxicortisol (Vía Cortisol) y Progesterona a 11-Desoxicorticosterona Desoxicorticosterona (Vía Aldosterona). DHEA a 5-Androstenodiol, Androstenodiol, Androstenodiona a Testosterona y Estrona a Estridiol Convierte Andrógenos a Estrógenos 3 Hormonas Esteroides Adrenales 2008 Regulación de la secreción de Esteroides Adrenales C o n t r o l d e lo s G lu c o c o r t ic o id e s La secreción de glucocorticoides está regulada por interacciones hormonales entre el hipotálamo, la hipófisis y las glándulas suprarrenales, participando además otras zonas cerebrales como el hipocampo y la amígdala. Ante estímulos neurales y de naturaleza naturalez diversa como el estrés se activan el eje clásico hipotálamohipotálamo hipófisis-suprarrenal (HHS).. El hipocampo,, una estructura cerebral relacionada con la memoria y el aprendizaje, es de importancia vital en el funcionamiento del eje HHS. Posee un número elevado de receptores para glucocorticoides y es clave en la acción retroinhibitoria de la actividad hipotalámica. Todos estos niveles de interacción permiten que el sistema funcione correctamente en condiciones basales y en situaciones de estrés. estrés (Figura 4). Figura 4 Control de los Mineralocorticoides La secreción de aldosterona, a diferencia de las demás hormonas esteroides, está controlada por múltiples factores. En general, los factores que modifican la secreción de aldosterona lo hacen actuando sobre algunos de los 2 principales pasos de su biosíntesis, el inicial, la conversión de colesterol a pregnenolona, o el tardío, la conversión de corticosterona a aldosterona. El principal factor responsable de la secreción de aldosterona es el sistema renina-angiotensina renina y además la hiperpotasemia (Figura 5),, dado que los niveles incrementados de potasio actúan para regular la síntesis de aldosterona mediante la despolarización de las células en la zona glomerular, que abre los canales voltaje-dependientes voltaje de calcio. Sin embargo, también influyen el sodio y en menor medida la ACTH y otros péptidos POMC. La ACTH no parece intervenir directamente en el control de la secreción de aldosterona, pero desempeña un papel permisivo, sivo, manteniendo el trofismo de la zona glomerular. La renina es una enzima proteolítica que se secreta en las células del aparato yuxtaglomerular de los nefrones en el riñón en respuesta a hipotensión arterial o isquemia renal. Esta enzima cliva al angiotensinógeno (una alfa-2 alfa globulina de síntesis hepática) liberando angiotensina I. Ésta es clivada por la enzima conversora de angiotensina (ECA) pulmonar y forma la angiotensina II. La angiotensina II a través de una aminopeptidasa produce la angiotensina Figura 5 III. Las angiotensinas inas II y III son igualmente potentes, tentes, pero la angiotensina III circula en concentraciones 5 veces menores que la angiotensina II. La angiotensina II actúa a través de la vía de la fosfolipasa C, y el resultado final es que aumenta ta la producción de aldosterona porque incrementa a la aldosterona sintetasa (CYP11B2),, enzima que utiliza como sustrato a la corticosterona y sintetiza aldosterona. El potasio se relaciona inversamente con los niveles de aldosterona, y ésta se modifica sensiblemente nsiblemente ante pequeños cambios en la concentración del ión. Existen factores como la somatostatina, el factor natriurético atrial (ANF), heparina y 4 Hormonas Esteroides Adrenales 2008 dopamina, que pueden directamente inhibir la síntesis de aldosterona. C o n tro l d e an d ró gen o s y estró gen o s Los principales andrógenos sintetizados por la corteza adrenal son: dehidroepiandrosterona (DHEA), su sulfato (DHEAS) y androstenodiona. En realidad no tienen actividad androgénica per se pero pueden convertirse en andrógenos muy activos como Testosterona (T) y 5α−dihidrotestosterona (5α-DHT) en los tejidos periféricos. Los andrógenos adrenales representan un componente importante (mayor del 50%) de los andrógenos circulantes en las mujeres premenopáusicas. En hombres, esta contribución es menos importante debido a la producción testicular de andrógenos, estos conceptos tienen importancia en la mujer porque cuando existe un exceso de andrógenos adrenales, tienen significancia clínica, por ejemplo en las pacientes con hiperplasia adrenal congénita. La DHEA es un precursor importante para la biosíntesis de los esteroides sexuales humanos y ejerce actividad androgénica o estrogénica debido a la actividad de la enzima 3-βHSD. El equilibrio entre la DHEA y su forma sulfatada (DHEA-S) está regulado principalmente por la actividad de la enzima DHEA sulfotransferasa (SULT2A1). La ACTH estimula la secreción androgénica. La DHEA y la androstenodiona presentan un ritmo circadiano similar al cortisol. Sin embargo, existen diferencias entre ambos ritmos de secreción, por lo tanto se ha postulado la existencia de una hormona estimulante de andrógenos corticales (CASH). Se han postulado diferentes CASH, entre ellos se incluyen derivados de la POMC tales como el péptido de unión, PRL e IGF-I, de los cuales faltan resultados concluyentes. Transporte Plasmático de los Esteroides Adrenales Las hormonas esteroideas circulan en plasma principalmente unidas a proteínas transportadoras específicas. Las mismas constituyen un reservorio de la hormona en el organismo y participan en el transporte y distribución en los diferentes tejidos. Las principales proteínas transportadoras de esteroides son: la transcortina (CBG, cortisol binding globulin), la globulina ligadora de esteroides sexuales (SHBG, steroid hormone binding globulin) y la albúmina. Las globulinas tienen muy alta afinidad pero baja capacidad de unión a los esteroides, en tanto que la albúmina tiene muy baja afinidad y elevada capacidad de unión. En condiciones fisiológicas el cortisol circula principalmente (90-97% unido a proteína) fundamentalmente a CBG, (70%) y en menor medida a la albúmina (20%). La aldosterona tiene menor afinidad por las proteínas transportadoras y circula unida a la albúmina (40%) y a CBG (20%). El resto circula libre, aunque se describió una proteína que uniría aldosterona. Los andrógenos suprarrenales débiles como DHEA, DHEAS y androstenodiona circulan unidos a la albúmina (90%), y a SHBG (3%). La testosterona que se secreta en menor proporción por la corteza suprarrenal es transportada en idénticas proporciones (49%) y SHBG (44%). La secreción de estrógenos suprarrenales es mínima, en general provienen de la conversión periférica de androstenodiona en el tejido adiposo, y circulan unidos a albúmina (80%) y a SHBG (20%). Los niveles de CBG disminuyen en patologías que conllevan pérdidas de proteínas como cirrosis, hipertiroidismo, nefrosis, etc. En cualquiera de los casos, cuando se alteran los niveles de CBG plasmáticos, si bien se modifica la concentración total de cortisol, su fracción libre permanece en el rango normal. Metabolismo de los Esteroides Adrenales Se consideró siempre que el principal sitio de metabolismo del cortisol es el hígado, pero muchas enzimas han sido descriptas en los riñones de mamíferos, especialmente la reacción de conversión de cortisol a cortisona por la enzima 11-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11βHSB). Cuantitativamente la interconversión de cortisol a cortisona por esta enzima es 5 Hormonas Esteroides Adrenales 2008 también la vía más importante. Esta enzima expresada en tejido periférico juega un rol crucial al regular la acción hormonal. Han sido identificadas dos isoenzimas. La denominada tipo 1, oxoreductasa dependiente de NADPH, expresada principalmente en el hígado, lo cual confiere bioactividad sobre la cortisona, transformándola en cortisol, y la tipo 2, que es deshidrogenasa dependiente de NAD. Es esta última, la enzima 11βHSD2 es la encargada de convertir el cortisol a cortisona impidiendo que éste se una al receptor de mineralocorticoides (MR), y es coexpresada con el MR en riñón, colon y glándulas salivales, inactivando el cortisol a cortisona y permite que la aldosterona se ligue al MR in vivo. Si este mecanismo de protección enzimático está alterado, el cortisol podrá actuar como mineralocorticoide; esto explica algunas de las formas de hipertensión endócrina (exceso aparente de mineralocorticoides) y el estado de exceso de mineralocorticoides que caracteriza al síndrome de ACTH ectópica. Mediante el catabolismo, fundamentalmente a nivel hepático, los esteroides experimentan transformaciones químicas que los inactivan e incrementan su solubilidad en agua facilitando su excreción renal. En este proceso participan diferentes enzimas que conducen a la reducción, oxidación, hidroxilación y/o conjugación de los esteroides. Reducción: la inactivación de los esteroides ocurre por reducción del doble enlace y del grupo cetona. Estas reacciones están catalizadas por las 5-reductasas hepáticas y por la 3-βHSD. El cortisol, la cortisona y sus tetrahidroderivados pueden ser reducidos por otras deshidrogenadas originando cortoles y cortolones. Oxidación: ocurren 3 tipos de oxidaciones en los carbonos 17, 11 y 21. Cuando los metabolitos derivan del cortisol dan lugar a los ácidos cortólicos. Si provienen de la cortisona, originan ácidos cortolónicos. Hidroxilación: ocurre en el carbono 6, pero en mínima proporción. Cuando los niveles de cortisol se elevan significativamente la excreción urinaria del metabolito hidroxilado (6-hidroxicortisol) aumenta significativamente. Conjugación: la conjugación de los metabolitos del cortisol se realiza con el ácido glucurónico o por sulfatación, por medio de glucuroniltransferasas o sulfotransferasas, respectivamente. El metabolismo del cortisol es alterado por diferentes factores: cambios hormonales, edad, obesidad, enfermedad hepática o renal y tratamientos con drogas que modifiquen la función hepática. Las hormonas tiroideas regulan principalmente la actividad de las reductasas 5HSD y 3αHSD, que son claves en el metabolismo hepático. Las terapias con glucocorticoides exógenos o su producción endógena aumentada como en el síndrome de Cushing también alteran el metabolismo y la tasa de excreción urinaria. Acciones Biológicas de los Esteroides EFECTOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES Los glucocorticoides, denominados así por su acción hiperglucemiante, tienen en general efectos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, lípidos y proteínas. Cumplen diversas funciones, son anabólicos aunque también ejercen efectos catabólicos sobre algunos tejidos (Figura 6). Metabolismo de hidratos de carbonos, proteínas y lípidos Los glucocorticoides incrementan la glucosa sanguínea a través de su acción sobre el glucógeno, las proteínas y el metabolismo lipídico. En el hígado, el cortisol estimula el depósito de glucógeno al incrementar a la glucógeno sintetasa e inhibir a la glucógeno fosforilasa. La glucosa hepática se incrementa a través de la activación de las enzimas claves de la gluconeogénesis, principalmente la glucosa-6-fosfatasa y la fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa. En los tejidos periféricos como el muscular y el adiposo el cortisol inhibe la captación y la utilización de la glucosa. En el tejido adiposo se activa la lipólisis y como resultado se 6 Hormonas Esteroides Adrenales 2008 incrementan los AGL en la circulación. Se observa un incremento incre en el colesterol total y en los TAG, mientras que los niveles de HDL disminuyen. También tienen un efecto permisivo sobre otras hormonas como mo catecolaminas y glucagón. glucagó Todo esto lleva a la insulinorresistencia y por lo tanto a un aumento de la glucosa sanguínea a expensas del catabolismo proteico y lipídico. Estimulan la diferenciación del adipocito, promueven la adipogénesis a través de la activación transcripcional de genes incluyendo la lipoproteína-lipasa 1, glicerol-3-fosfato deshidrogenas y la leptina. El efecto crónico del exceso de glucocorticoides sobre el tejido adiposo es más complejo, estimulándose el depósito de grasa en el tejido adiposo visceral o central. Piel, músculo y tejido conectivo Además de inducir insulinorresistencia en el tejido muscular, los Figura 6 glucocorticoides causan cambios catabólicos en músculo, piel y el tejido conectivo. En la piel y el tejido conectivo inhiben la división celular y la síntesis de ADN en la epidermis y reducen la síntesis de colágeno. En el músculo causan usan atrofia (pero no necrosis), lo cual parece ser específico para las fibras musculares tipo fásicas. La síntesis proteica muscular está reducida. Hueso y metabolismo de calcio Los glucocorticoides inhiben la función osteoblástica, lo cual favorece la osteopenia y la osteoporosis que caracterizan al exceso de glucocorticoides. glucocorticoides Los glucocorticoides inducen un balance negativo de calcio; inhibiendo la absorción intestinal e incrementando la excreción renal, debido a esto la secreción de paratohormona esta aumentada, lo cual da lugar a un aumento de la resorción ósea y una disminución de la formación de hueso. Sodio, agua y control de la presión arterial Los glucocorticoides aumentan la TA a través de mecanismos variados que incluyen acciones sobre los riñones ones y el sistema vascular. En el músculo liso vascular aumenta la sensibilidad a los agentes vasopresores como las catecolaminas y la angiotensina II, mientras que reducen la dilatación vascular mediada por el oxido nítrico. La síntesis de angiotensinógeno angiotensinó esta aumentada por los glucocorticoides. En el riñón dependiendo de la activación de la 11-β-HSD2, 11 el cortisol ortisol puede actuar en la nefrona distall para causar retención de sodio y pérdida de potasio (mediado por el receptor de mineralocorticoides). En cualquier cualquier otro lugar de la nefrona los glucocorticoides incrementan la tasa de filtración glomerular, el transporte de sodio en el epitelio tubular proximal y en el clearence de agua libre (cantidad (cantidad de agua libre de solutos). Este efecto colateral incluye el el antagonismo de la acción de la vasopresina y explica la hiponatremia dilucional visto en pacientes con deficiencia de glucocorticoides. 7 Hormonas Esteroides Adrenales 2008 Efectos antiinflamatorios y sobre el sistema inmune Los glucocorticoides suprimen la respuesta inmunológica lo cual ha sido el estímulo para desarrollar potentes glucocorticoides farmacológicos, utilizados para tratar una variedad de enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Los efectos inhibitorios son mediados a muchos niveles. En sangre periférica, periférica reducen el número de linfocitos en forma aguda (más (más los T que los B), al redistribuir a los linfocitos desde el compartimento intravascular hacia el bazo, ganglios linfáticos y médula ósea. Controversialmente, el número de neutrófilos aumenta. La cantidad de eosinófilos eosin cae rápidamente. Las acciones inmunológicas de los glucocorticoides incluyen acciones directas tanto sobre los linfocitos B como los T, inhibiendo la síntesis de inmunoglobulinas y estimulando estimulan la apoptosis linfocitaria. El NF-kB NF juega un rol crucial generalizado induciendo la transcripción de genes de citoquinas. Los glucocorticoides se unen directamente al NF-kB kB para par evitar la translocación nuclear y, además, inducen la producción del inhibidor del NF-kB, kB, el cual secuestra al NF-kB kB en el citoplasma inactivando por lo tanto su efecto. Efectos antiinflamatorios adicionales incluyen inhibición de la diferenciación de los monocitos en macrófagos y la fagocitosis de los Figura 7 macrófagos y su actividad ctividad citotóxica. citotó Los glucocorticoides reducen la respuesta inflamatoria local al evitar la acción de la histamina y de los activadores del plasminógeno. La síntesis de prostaglandinas se ve disminuida a través de la inducción de lipocortinas que inhiben la actividad de la fosfolipasa A2. A2 (Figura 7). Sistema nervioso central y humor Observaciones clínicas de paciente con exceso de glucocorticoides o deficiencia de los mismos, han revelado que el cerebro es un tejido tejido blanco importante para los glucocorticoides, glucocorticoides siendo manifestaciones importantes la depresión,, la euforia, la psicosis, la apatía y la letargia. Los glucocorticoides causan muerte neuronal muy notable, lo cual podría estar relacionado con la memoria y las enfermedades neurodegenerativas, como por ejemplo el Mal de Alzheimer. El bloqueo local de la génesis de cortisol por la 11β-HSD1 11 HSD1 ha demostrado mejorar la función neuronal. La DHEA ha demostrado tener efecto neuroprotector. neuroprotector EFECTOS DE LOS MINERALOCORTICOIDES Figura 8 La aldosterona ejerce casi el 90% de la actividad mineralocorticoide de las secreciones corticosuprarrenales, pero el cortisol, el principal glucocorticoide secretado por la corteza suprarrenal, también aporta una actividad mineralocorticoide importante. La actividad mineralocorticoide del cortisol representa tan solo 1/400 veces la de la aldosterona, pero su concentración plasmática es casi mil veces la de esta última. 8 Hormonas Esteroides Adrenales 2008 Efectos sobre los epitelios La aldosterona aumenta la a absorción de sodio, y al mismo tiempo, la secreción de potasio por las células epiteliales del túbulo renal, sobre todo por las células principales de los túbulos colectores, y en menor medida, por los túbulos distales. Por lo tanto, la aldosterona conserva conse el sodio en el líquido extracelular y aumenta la eliminación urinaria de potasio. De manera clásica, los mineralocorticoides se consideran reguladores de primera importancia del volumen del líquido extracelular y son los determinantes mayores del metabolismo metab del potasio. Estos efectos son mediados por la fijación de aldosterona al receptor de mineralocorticoides (MR) en las células epiteliales, en particular a las células principales del conducto colector renal. A causa de su gradiente electroquímico, el el sodio ingresa pasivamente en estas células desde la orina por los canales de sodio epiteliales (ENaC) localizados sobre la membrana luminal, y es expulsado activamente de la célula por Na/K ATPasa ("bomba de sodio"), localizada sobre la membrana basolateral basolate (Figura 8).. La bomba de sodio proporciona, además, la fuerza propulsora para sacar el potasio hacia la orina por canales luminales selectivos de potasio, una vez más con la ayuda del gradiente electroquímico para este ión de las células. La aldosterona estimula estos tres procesos al incrementar directamente la expresión génica (para la bomba del sodio y los canales del potasio), o a través de un complejo proceso (para los canales epiteliales del sodio) que aumentan tanto el número como la actividad de los canales del sodio. El agua sigue de manera pasiva al sodio transportado, con lo que se amplían los volúmenes intravascular y extravascular. La aldosterona induce una secreción de hidrogeniones, intercambiados por sodio, por parte de las células c intercaladas de los tubos colectores corticales. La concentración de hidrogeniones, por lo tanto, disminuye en el líquido extracelular y aumenta en la orina. La aldosterona estimula la secreción de H+ por las células intercaladas en el túbulo colector, regulando los niveles plasmáticos de bicarbonato (HCO3−) y su equilibrio ácido-base base. (Figura 9). Figura 9 La aldosterona puede actuar sobre el Sistema Nervioso Central mediante la liberación de arginina vasopresina (ADH) que sirve para conservar las acciones directas sobre la reabsorción tubular. Sobre las glándulas sudoríparas, salivales y tubo digestivo, la aldosterona ejerce casi los mismos efectos que a nivel renal. Aumenta de manera considerable la reabsorción de cloruro de sodio, mientras se excretan el potasio y el bicarbonato. La aldosterona también potencia mucho la absorción intestinal de sodio, sobre todo en el colon. Efectos sobre las células no epiteliales Se ha identificado al MR en diversas células no no epiteliales, como neuronas cerebrales, miocitos, células endoteliales y células de músculo liso vascular. En estas células las acciones de la aldosterona difieren de las que tienen las células epiteliales. epiteliales En n las células no epiteliales, la aldosterona modifica modifica la expresión de diversos genes del de colágeno y de otros que controlan los factores del crecimiento hístico, como el factor transformador del crecimiento beta (transforming growth factor, TGF)TGF) y el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (plasminogen sminogen activator inhibitor type 1, PAI-1). PAI En algunos de estos tejidos (p. ej., miocárdico y cerebral) el MR no se encuentra protegido por la enzima 11-HSD HSD II. Por este motivo, es probable que sea el cortisol el que activa al MR, y no la aldosterona. En otros tejidos (p. ej., los de los vasos sanguíneos), la enzima 11-HSD 11 II se expresa de una manera semejante semeja a lo que ocurre en el riñón por lo cual es la aldosterona la que está activando al receptor de mineralocorticoides. 9 Hormonas Esteroides Adrenales 2008 Algunos efectos sobre las células no epiteliales pueden producirse por mecanismos no genómicos. Como ejemplo, podemos explicar la acción sobre el sistema cardiovascular: a) Aumento del AMPc intracelular, proceso no genómico calcio-dependiente, que genera un aumento de la contracción del músculo liso. b) Mayor contractilidad por aumento de la sensibilidad a la AT-II y a la noradrenalina (NA). c) Producción cardíaca y vascular de aldosterona, se han identificado los ARMm correspondientes y presencia de receptores de MR. d) Participación activa en el proceso inflamatorio y reparación de los tejidos dañados, promoviendo finalmente la fibrosis. e) Aumento de la coagulabilidad por estímulo de la producción del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) y de la agregación plaquetaria. EFECTOS DE LOS ESTEROIDES SEXUALES ADRENALES Efectos de los andrógenos adrenales Sus acciones biológicas son anabólicas, muy importantes en el feto y también en la mujer. Estimulan la eritropoyesis y el desarrollo y el mantenimiento del vello axilar y pubiano. Su acción androgénica (virilizante) es débil e inapreciable en condiciones normales. En el hombre su papel no es relevante ante las altas concentraciones de testosterona. Es posible que tengan otros papeles relevantes en ambos sexos, como reguladores lipídicos, tales como disminuir la tendencia a la aterosclerosis y a la osteoporosis, y favorecer la longevidad. En exceso, los andrógenos adrenales pueden producir virilización en la mujer y en el niño. La patología androgénica suele ir unida a los defectos enzimáticos adrenales o a tumores, generalmente malignos, y pocas veces a adenomas productores de testosterona. Puede ser tan intensa como para producir trastornos del desarrollo sexual masculino o femenino. Efectos de los estrógenos adrenales Sus acciones biológicas son estrogénicas débiles, tanto a nivel de genitales externos e internos como de mama. Además, también colaboran en la distribución de la grasa corporal, piel turgente (firme y tirante), crecimiento puberal y anabolismo óseo. Su patología generalmente acompaña a las patologías de corticoides y/o andrógenos por exceso o disminución. Efectos de los progestágenos adrenales Su función principal es servir de precursores de los demás esteroides, de forma que su patología tiene mucha importancia en la caracterización de los efectos enzimáticos suprarrenales. Además poseen cierto efecto natriurético, antagonista de mineralocorticoides y favorecedores del catabolismo proteico. Su función en la esfera sexual femenina depende de la función ovárica en coordinación fisiológica con los estrógenos. Se les atribuye cierto efecto termogénico, responsable de la subida de temperatura en la segunda fase del ciclo ovárico. Conclusión De acuerdo a la descripción previa es claro que la evaluación endocrina de la función corticosuprarrenal debe consistir en el estudio de los esteroides más relevantes, sus metabolitos y los secretagogos que regulan su secreción. Esta evaluación puede realizarse en forma basal, determinando las hormonas en sangre, orina y saliva. En ausencia total de hormonas cortisuprarrenales la excreción de sodio aumenta, la volemia disminuye, el volumen minuto cardiaco y contractilidad miocárdica se reducen, la presión sanguínea cae, el sodio plasmático baja, el potasio plasmático sube, la orina no se puede concentrar ni diluir, el glucógeno hepático y muscular se agotan, la glucosa plasmática en ayunas declina y la cantidad de nitrógeno no proteico urinario disminuyen. Si no se emprenden tratamiento sobrevienen shock por la restricción de la volemia, la resistencia vascular periférica disminuida y la debilidad del miocardio. En presencia de cantidades excesivas de corticoesteroides ocurre todo lo contrario: el volumen sanguíneo se expande, la presión sanguínea puede subir, el potasio plasmático baja, la 10 Hormonas Esteroides Adrenales 2008 excreción de nitrógeno sube, hay balance nitrogenado negativo, el glucógeno del hígado, miocardio y músculo estriado aumenta, la glucosa sanguínea sube, la cantidad de la fuerza del tejido conectivo disminuye, la inmunidad se compromete y los procesos de inflamación y curación de las heridas se inhiben. El efecto final del eje hipatalamo-hipofiso-corticosuprarrenal se halla implicado en gran parte de los mecanismos homeostáticos, especialmente en aquellos relacionados con el estrés, lo que hace que su presencia en el organismo sea imprescindible para la vida. Bibliografía • • • • • • Williams Textbook of Endocrinology. Kronenberg. 11th ed. Copyright © 2008 Saunders, An Imprint of Elsevier. Harrison, et al. Principios de Medicina Interna. Decimosexta edición. 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