vasodilatadores en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca

Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
CAPÍTULO 16
VASODILATADORES EN EL
TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA
CARDIACA Y LA HIPERTENSIÓN
PULMONAR
Cuando se estudia la fisiopatología de los grandes síndromes circulatorios (cardiopatía
isquémica [CI], hipertensión arterial [HTA], insuficiencia cardiaca [IC], arterioesclerosis) en los
que está involucrada la efectividad de transporte de nutrientes a los tejidos – en especial del
oxígeno - se concluye con que la vasoconstricción es la principal perturbación causante de los
mismos. La vasoconstricción es el eje de la concepción hemodinámica de la fisiopatología de
la Insuficiencia cardiaca (IC), por lo cual la investigación farmacológica ha hecho especial
hincapié en la reducción de la poscarga, consecutiva al aumento de la resistencia vascular
periférica,, como forma de disminuir el costo energético del corazón para el mantenimiento del
volumen minuto (VM).
Se estudiarán a continuación diversas drogas vasodilatadoras que se han usado o se usan
actualmente exclusivamente como parte del tratamiento de la IC. Se han incluido drogas
vasodilatadoras propuestas o en uso para la Hipertensión Pulmonar (HP), en cuya
fisiopatogenia confluyen la vasoconstricción, los fenómenos proliferativos intimales y mediales
vasculares pulmonares, la protrombosis y la disfunción endotelial
1) Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiotensina (IECA), cuyo lugar de
acción es la ECA y su mecanismo impedir el acúmulo de angiotensina II (Ang II).(Ver
Cap.13)
2) Bloqueadores del receptor de Ang II, (BRA) (ver Cap.13)
3) Vasodilatación por aumento de GMPc
a. Nitratos.
b. Molsidomine
c. Dadores de NO
d. Activadores guanilciclasa soluble (en general en Fase III de ensayos [trials])
i. Activadores Heme-dependientes
1. BAY 41-2272
2. BAY 41-8543
3. BAY 63-2251
4. riociguat
476
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
ii. Activadores Heme-independientes
1. BAY 58-2667
2. cinaciguat
3. HMR-1766
4. ataciguat
4) De acción directa sobre el músculo liso vascular (MLV)
a. hidralazina
b. flosequinan
5) Antagonistas de receptores adrenérgicos
6) Inhibidores Sistema Nervioso simpático
a. agonistas centrales α2,
i.
clonidina
ii. moxonidina.
7) Abridores de canales de potasio
8) Inhibidores del receptor de endotelina-1
a. Bosentan
b. Tezosentan
c. Sixtasentan
d. Ambisentan
e. Macisentan
9) Prostanoides
a. epoprostenol
b. iloprost
c. treprostinil
d. beraprost
10) Antagonistas cálcicos.
a. nifedipina
b. diltiazem
c. amlodipina
11) Inhibidores de la fosfodiesterasa 5
a. sildenafil
12) Péptidos
a. Péptidos Natriuréticos
i. Nesiritide.
b. Inhibición de NEP (endopeptidasa neutral)
c. Ularitide
477
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
d. Chimeric Natriuretic Peptide (CD-NP)
e. Relaxina
f.
Péptido vasoactivo intetinal (Vasoactive Intestinal Peptide = VIP)
13) Hormona del crecimiento, Grelina
<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<
Vasodilatación por aumento o estimulación de GMPc :
Nitratos
CUADRO 16-1 NITRO-
Los nitratos (-C-O-NO2) químicamente son ésteres
VASODILATADORES
del ácido nítrico, y los nitritos (-C-O-NO), son ésteres del
Trinitrato de glicerilo (NTG)
ácido nitroso. En la práctica se han usado como agentes
Dinitrato de isosorbide (DNI)
terapéuticos a los nitratos , pero en la actualidad
Mononitrato de isosorbide
parecen haber encontrado su lugar los nitritos.
[1]
Son prodrogras que actúan como donantes de óxido
Nitroprusiato sódico (NPS)
nítrico (NO), produciéndose la bioconversión en las
Molsidomine
cercanías de la membrana celular de la célula muscular
lisa vascular (CMLV); para algunos investigadores allí se unirían a receptores con grupos
sulfhidrilo
(-SH)
para
producir
NO
o
S-nitrosothioles
[1,2]
.
Juntamente
nitrovasodilatadores como el nitroprusiato sódico (NPS) y el molsidomine
con
otros
activan la
guanilatociclasa quien a su vez estimula la producción de GMPc.
El trinitrato de glicerilo, o nitroglicerina (NTG), en presencia de endotelio, relaja la
+
++
vasculatura por activación de los canales de K -dependientes de Ca , mientras que cuando no
hay endotelio los mecanismos de vasodilatación son distintos. Las CMLV metabolizan al
trinitrato a dinitrato para liberar el NO. Los nitratos provocan relajación de la célula muscular
[1]
lisa en el esófago, en vías biliares, en el uréter y en el útero , pero su acción predominante es
sobre las CMLV., destacándose su acción en el lecho coronario, aunque también en el
sistémico. La vasodilatación provocada por nitratos puede atenuarse por una descarga
simpática refleja.
Al poco tiempo de la administración de nitratos aparece tolerancia a los mismos, con
[3]
consiguiente reducción de la formación de NO por el tejido vascular . El NO es continuamente
sintetizado y liberado por el endotelio vascular,
aunque tiene corta vida y es oxidado a nitrato en
presencia
de
anión
superóxido
-
(O2* )
u
[4]
oxihemoglobina . La enzima que metaboliza la NTG
a NO contiene al menos un grupo -SH que es crítico
para la reacción, o sea que la participación del -SH
También corregirían el disbalance de
oxígeno miocárdico al reducir poscarga. Al
relajar también (o principalmente) las
venas periféricas, causan un cierto
encharcamiento
de
sangre
con
disminución del retorno venoso y por ende
de la precarga. Hay entonces disminución
de la resistencia periférica y aumento de la
capacitancia venosa.
es a través de la enzima ubicada en la membrana
[5]
[6]
celular y no a través de un receptor intracelular . Para Minamiyama y col.
la tolerancia a los
nitratos es principalmente debida a la disminución de la expresión y actividad del citocromo
478
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
P450, o sea que aumentando éste puede mantenerse el efecto de los nitratos. Hay aumento de
-
producción endotelial de ROS (Reactive Oxygen Species), en especial del O2* , luego de
tratamiento con NTG, generándose mayor sensibilidad a vasoconstrictores como la
Angiotensina II (Ang II) y la nor-adrenalina (N-A), quienes juegan un papel importante en el
[7,8]
fenómeno de tolerancia
. Se debería a anormalidades de la función de la NOs (óxido nítrico
-
sintasa) que lleva a la producción de O2* . Es probable que la pérdida de sensibilidad de las
grandes arterias a la NTG se deba a un aumento de la destrucción del NO por las ROS, o a
que las arterias se vuelven mas sensibles a los vasoconstrictores
[9-12]
. La presencia de estrés
oxidativo induce efectos paradojales opuestos a los habituales con la NTG, que pueden
prevenirse administrando antioxidantes
[10]
[11]
. Wada y col.
sugieren que la Ang II puede atenuar
los efectos vasodilatadoras de los nitratos, probablemente por aumento del estrés oxidativo.
[13]
Gori y col.
han demostrado que la producción de ROS por la NTG es responsable del
acondicionamiento por isquemia previa (efecto beneficioso a corto plazo) y que la tolerancia a
NTG se presenta asociada a disfunción endotelial (efecto tóxico a largo plazo de las ROS). En
[14]
un estudio de Sage y col.
se demuestra la contribución de la alteración de la conversión de
NTG en 1,2 glicerilo dinitrato (GDN) y NO, en el desarrollo de tolerancia a los nitratos; para
-
estos investigadores la producción excesiva de O2* sería un factor de menor importancia. La
tolerancia, se manifiesta al principio por disminución de duración o desaparición de los efectos
venosos de la NTG (este tiempo puede ser tan corto como 24 horas). Dentro de esas horas se
mantienen los efectos sobre las grandes arterias de conductancia - aún en presencia de
activación neurohormonal - pero se desarrolla tolerancia a los efectos sobre coronarias (que
son vasos de resistencia). La activación de Ang II y de vasopresina no contrarresta los efectos
vasodilatadores de la droga sobre las grandes arterias de conductancia pero si pueden inducir
vasoconstricción arteriolar. Este fenómeno no es realmente tolerancia, es decir progresiva
pérdida de efectos , sino seudo-tolerancia o sea efectos vinculados a la presencia de otras
sustancias. A los 3-4 días de administración continua de NTG aparece tolerancia en las
[15,16]
grandes arterias sin necesidad de ulterior activación neurohormonal
. Cuando el tratamiento
con NTG es prolongado (3-10 días), aparece disfunción endotelial en los vasos del antebrazo y
en coronarias. La producción de NO por las células endoteliales está reducida en pacientes
tratados con NTG
[17]
.
También pueden haber problemas en la metabolización de estos compuestos nitrogenados.
La aldehido deshidrogenasa mitocondrial (ALDH-2) interviene en la biotransformación de la
NTG; en el tratamiento continuado con NTG se observa reducción de la transformación a lo
que se agrega – como se ha visto -un incremento de la producción mitocondrial de ROS. El
tratamiento con NTG produce disfunción endotelial, en las arterias periféricas y en las
coronarias. La tolerancia se asocia con mayor sensibilidad de la contractilidad muscular lisa
vascular a vasoconstrictores como
la Ang II, serotonina, fenilelfrina, potasio, etc.,
probablemente por una mayor presencia de endotelina-1 (ET-1) en la capa media de las
[18-
arterias que expresan tolerancia, que sería la causante del aumento de sensibilidad vascularl
479
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
20]
. El tetranitrato de pentaeritritol (PETN) está libre de efecto de inducción de estrés oxidativo y
[21]
puede ser usado sin limitaciones vinculadas a tolerancia o tolerancia cruzada
.
Resumiento la tolerancia a los nitratos responde a múltiples causas, dentro de las cuales se
encuentran la disminución de sulfhidrilos, la activación de factores neurohumorales, la
[22,23]
expansión del volumen plasmático y el aumento del estrés oxidativo
. Se explicaría por la
activación de Ang II. que lleva a mayor producción de anión superóxido, que inactiva al NO
endotelial, y disminuye la producción de GMPc: de allí que se especule que los IECA serían
efectivos para evitar la tolerancia a los nitratos; aunque es necesario que el paciente haya sido
tratado previamente con el IECA (por lo menos desde 7 días antes), y que la dosis del IECA
[20]
sea en lo posible elevada. Se requiere 1 mg/kg/día de enalapril para prevenir tolerancia
Según Elkayam
[23]
.
hay respondedores y no respondedores a los nitratos. Los nitratos causan
un aumento reflejo transitorio de la frecuencia cardíaca y de la contractilidad miocárdica que
tienden a normalizar el consumo de oxígeno y aún a disminuir el mismo por descenso de la
tensión de pared : La respuesta a los nitratos exógenos disminuye cuando hay disfunción
endotelial.
La captación de los nitratos es mayor en venas que en arterias o arteriolas, presentándose:
1) venodilatación en región esplácnico-abdominal, y en miembros superiores e inferiores, con
incremento de volumen sanguíneo en esas áreas; y 2) disminución del retorno venoso a
corazón y pulmones. Esta redistribución de sangre provoca disminución de las presiones
venosa y arterial y caída del volumen minuto (VM). La menor precarga significa menor volumen
sistólico (VS), y el VM permanece bajo pese a la presencia de taquicardia. El efecto sobre la
poscarga permite un mejor vaciado, una aumento del
VS y del VM, y de la Fracción de Eyección (Fr.Ey:);
además son muy evidentes los efectos sobre la
precarga.
En
la
IC
los
efectos
beneficiosos
hemodinámicos durante el ejercicio consisten en
disminución de la presión capilar pulmonar de wedge
y aumento del Indice cardiaco, con descenso de la
[23,24]
resistencia vascular sistémica
.
La
vasodilatación
arterial
y
arteriolar
coronarias
alivian
la
isquemia miocárdica a través de
reducción de la presión arterial, y de
la
poscarga.
Se
dilatan
fundamentalmente
las
arterias
epicárdicas, sobre todo las distales.
Los nitratos dilatan los vasos
colaterales aumentando el flujo
colateral
[25]
En un estudio randomizado y controlado Tingberg y col.
han evaluado los efectos de
mononitrato de isosorbide (60 mg/día) en 47 pacientes con evidencias clínicas de disfunción
ventricular izquierda después de IM, comparando con 45 pacientes que recibieron placebo,
luego de un seguimiento de 11 meses. Las determinaciones hemodinámicas no mostraron
diferencias entre los dos grupos. Pero en los con Fr.Ey. basal ≤ 40% el grupo isosorbide
produjo menos aumento en el índice de volumen de fin de diástole, y redujo significativamente
la concentración de PNA; además se redujo la proporción de pacientes que requirieron
aumento de diuréticos. Se observó menor dilatación ventricular en aquellos con mayor
disfunción. En conclusión obtuvieron efectos clínicos beneficiosos, probablemente por
[26]
modificación del remodelamiento, más que por vasodilatación. Jugdutt
considera que en el
IAM durante la fase aguda los nitratos, aisladamente o como adjuntos al tratamiento con
480
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
trombolíticos pueden limitar la remodelación ventricular precoz y que el tratamiento prolongado
con vasodilatadores puede prevenir la tardía. A conclusiones similares llegan McDonald y
[27]
col.
[28]
. Mahmarian y col.
han demostrado en un estudio multicéntrico con 291 pacientes el
mejoramiento de la función ventricular y acción favorable sobre la remodelación ventricular de
los nitratos después de infarto agudo de miocardio.
Estas evidencias experimentales son apoyadas por los resultados del V-HeFT
[29]
, estudio
que ha demostrado que el dinitrato de isosorbide administrado con hidralazina produce
aumento de la Fr.Ey. y reducción de la mortalidad.
[30]
Caramori, Adelman, Azevedo
y col han demostrado que el tratamiento con NTG
transdérmica se asocia con aumento de la vasoconstricción coronaria epicárdica en respuesta
a la acetilcolina, persistiendo la vasoconstricción hasta 3 hs después de discontinuado el
nitrato. Como ha sido dicho más atrás, el tratamiento con NTG lleva a un aumento de la
-
producción de O2* . La administración aguda de NTG provoca una respuesta vasodilatadora
coronaria, pero la administración crónica
se
asocia
con
vasoconstrictora.
perjudiciales
de
la
una
respuesta
Hay
efectos
NTG
sobre
la
estabilidad de la placa ateromatosa al
activar a las métalo-proteinasas (MMPs)
de los macrófagos e inhibir la TIMP
(Tissue Inhibitor Metalloproteinase)
.[33]
Kanamasa y col
[31]
Las arterias coronarias que tienen un
diámetro mayor de 200 micras son fuertemente
dilatadas por NTG, mientras que las menores de
100 micras se dilatan muy escasamente. Por el
otro lado el N o el nitrosothiol S-nitrosocisteína
[30]
dilatan poderosamente la microvasculatura . La
conclusión es que los vasos mas pequeños no
pueden transformar a la NTG en su metabolito
activo. Por eso la NTG es un vasodilatador de
[32]
grandes vasos .
.
han estudiado 1.291 pacientes con infarto de miocardio (IM) cicatrizado
a los que se les administró nitratos por vía oral o transdérmica, o una combinación de ambas
medicaciones durante 17 meses. La conclusión fue que los nitratos aumentan la incidencia de
eventos cardiacos en pacientes con IM cicatrizado.
El mononitrato de isosorbide causa intensa disfunción endotelial en individuos sanos (que
puede ser prevenida con la administractíon conjunta de un antioxidante). En el estudio A-HeFT,
la combinación nitrato/hidralazina en el tratamiento de la IC (población negra) resultó muy
efectiva, probablemente porque la hidralazina es más rápidamente absorbida luego de
administración oral y tiene propiedades antioxidantes
En una Editorial Münzel, Wenzel y Daiber
[35]
[34]
.
señalan que el tratamiento con NO (vía
mononitrato) lleva – como ha sido dicho - a la formación de peroxinitrito, el cual altera la función
endotelial por nitración de la tirosina de la prostaciclina sintasa, disminuyendo la producción de
prostaciclina (PGI2) e inhibiendo el señalamiento por el NO en la CMLV. El tratamiento con
nitratos de pacientes que han padecido infarto de miocardio empeora su evolución.
Aparentemente el dinitrato de isosorbide está libre de los efectos dañosos, según el V-HeFT
[29]
Molsidomina
481
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
La molsidomina tiene un metabolito activo que es el SIN-1, y ejerce acciones
hemodinámicas y vasculares similares a las de los nitratos. Pero no se observa tolerancia con
[36]
las dosis continuadas, por lo que constituye una buena opción
Dadores de NO
.
[37]
Son sustancias que espontáneamente liberan NO en presencia de pH fisiológico. En
animales de experimentación (modelos de HP) se ha investigado el DEA-NO en nebulización
con buenos resultados. Otra forma es la administración por inhalación de trinitrato de glicerilo. o
aumentando la actividad de la sintasa endotelial del NO (eNOs), por medio del suplemento de
tetrahidrobiopterín (BH4).
Activadores guanilciclasa soluble (GCs)
Para potenciar los efectos del GMPc y delimitar los efectos potencialmente perjudiciales del
NO (independientes del GMPc), se han desarrollado agonistas de la guanilciclasa soluble
(GCs), que es receptor del NO. Hasta ahora existen dos clases de agonistas: 1) estimuladores
o heme-dependientes (BAY 41-2272, BAY 41-8543, BAY 63-2521, riociguat) y y 2) activadores
o heme-independientes (BAY 58-2667, cinaciguat, HMR-1766, ataciguat). Estos agentes son
prometedores y se encuentran en investigación para el tratamiento de Hipertensión Arterial
Pulmonar
[37,38]
.
Vasodilatadores de acción directa sobre músculo liso vascular:
Flosequinan
Flosequinan es un agente vasodilatador y venodilatador directo que también tiene acciones inotrópicas positivas.
Se comporta como inhibidor de la fosfodiesterasa. El estudio REFLECT[39] (Randomized Evaluation of FLosequinan on
ExerCise Tolerance) evaluó la eficacia de la droga sobre síntomas y capacidad para ejercicio en sintomáticos pese a
recibir digital y diuréticos, y llegó a la conclusión que es una droga efectiva., aunque no se evaluaron los efectos sobre
mortalidad. El estudio FACET[40] (Flosequinan ACE inhibitor Trial) confirmó estos resultados. La dosis de 100 mg diarios
tiene efectos adversos sobre la supervivencia, segun el estudio PROFILE[41]](Prospective RandOmized FlosequInan
Longevity Evaluation).
Hidralazina
La hidralazina es un vasodilatador periférico directo por relajación del músculo liso arteriolar. La administración de
hidralazina se asocia con estimulación del SNS, siendo este un mecanismo compensador y no una acción
farmacodinámica. En el tratamiento de la HTA no tiene acción sobre la HVI, y hasta más bien la exacerba. La
hidralazina juntamente con el DNIS ha sido usada con éxito en el tratamiento de la IC como se ha visto en los
estudios V-HeFT I y A-HeFT. Esa combinación de drogas es superior al enalapril en lo referente a mejoría sintomática,
pero éste confiere mayores beneficios con respecto a supervivencia[17].
En el estudio Hy-C (Hydralazine-Captopril)
[42]
se estudiaron 117 pacientes con IC clase III-
IV y se vió que el grupo hidralazina tuvo mayor mortalidad por muerte súbita, sin diferencias
con respecto a mortalidad por progresión de la enfermedad. La conclusión es que los
vasodilatadores directos hacen pensar en la posibilidad de mayor incidencia de muerte súbita,
por lo que se abrió un interrogantes con respecto a su uso terapéutico en la IC. En el año 2004
se presentaron los resultados del estudio realizado por los Investigadores del A-HeFT (AfricanAmerican Heart Failure Trial)
[43]
, en pacientes de raza negra con IC en clase funcional III, sobre
los efectos de agregar la combinación de DNIS con hidralazina al tratamiento habitual (que
482
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
incluía IECA y bloqueantes beta adrenérgicos, siendo estratificados los que no recibían estos
últimos). 518 pacientes recibieron la combinación y 532 recibieron placebo. El resultado de la
medicación permitió llegar a la conclusión de que la combinación es eficaz y aumenta la
[44]
supervivencia en pacientes de raza negra con IC. Actualmente se sugiere el agregado
de
hidralazina acompañada por antialdosterónicos y digoxina al tratamiento de pacientes con IC
de clase funcional (NYHA) II-III que tienen pobre respuesta a la medicación clásica de IECAs o
BRAs más bloqueantes beta-adrenérgicos y más diuréticos.
Antagonistas de receptores adrenérgicos alfa-1
Tanto los antagonistas alfa-1 (prazosín, doxazosín, terazosín, etc.) como los alfa1 y alfa 2 (fentolamina) no
son usados actualmente en el tratamiento de la IC.
Inhibidores del Sistema Nervioso Simpático (nivel central)
Clonidina
La clonidina ha sido propuesta como alternativa terapéutica en la IC, por sus efectos inhibitorios de la
actividad simpática, al ser agonista central del receptor alfa-2 adrenérgico.. Actualmente no se la emplea.
Antagonistas receptores imidazólicos
Es como la clonidina inhibidora de la actividad simpática. Actúa sobre receptores imidazólicos en el
Sistema Nervioso Central (SNC) en el núcleo pontino del locos ceruleous y en los núcleos bulbares ubicados
en la región rostral y ventral lateral. Es un efectivo tratamiento para la hipertensión arterial siendo equipotente
con la clonidina, aunque con menos efectos colaterales.
Swedberg y col.[45] presentaron los resultados del estudio MOXSE (Moxonidine Safety and Efficacy), que
reclutó a 268 pacientes, donde se investigó el efecto de moxonidine de liberación sostenida sobre las
concentraciones de N-A en IC clase functional II-IV (NYHA). Hubo un aumento también significativo del número
de pacientes con efectos adversos (P=0,038). El MOXCON (Moxonidine for Congestive Heart Failure)[46] fue
suspendido prematuramente por el Date and Safety Monitoring Board dada la excesiva mortalidad en el grupo
moxonidina. (muerte súbita mas la causada por progresión de IC).
Abridores de canales de potasio
Los mas conocidos son el pinacidil, el cromakalim, minoxidil , de uso en la cardiopatía isquémica. No han
mostrado tener lugar en el tratamiento de la IC
Prostanoides
El estudio FIRST[47] ( Flolan International Randomized Survival Trial) evaluó los efectos del epoprostenol
(que es la prostaglandina I2 o prostaciclina, PGI2) en pacientes con IC severa. La conclusión fue que la infusión
crónica de epoprostenol en IC severa provoca aumento de tasas de mortalidad sin evidencias de mejorías de
la calidad de vida. El epoprostenol tiene actualmente su lugar en el tratamiento de la hipertensión pulmonar
idiopática, en la que estudio de Barst y Col.[48] ha mostrado prolongar la supervivencia.. Sus limitaciones son
que tiene una vida corta (< 6 min), por lo cual se usa casi exclusivamente por infusión continua en pacientes
internados, por lo que se favorece la aparición de infecciones de la vía endovenosa, trombosis de la misma,
etc. Tiene muy molestos efectos colaterales. El iloprost es otro derivado de la PGI2, que tiene vida media mas
prolongada y además de endovenoso puede administrarse por inhalación (deben realizarse 6-9 inhalaciones
diarias, usando un nebulizador especial) Otros derivados de la PGI2 son el treprostinil y el beraprost (este por
vía oral). Estas drogas se usan exclusivamente en la HP[37,38].
Inhibidores de receptores de endotelina-1
Los niveles plasmáticos de la ET-1 están elevados en la IC, y se correlacionan con la gravedad de las
alteraciones hemodinámicas y con la severidad de los síntomas. La ET-1 contribuye al aumento de la
resistencia vascular pulmonar, a la disfunción vascular, a la isquemia miocárdica y a los trastornos renales,
siendo essa la razón por la cual se han investigado a los antagonistas del receptor de ET-1 en el tratamiento de
la IC[49-54]. Los antagonistas del receptor de ET-1 son el bosentán, sixtasentán, ambrisentán, y últimamente
macitentán, que son usados en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (tipo 1 de la Clasificación de
la hipertensión pulmonar), dado que mejoran la hemodinámica pulmonar, la capacidad para ejercicio y reducen
los síntomas. Son especialmente efectivos en la HAP asociada a conectivopatías[37]. El bosentán y el
sixtasentán
has provocado alteración de pruebas funcionales hepáticas, limitándose así su uso.
483
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
Aparentemente el ambrisentán es más seguro en ese aspecto. Estas drogas no son recomendadas
actualmente en el tratamiento de la IC.
Antagonistas cálcicos
++
Las experiencias con los antagonistas de canales de Ca
resultados beneficiosos
en la IC no han arrojado
[55,56]
. Mas aún si se tienen en cuenta publicaciones que demostrarían
mayor mortalidad en hipertensos con insuficiencia coronaria sometidos a tratamiento
[57]
hipotensor con dihidropiridínicos de primera generación
. Esto ha suscitado una gran
controversia , pero se refiere casi excluvamente al uso de antagonistas cálcicos como
hipotensores.
[58]
En el caso de la IC el estudio PRAISE
(Prospective Randomized Amlodipine Survival
Evaluation Study Group) puso de manifiesto la falta de efectos adversos de la amlodipina en
pacientes con la enfermedad, y hasta sugirió un efecto favorable de mayor supervivencia en los
casos de etiología no isquémica.
[59]
Un reciente estudio experimental de Spinale y col.
, provocando IC en cerdos por medio
del marcapaseo con frecuencia rápida, demostró que el tratamiento con amlodipina produce
efectos favorables hemodinámicos, neurohormonales y contráctiles. Los mecanismos
invocados por los autores para estas reacciones favorables son: disminución de la poscarga,
mejor flujo sanguíneo miocárdico y efecto protector sobre la contractilidad miocárdica. Aparte la
amlodipina parece reducir los niveles plasmáticos de catecolaminas
[61]
col
[60]
. Sin embargo de Vries y
consideran que sus investigaciones no les permiten sostener que la amlodipina tenga
algún efecto beneficioso sobre la disfunción endotelial en la IC.
[62]
Mason y col.
señalan que de acuerdo al estudio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid
Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) un vasodilatador - la amlodipina - es tan
efectiva como un diurético para reducir las complicaciones cardiovasculares. También cita a
distintos estudios sobre diferentes patologías cardiovasculares: en el CAPE (Circadian Antiischemia Program in Europe) la amlodipina mostró reducir isquemia en pacientes con
enfermedad coronaria; en el PREVENT ( Prospective Randomized Evaluation of the Vascular
Effects of Norvasc Trial), amlodipine mostró reducir internaciones por angina inestable y
revascularización, y en el CAPARES (Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study), la
amlodipina redujo la necesidad de revascularización en pacientes con angina estable. La
amlodipina aparte de sus conocidos efectos de antagonista cálcico, tiene acción antioxidante y
favorece la producción de NO, o sea mejora la función endotelial y también mejora la función
del NO en el riñón, explicándose su efecto favorable sobre la diuresis. En el estudio PRAISEII, la administración de amlodipina a pacientes con IC tratados con IECA, digoxina y diuréticos
no provocó modificaciones de las neurohormonas circulantes o de los indicadores de estrés
oxidativo en pacientes con IC por miocardiopatía no isquémica. Se observó bajo nivel circulante
484
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
[63]
de pro-PNA terminal amino y de BNP indicando efecto favorable y buen pronóstico
pie
. Nota al
1
La nicardipina es un potente vasodilatador arterial con insignificante efecto inotrópico
[64]
negativo. Se ha probado la eficacia de su uso endovenoso en casos de IC aguda
. Produce
efectos hemodinámicos favorables que comienzan a los 30 m después del inicio de la infusión,
con aumento del IC y disminución de la presión diastólica pulmonar. Quiere decir que la
administración IV de nicardipina es efectiva aumentando el VM y disminuyendo la presión de
wedge (PW).
[65]
En el ensayo V-HeFT III
la felodipina mostró ejercer un efecto vasodilatador adicional
sostenido en pacientes en IC tratados con enalapril, pero el único efecto a largo plazo fue una
tendencia a mejor tolerancia del ejercicio y menor depresión nerviosa (efecto sobre calidad de
vida) en el 2do. año de tratamiento.La droga parece segura pero no tiene clara eficacia en IC.
En el UK Study Group
[66]
se randomizaron 252 pacientes a doble ciego en un estudio paralelo
comparando felodipina versus placebo, y la felodipina no mostró ser beneficiosa en pacientes
con IC leve a moderada. Comparando felodipina con verapamil, en ratas obesas, Park
observó que en animales añosos el 75% de los tratados con verapamil
[67]
desarrollaron IC
terminal, mientras que los controles y los tratados con felodipina permanecieron saludables. El
verapamil produce IC en ratas hipertensas, obesas.
En el estudio DEFIANT II
[68]
(Doppler flow and Echocardiography in Functional cardiac
Insufficiency: Assessment of Nisoldipine Therapy) se vió una tendencia hacia reducción de
mortalidad en el grupo tratado con nisoldipina. La nisoldipina no produce aumento del tiempo
de ejercicio pero mejora la función diastólica, es segura y bien tolerada en pacientes infartados
con disminución de la función ventricular izquierda.
[69]
Se ha probado la lacidipina
, que ha mostrado ser útil al aumentar el VM y disminuir la
resistencia periférica, sin provocar aceleración del pulso. Mejora el consumo de oxígeno, y no
tiene efecto depresor sobre la contractilidad ventricular.
En conclusión los antagonistas cálcicos han mostrado cierta utilidad en el manejo de
pacientes con IC
[70]
. Son vasodilatadores coronarios y actúan favoreciendo la función diastólica.
Los primeros antagonistas cálcicos (dihidropiridinas, diltiazem, verapamil) son depresores de la
contractilidad o despiertan mecanismos neurohormonales indeseados. Los antagonistas
cálcicos más modernos, de vida media más prolongada, han demostrado efectos beneficiosos,
tal como se ha visto en el estudio PRAISE con el uso de amlodipina, en el DEFIANT II con la
nisoldipina y también con la lacidipina. Es decir fundamentalmente antagonistas cálcicos de
vida media larga o de liberación lenta. Asi se evita la discordancia valle-pico y el uso de estas
drogas
combinadas con las básicas (bloqueantes beta, IECA, diuréticos, digital) pueden
obtener mejores resultados en la corrección de la disfunción.
1
. Los antagonistas cálcicos tienen un muy importante lugar en el tratamiento de la hipertensión arterial. Estudios
actuales como el ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with
Systolic Hypertension) donde se compara la combinación amlodipina+benazapril, con tiazida+benazapril), el INVEST
(International Verapamil Trandolapril Study), ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial),que investiga la
asociación amlodipina perindopril vs. tiazida+atenolol , etc., estudian los beneficios de los antagonistas cálcicos en el
tratamiento de la HTA, pero la descripción de ellos escapa a los alcances de este libro). Nota del Autor
485
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
Inhibidores de la fosfodiesterasa
[71]
(En este acápite se ha seguido a la excelente revisión
de Manling Zhang y David A. Kass,
cuya lectura se recomienda)
El AMPc, segundo mensajero del estímulo iniciado en el receptor beta-adrenérgico, regula
la contractilidad por medio de la Protein kinasa A (PKA), quien fosforila a los canales de Ca2+,
2+
a los receptores ryanodínicos y al fosfolamban facilitando el ciclaje de Ca , mientras que el
GMPc, cuya síntesis es incrementada por el NO o por los PNs, con su Proteín Kinasa G
(PKG), contrarresta al AMPc e induce vías alternativas que producen relajación del MLV. Las
fosfodiesterasas (PDE = siglas inglesas) controlan la hidrólisis del GMPc. La inhibición de la
PDE preserva al GMPc, restituye la potencialidad vasodilatadora, y provoca descenso de la
presión arterial (PA) sistémica y de la presión de la arteria pulmonar (efectos predominantes en
la circulación pulmonar
[37]
). Hay 5 PDE con potencialidad de hidrolizar al GMPc : PDE1, PDE2,
PED3, PED5 y PDE9. La dos primeras son de efectos aún no completamente conocidos; la
PDE3 hidroliza predominantemente al AMPc y puede ser inhibida por la milrinona, aumentando
así la contractilidad. La PDE5A se expresa en el MLV, endotelio y fibroblastos y probablemente
en los miocitos. Esta expresión aumenta en la hipertrofia cardiaca, quizás acoplada a estrés
oxidativo y en la IC. La PDE9A/B tiene alta selectividad por el GMPc, y se expresa en los
testículos, cerebro, músculo esquelético y corazón. Interviene en los desordenes afectivos y en
[71]
la pérdida de memoria
..
El sildenafil inhibe la PDE5 e induce vasodilatación (al preservarse el GMPc), y también
suprime la injuria por reperfusión y la apoptosis miocítica, mostrando además efectos
antihipertróficos. No se detecta PDE5 en los ventrículos cardiacos , y los inhibidores de la
PDE5 no muestran efectos miocárdicos significativos. Aparentemente el mayor beneficio de la
inhhibición de la PDE5 parece deberse a disminución de la poscarga del ventrículo derecho por
la vasodilatación del lecho pulmonar
[72]
. Según el Consenso 2009 de la Canadian
Cardiovascular Society sobre Guías en IC, el sildenafil, en casos cuidadosamente
seleccionados, es de utilidad para IC asociada a hipertensión pulmonar severa
[73]
. Lepore y
[74]
col.
, en un pequeño estudio en 11 pacientes con EPOC e HP secundaria, encontraron que la
administración de sildenafil logró una disminución del 12% de la presión de la arteria pulmonar.
[75]
En un estudio de Guazzi y col.
en 45 pacientes con IC grado funcional II-III, randomizados a
sildenafil (50 mg tres veces diarias) o placebo, se observó el comportamiento de la geometría
ventricular, de la respuesta hemodinámica y de la capacidad para ejercicio, contatándose
mejoría de las alteraciones de esos parámetros . En la hipertensión arterial pulmonar (HAP)
idiopática la asociación de sildenafil con bosentan o con prostanoides contribuye a mejorar la
capacidad para ejercicio, las condiciones hemodinámicas y la calidad de vida en los pacientes.
Además del sildenafil se cuenta con derivados de acción más prolongada como el vardenafil y
el tadalafil, que se están investigando como agentes terapéuticos en la HAP. .
486
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
Péptidos vasodilatadores
Péptido Natriurético Atrial
El Péptido Natriurético Atrial (a continuación se emplearan las siglas de Atrial Natriuretic
Peptide=ANP,) tiene importante participación en la regulación de funciones renales, humorales
y cardiovasculares, (como puede verse en el Capítulo 5 de este Libro). Posee propiedades
natriuréticas, vasodilatadoras, inhibidoras de la renina, y supresoras del crecimiento. Sus
efectos contrarrestan los perjudiciales de la activación simpática y del Sistema Renina
Angiotensina (SRA), por medio de vasodilatación y natriuresis. De allí que desde hace varios
años se busca un lugar para el ANP en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Los primeros
intentos fueron con infusiones de ANP, que tuvieron escasos efectos hemodinámicos y aparte
[76,77]
presentaron una rápida aparición de taquifilaxia
.
Péptido Natriurético tipo B (PNB) sintético: Nesiritida
En IC aguda clase III-IV por falla de bomba aguda por lesión miocárdica, o en la
exacerbación aguda de la IC en pacientes con disfunción crónica, se ha estudiado el efecto de
nesiritida, que es un péptido natriurético recombinante (BNP sintético o sea Péptido Natriurético
tipo B sintético). En la primera experimentación clínica con nesiritida vs. placebo , en un estudio
randomizado, a doble ciego, se observó que produjo rápida mejoría sintomática y
[73,74]
hemodinámica (relacionada a dosis), más allá de la gravedad de la enfermedad de base
En distintos estudios
[75-80]
, entre los cuales se encuentra el Nesiritide Study Group
.
[80]
se
han encontrado respuestas hemodinámicas favorables a la droga nesiritide . En cada estudio la
droga logró una rápida reducción de las presiones de llenado y un aumento moderado del VM.
En el estudio VMAC (Vasodilation in The Management of Acute Congestive Heart Failure)
[81]
se compararon los efectos de nesiritida versus placebo y NTG en 498 pacientes internados por
descompensación aguda de su IC, con disnea de reposo, con aumento de las presiones de
llenado ventriculares por estimación clínica o con PW ≥ 20 mms, todos con tratamiento
convencional previo.. La dosis de nesiritida fue 2 µgm/kg en bolo más infusión de 0,01
µgm/kg/min. . El punto final fue la PW a las 3 horas y puntaje de disnea a las 3 horas. A las 3
hs. hubo mayor descenso de PW en el grupo nesiritida que en el placebo o NTG, con p<0,05
para nesiritida y placebo. La conclusión final fue el nesiritida en dosis fija es un vasodilatador
más efectivo que la NTG (o placebo) en pacientes con IC agudamente descompensada.. Los
datas del VMAC sugieren un importante papel de la nesiritida en el tratamiento de la
descompensación aguda de la IC
[82]
En un estudio de Poole-Wilson y Xue
, se comparó nesiritida con el tratamiento estándar
en 432 pacientes, que tenían una Fr.Ey. de 22%. La droga redujo la PW y mejoró el estado
clínico general a las 6 hs en comparación con el grupo placebo, pero no hubo diferencias en los
puntos finales de síntomas a las 6 hs, 24 hs y 7 días. A los 7 días había presentado hipotensión
arterial en el 17% de los pacientes con nesiritida, contra el 4% en los con tratamiento estándar.
En el PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy with
Dobutamine or Natrecor Therapy)
[83]
.se comparó la seguridad y efectividad de la nesiritida
487
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
versus las de la dobutamina, en pacientes internados por descompensación de su IC. La
conclusión fue que la dobutamina tiene efectos cronotrópicos y proarrítmicos en los pacientes
con IC descompensada, mientras que la nesiritida tiene acción neutra sobre las arritmias o
tiende a disminuirlas; o sea que nesiritida puede ser menos riesgosa en un tratamiento a corto
plazo.
[87]
Según Mehra
la droga nesiritida es más eficaz que la NTG para obtener una rápida y
significativa disminución de las presiones de llenado de ventrículo izquierdo, con alivio
sintomático. No requiere monitoreo para su uso, ni necesita combinarse con diuréticos. El
efecto colateral adverso de la droga es la hipotensión arterial, aunque es generalmente
leve..Cuando se la usa en las dosis recomendadas tratando de proteger a pacientes con
alteraciones funcionales renales, no parece que las empeore, aunque si reduce la presión
arterial y suprime la acción de la ET-1, pero no aumenta la respuesta diurética ni previene la
[88]
activación del SRAA
. Han habido controversias acerca de la repercusión negativa sobre la
función renal de la droga, pero esto deberá ser aclarado en ensayos con adecuado diseño
estadístico acerca de la existencia o no de deterioro de la misma. El estudio ASCEND-HF
(Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure Trial)
[89]
encontró que nesiritida logra leves mejoría de la disnea, pero no disminuye la mortalidad o la
internación a 30 días en pacientes hospitalizados por IC. No se vió aumento de la mortalidad o
aparición de insuficiencia renal con la droga, pero fue mayor la incidencia de hipotensión
arterial sintomática. La conclusión del trial fue que la utilidad de nesiritida es aparentemente
mínima.
Inhibidores de la Endopeptidasa Neutral (NEP)
La endopeptidasa neutral 24.11 - (siglas en inglés NEP) también llamada vasopeptidasa - degrada el PNA,
por lo cual han aparecido inhibidores de la NEP, como el candoxatril, para el tratamiento de la hipertensión
arterial y la IC[90]. Sin embargo Munzel y col.[91] comunicaron que el candoxatril administrado en forma
intermitente en infusión no mejoraba el VM aunque lograba una persistente pero modesta reducción de la
presión de wedge durante 24 horas en pacientes con IC severa.
Pero también se ha demostrado que el candoxatril aumenta los niveles circulantes de ET-1y del CGRP
(Calcitonin Gene Related Peptide) asi como los de los PNA[92]. El candoxatril tiene efectos diuréticos similares a
los de 20 mg de furosemida, sin activar al SRA[93].
El omapatrilat (u omapatrilato) es un potente inhibidor de la vasopeptidasa y a su vez de la ECA, se
administra por boca y es de larga duración, y se ha mostrado eficaz en el tratamiento de la HTA
experimental[94].
El estudio IMPRESS (Inhibition of Metalloproteinase BMS-186716, omapatrilat, in a randomized exercise and
Symptom Study with Heart Failure)[95], reclutó 573 pacientes de clase functional II-IV (NYHA), con Fr.Ey. ≤40%,
que estaban recibiendo un IECA por más de 4 semanas. Fueron aleatorizados a omapatrilat (dosis diana 40
mg/día) vs lisinopril (dosis diana 20 mg/día). El púnto final fue capacidad para ejercicio. Las drogas no
difirieron en efectividad sobre tolerancia al ejercicio. Hubo menor cantidad de efectos adversos
cardiovasculares con omapatrilat que con lisonopril, pero hubo una tendencia a mas eventos isquémicos con
omapatrilat. Omapatrilat mejoró más que el lisinopril la clase funcional, sobre todo en pacientes III-IV.
En el ensayo OVERTURE (Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events)[96]
ingresaron 5.770 pacientes con IC, con internación hospitalaria reciente, de clase functional II-IV (NYHA) con
Fr.Ey.=<30% quienes recibieron al azar enalapril (10 mg 2 veces por día), u omapatrilat (40 mg una vez diaria).
El punto final fue muerte por toda causa u hospitalización por IC, y no mostró diferencias significativas siendo
para enalapril 914/2884 y para omapatrilat 914/2886 (P=0,187). La mortalidad también fue similar, con cifras de
509 para enalapril y 477 para omapatrilat (P=0,339). Omapatrilat fue tan bueno como el enalapril, pero no mejor.
La tendencia preocupante fue que el angioedema fue mas común en el grupo omapatrilat (0,8% versus 0,4%).
El OCTAVE (Omapatrilat Cardiovascular Treatment Assessment Versus Enalapril)[96] fue presentado en la
misma reunión científica que el OVERTURE. Se realizó en una población de 25.267 pacientes hipertensos,
randomizados a omapátrilat o enalapril. No se observaron diferencias significativas en los efectos sobre la
presión arterial, pero si en angioedema, notoriamente mayor con omapatrilat (2,17% versus 0,68%). Las tasas
de angioedema fueron significativamente mayores en los pacientes de raza negra, y en los fumadores.
488
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
En definitiva puede decirse
que los estudios no han alcanzado a demostrar que el
omapatrilat sea superior al enalapril, aunque se ha visto que los efectos colaterales adversos
(angioedema) son mayores con el primero comparado con el segundo, pero sin implicar un
riesgo exagerado.
Ularitide
Es un péptido natriurético sintético análogo a la urodilatina, compuesto de 32 aminoácidos,
[97]
que en un principio se lo aisló en la orina
. Está en investigación, y se ha visto en trials
[98,99]
sobre tratamiento de la IC, que mejora la hemodinamia y síntomas y signos clínicos, sin que
exista empeoramiento de la función renal. Los efectos adversos más importantes incluyen
hipotensión arterial severa.
CD-NP
Es una fusión del PNC (Péptido Natriurético tipo C) con el PND (PN tipo D), que tiene
propiedades natriuréticas y diuréticas, y además aumenta la FGL, inhibe la renina y provoca
vasodilatación, con menos descenso de la presión arterial comparado con nesiritida. Es
predominantemente venodilatador
[100]
.
Relaxina
La relaxina es un péptido que se produce en el embarazo, que se encarga de la adecuación
vasomotora a los cambios circulatorios propios de ese estado. Produce NO, VEGF, MMPs e
inhibe a la ET-1 y a la Ang II, provocando vasodilatación y aumento de la distensibilidad
arterial. En IC la relaxina tendría efectos hemodinámicos favorables al reducir la presión de
[99]
llenado ventricular y aumentar el gasto cardiaco
. El estudio Pre-Relax-AHF
[101[
en 232
pacientes llegó a la siguiente conclusión: El alivio de la disnea en pacientes con IC tratados con
relaxina es habitualmente incompleto, y muchos de los pacientes muestran empeoramiento de
la IC después de la estabilización inicial.
Péptido vasoactivo intestinal (Vasoactive Intestinal Peptide= VIP)
Es un péptido compuesto por 28 aminoácidos que produce vasodilatación, ampliamente distribuido en el
aparato cardiovascular y las vias respiratorias[102-104], compartiendo lugar con la acetilcolina en las neuronas
parasimpáticas posganglionares; en el corazón se encuentra en fibras nerviosas vinculadas con miocardio
auricular y ventricular, sistema de conducción y coronarias. Se ha visto que ofrece interesantes perspectivas
para el tratamiento de enfermedades cardiacas y pulmonares, en especial hipertensión pulmonar asociada a
EPOC
Hormona de crecimiento e IGF-1.
La hormona de crecimiento (HC) o somatotropina y el IGF-1(Insulin-Growth Factor-1) son importantes para
el crecimiento normal, para el mantenimiento de la masa muscular y para el metabolismo. Fisiologicamente la
HC regula el crecimiento somático, mantiene la masa y fuerza muscular y se opone a la acción de la insulina en
el metabolismo de los carbohidratos y lípidos [105]. Su acción está mediada por la producción local de IGF-1, de
acción autocrina y paracrina quien contribuye a mejorar el desempeño cardíaco[106], induce hipertrofia miocítica
y aumento de contractilidad[107] y alteración de distribución de isoformas que mejoran la eficiencia del
metabolismo energético en el corazón[108]. En el paciente acromegálico la persistencia de la hipersecreción de
HC lleva a la hipertrofia ventricular con alteración de la relajación, probablemente vinculada a la fibrosis que
acompaña al proceso miocítico. En los estadios finales hay dilatación ventricular con IC progresiva[109].
En el año 1996 Fazio y col.[110,111] demostraron efectos favorables de la HC en casos de miocardiopatía
dilatada. En sus conclusiones señalaron que la HC recombinante administrada durante tres meses a pacientes
489
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
con miocardiopatía dilatada idiopática provocó aumento de la masa miocárdica y reducción del tamaño de la
cavidad cardíaca, resultando en mejoría hemodinámica, clínica y del metabolismo energético miocárdico. El
aumento de masa ventricular que produce la HC se acompaña de disminución del estrés de pared (aumento del
espesor en Ley de Laplace), siendo este mecanismo compensador y favorecedor de mejor desempeño
cardíaco. Ross y Hongo[112] (experimentos en ratas), señalaron que la HC y el IGF-1 aumentan el peso corporal
y la masa cardíaca proporcionadamente y causan vasodilatación y aumento de la contractilidad. Comunicaron
que la HC o el IGF-1 estimulan la hipertrofia compensadora y reducen la poscarga por su efecto vasodilatador,
y ejercen efectos favorables sobre la contractilidad.
En el perro consciente Shen y col.[113] llegaron a la conclusión que la HC no modifica la progresión de la IC
o el desempeño cardíaco o las variables hemodinámicas. Para Dreifuss[114] señaló en su momento que los
datos experimentales y clínicos sugieren que la función cardíaca depende en parte del normal funcionamiento
del eje HC/IGF-1 y que la IC parece estar asociada con una perturbación del mismo, pero que el tratamiento a
largo plazo con HC de la IC leve a moderada por miocardiopatía dilatada p es una medicación cara y no exenta
de riesgos (inducción de cáncer de colon, leucemias o recaídas de leucemias y tumores del SNC).
Cittadini y col.[115], estudiando los efectos de HC y de IGF-1 en músculos papilares de ratas y hurones
observaron que la HC no tiene efectos sobre los índices de función cardíaca, pero que el IGF-1 aumentó la
presión isovolúmica desarrollada en un 24%.
Uno de los factores fisiopatológicos importantes en la IC es la disfunción endotelial. Napoli y col[116]
estudiaron en 16 pacientes con IC II-III, el comportamiento de la vasodilatación mediada por flujo (VMF) del
antebrazo por plestimografía, después de tres meses de tratamiento con HC, en respuesta a la acetilcolina y al
nitroprusiato sódico. La HC aumentó grandemente la VMF a la acetilcolina, pero no interactuó con el
nitroprusiato. Es decir que la HC actuó favorablemente sobre la disfunción endotelial y mejoró la VMF en
pacientes con IC, señalando la posibilidad del uso de la HC en el síndrome.
El IGF-1 interviene en la regulación de la función cardiaca y de la estructura miocárdica[117]. Una importante
propiedad es la evitar la apoptosis miocítica y se ha visto que mejora la función cardiaca en modelos
experimentales de iC] . Pese a esa importante propiedad, no está claro si tiene un lugar en el tratamiento de las
miocardiopatías[118,119]. El tratamiento a largo plazo con altas dosis de IGF-1 en pacientes añosos produce como
efectos colaterales indeseados como edemas, artralgia, taquicardia e hipotensión ortostática.
La acción biológica del HC se realiza por medio del señalamiento a través de su propio receptor y del
receptor de IGF-1[120]. O sea que la falta de eficacia de la HC no implica similar comportamiento del IGF-1, como
tratamiento de las miocardiopatías. La hormona de crecimiento causa una importante disminución de las
citoquinas circulantes y de FasL, factor importante en la apoptosis[121].
En estudios de IC en cerdos, provocada por marcapaseo a alta frecuencia, Houck y col.[122] encontraron que
la administración de HC mejora la función de bomba del VI. Plantean la posibilidad del uso de la HC como
agente terapéutico adicional.
Los GHRP (Growth hormone-releasing peptides) son estimulantes de la secreción de HC, siendo su acción
mediada por el receptor Ghrelin, que es un receptor acoplado a la proteína G proveniente de la hipófisis.
Dentro de los GHRPs el hexarelin ha sido señalado como poseedor de actividad cardiovascular[123]. Este se liga
a la glucoproteína multifuncional CD36, que así activada produce un aumento de la perfusión coronaria
El ghrelin (o grelina) ha sido aislado en el estómago y produce un balance energético positivo estimulando
el apetito e induciendo adiposidad. Tiene efectos cardiovasculares a través de receptores ubicados en los
vasos y en los ventrículos. Es vasodilatador y disminuye la resistencia periférica sistémica y aumenta el VM en
pacientes con IC[124,125]. La administración continuada mejora la estructura y función cardiacas, inhibe
apoptosis de miocitos cardiacos y de células endoteliales, mejora la función ventricular y aumenta el peso
corporal en ratas con IC[126,127]. Los efectos de la HC y de ghrelin incluyen descenso de la resistencia periférica,
probable incremento de la contractilidad y efectos protectores cardiacos[128]. Estos resultados indican que
ghrelin o agonistas de su receptor pueden constituir una nueva y favorable opción terapéutica en el futuro[129].
############################################################################
Bibliografía
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Needleman P, Johnson EM. Vasodilators and the treatment of angina. In Goodman and Gilman’s, The
Pharmacological Basis of Therapeutics., Ed. by Goodman Gilman A, Goodman LS and Gilman A. MacMillan
Publishing Co., New York, USA,1980
Abrams J, Elkayam U, Thadani U, Fung H-L : Tolerance: an historical overview. Am J Cardiol 1998;81:3A-14A
Chung S-J, Fung H-L : Relationship between nitroglycerin-induced vascular relaxation and nitric oxide production:
probes with inhibitors and tolerance development. Biochem Pharmacol 1993;45:157-63
Ignarro I. Endothelium-derived nitric oxide actions and properties. FASEB J 1997;3:31-36
Chung S-J, Fung H-l : Identification of the subcellular site for nitroglycerin metabolism to nitric oxide in bovine
coronary smooth muscle cells. J Pharmacol Exp Ther 1990;253:614-19
Minamiyama Y, Takemura S, Nishino Y, Okada S. Organic nitrate tolerance is induced by degradation of some
cytochrome P450 isoforms. Redox Rep 2002;7(5):339-42
Gori T, Mak SS, Kelly S, Parker JD : Evidence supporting abnormalities in nitric oxide synthase function induced
by nitroglycerin in humans. J Am Coll Cardiol 2001;38:1096-101
Sydow K, Daiber A, Oelze M, et al. Central role of mitochondrial aldehyde dehydrogenase and reactive oxygen
species in nitroglycerin tolerance and cross-tolerance. J Clin Invest 2004;113:482-9.
Münzel T, Sayegh H, Freeman BA, Tarpey MM, Harrison DG : Evidence for enhanced vascular superoxide anion
production in nitrate tolerance. A novel mechanism underlying tolerance and cross-tolerance. J Clin Invest
1995;95:187-94
490
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
10.
Giugliano D, Marfella R, Verrazzo G, Acampora R, Donzella C, Quatraro A, Coppola L, D’Onofrio F : Abnormal
rheologic effects of glyceryl trinitrate in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus and reversal by
antioxidants. Ann Intern Med 1995;123:338-43.
11.
Wada A, Ueda S, Masumori-Maemoto S, Kuji N, Sugimoto K, Umemura S. Angiotensin II attenuates the
vasodilating effect of a nitric oxide donor, glyceryl trinitrate: roles of superoxide and angiotensin II type 1 receptors.
Clin Pharmacol Ther 2002;71:440-7
12.
Münzel T, Bassenge E : Long-term angiotensin-converting enzyme inhibition with high-dose enalapril retards
nitrate tolerance in large epicardial arteries and prevents rebound coronary vasoconstriction in vivo. Circulation
1996;93:2052-58.
13. Gori T, Daiber A, Di Stolfo G, Sicuro S, Dragoni S, Lisi M, Münzel T, Forconi S, Parker JD. Nitroglycerine causes
mitochondrial reactive oxygen species production: In vitro mechanistics insights. Can J Cardiol 2007;23:990-92
14.
Sage PR, de la Lande IS, Stafford I, Benett CL, Phillipov G, Stubberfield J, Horowitz JD : Nitroglycerin tolerance in
human vessels. Evidence for impaired nitroglycerin conversion. Circulation 2000;102:2810-15
15.
Münzel T, Heitzer T, Kurz S, Harrison DG, Luhman C, Pape L, Olschewski M, Just H : Dissociation of coronary
vascular tolerance and neurohormonal adjustments during long-term nitroglycerin therapy in patients with stable
coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1996;27:297-303.
16.
Kai H, Yamamoto H, Noma M, Suzuki S, Yoshimura H, Tajimi T, Sugihara M, Kikuchi Y : Effects of continuous
intravenous infusion of isosorbide dinitrate on development of tolerance to vasodilating action in human epicardial
coronary arteries. Am Heart J 1994;128:230-36
17.
Yamamoto T, Kajikun J, Watanabe Y, Suzuki Y. Chronic nitroglycerine administration reduces endothelial nitric
oxide production in rabbit mesenteric resistance artery. Brit J Pharmacol 2005;146:534-42
18.
Münzel T, Sayegh H, Freeman BA, Tarpey MM, Harrison DG : Evidence for enhanced vascular superoxide anion
production in nitrate tolerance. A novel mechanism underlying tolerance and cross-tolerance. J Clin Invest
1995;95:187-94
19.
Münzel T, Giaid A, Kurz S, Stewart DJ, Harrison DG : Evidence for a role of endothelin 1 and protein kinase C in
nitroglycerin tolerance. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:5244-48
20.
Münzel T, Heitzer T, Brockhoff C : Neurohormonal activation and nitrate tolerance: implications for concomitant
therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers. Am J Cardiol 1998;81:30A40A
21.
Mollnau H, Wenzel P, Oelze M, Treiber N, Pautz A, Schulz E, Achuhmacher S, Reifenberg K, Stalleicken D,
Scharfetter-Kochanek K, Kleinert H, Münzel T, Daiber A. Mitochondrial oxidative stress and nitrate tolerance –
comparison of nitroglycerine and pentaerithrityl tetranitrate in Mn-SOD+/ mice. BMC Cardovascular Disorder
2006;6:44-54
22.
Cohn JN : Nitrates in left ventricular dysfunction and congestive heart failure. Am J Cardiol 1998;81:54A-56A
23.
Elkayam U, Mehra A, Shotan A, Ostrzega E. : Nitrate resistance and tolerance: potential limitations in the
treatment of congestive heart failure. Am J Cardiol 1992;70:98B-104B
24.
Elkayam U : The role of organic nitrates in the treatment of heart failure. Progr Cardiovasc Dis 1999;41:255-64
25.
Tingberg E, Roijer A, Thilen U, Eskilsson J, Ohlin H. Randomized, double-blind, placebo-controlled long-term study
of isosorbide-5-mononitrate therapy in patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction.
Am Heart J 2003;145:e1
26.
Jugdutt BI, Khan MI : Effect of prolonged nitrate therapy on left ventricular remodeling after canine acute
myocardial infarction. Circulation 1994;89:2297-307
27.
McDonald KM, Francis GS, Matthews JH, Hunter D, Cohn JN : Long-term oral nitrate therapy prevents chronic
ventricular remodeling in the dog. J Am Coll Cardiol 1993;21:514-22
28.
Mahmarian JJ, Moye LA, Chinoy DA, Sequeira RF, Habib GB, Henry WJ, Jain A, Chaitman BR, Weng CS,
Morales-Ballejo H, Pratt CM.l: Transdermal nitroglycerin patch therapy improves left ventricular function and
prevents remodeling after acute myocardial infarction: Results of a multicenter prospective randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Circulation 1998;97:2017-2024
29.
Cintron G, Johnson G, Francis GS, Cobb F, Cohn JN , for the V-HeFT VA Cooperative Studies Group : prognostic
significance of serial changes in eft ventricular ejection fraction in patients with congestive heart failure. Circulation
1993;87;VI-17-23
30.
Caramori PARA, Adelman AG, Azevedo ER, Newton GE, Parker AB, Parker JD : Therapy with nitroglycerin
increases coronary vasoconstriction in response to acetylcholine. J Am Coll Cardiol 1998;32:1969-74
31.
Death AK, Nakhla S, et al: Nitroglycerin upregulates matriz metalloproteinase expression by human macrophages.
J Am Coll Cardiol 2002;39:1943-50
32.
Coma-Canella I, Armada E, Gallego P, Campallo MJ, García J, Alba J, Robles P, Jadraque LM : Vigencia actual
de los viejos fármacos: nitratos. En Farmacología Cardiovascular (Puesta al día). Editada por Fernández-Avilés F,
Iñiguez Romo A, Alonso Martín J, Pérez-Villacastín J. . Sociedad Española de Cardiología. Ediciones Doyma,
1996
33.
Kanamasa K, Hayashi T, Kimura A, Ikeda A, Ishikawa K : Long term, continuous treatment with both oral and
transdermal nitrates increases cardiac events in healed myocardial infarction patients. Angiology 2002;53:399-408
34.
Thomas GR, DiFabio JM, Gori T, Parker JD.: Once daily therapy with isosorbide-5-mononitrate causes endothelial
dysfunction in humans. J Am Coll Cardiol 2007;49:1289-95
35.
Münzel T, Wenzel P, Daiber A. : Do we still need organic nitrates?.J Am Coll Cardiol 2007;49:1296-98
36.
Abrams J : Nitrates and nitrate tolerance in congestive heart failure. Coronary Art Dis 1993;4:27-36
37.
Baliga RS, MacAllister RJ, Hobbs AJ. New perspectives for the treatment of pulmonary hypertension. Brit J
Pharmacol 2011,163:125-40
38.
Fuso L, Baldi F, Di Perna A. Therapeutic strategies in pulmonary hypertension. Frontiers Pharmacol 2011;2:1-15
39.
Packer M, Narahara KA, Elkayam U, Sullivan JM, Pearle DL, Massie BM, Creager MA, and the Principal
Investigators of the REFLECT Study: Double-blind, placebo-controlled study of the efficacy of flosequinan in
patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1993;22:65-72
40.
Massie BM, Berk MR, Brozena SC, Elkayam U, Plehn JF, Kukin ML, Packer M, Murphy BE, Neuberg GW,
Steingart RM, et al : Can further benefit be achieved by adding flosequinan to patients with congestive heart failure
who remain symptomatic on diuretic, digoxin, and an angiotensin converting enzyme inhibitor? Results of the
flosequinan-ACE inhibitor trial (FACET). Circulation 1993;88;492-501
491
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
Packer M, Rouleau J, Swedberg K, Pitt B, Fisher L, Klepper M and the PROFILE Investigators & Coordinators.;
Effect of flosequinan on survival in chronic heart failure: Preliminary results of the PROFILE study. Circulation
1993; 88(suppl I)I-301(abstract)
Fonarow GC, Chelimsky-Fallick C, Stevenson LW, Luu M, Hamilton MA, Moriguchi JD, Tillisch JH, Walden JA,
Albanese E : Effect of direct vasodilation with hydralazine versus angiotensin-converting enzyme inhibition with
captopril on mortality in advanced heart failure: the Hy-C trial. J Am Coll Cardiol 1992;19:842-50
Taylor AI, Ziesche S, Yancy C, etal., for the African-American Heat Failure Trial Investigators. N Engl J Med
2004;351:2049-57
Ramani GV, Uber PA, Mehra MR. Chronic heart failure: contemporary diagnosis and manegement. Mayo Clin Proc
2010;85:180-95
Swedberg K, Bristow MR, Cohn JN, Dargie H, Straub M, Wiltse C, Wright TJ; Moxonidine Safety and Efficacy
(MOXSE) Investigators. Effects of sustained-release moxonidine, an imidazoline agonist, on plasma
norepinephrine in patients with chronic heart failure. Circulation 2002;105:1797-803
Ferguson JJ. Meeting Highlights. MOXCON (Moxonidine for Congestiove Heart Failure). Circulation
1999;100:e126
Califf RM, Adams KF, McKenna WJ, Gheorghiade M, Uretsky BF, McNulty SE, Darius H, Schulman K, Zannad F,
Handberg-Thurmond E, Harrell FE Jr, Wheeler W, Soler-Soler J, Swedberg K: A randomized controlled trial of
epoprostenol therapy for severe congestive heart failure: The Flolan International Randomized Survival Trial
(FIRST). Am Heart J 1997;134:44-54.
Barst RJ, Rubin IJ, McGoon WA, et al. A comparison of continuous intravenpus epoprostenol (prostacyclin) with
conventional therapy for primary pulmonary hypertension. Th Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N
Engl J Med 1996;334:296-302
Spieker LE , Noll G , Ruschitzka FT, Lüscher TF: Endothelin receptor antagonists in congestive heart failure: a new
therapeutic principle for the future?. J Am Coll Cardiol 2001;37:1493-505
Kiowski W, Sütsch G, Oechslin E, Bertel O.: Hemodynamics effects of bosentan in patients with chronic heart
failure. Heart Failure Rev 2001;6:325-34
Kiowski W, Sutsch G, Hunziker P, Muller P, Kim J, Oechslin E, Schmitt R, Jones R, Bertel O. Evidence for
endothelin-1-mediated vasoconstriction in severe chronic heart failure. Lancet 1995;346:732-6
Sutsch G, Kiowski W, Yan XW, Hunziker P, Christen S, Strobel W, Kim JH, Rickenbacher P, Bertel O. Short-term
oral endothelin-receptor antagonist therapy in conventionally treated patients with symptomatic severe chronic
heart failure. Circulation 1998;98:2262-8
Sütsch G, Bertel O, Kiowski W.: Acute and short-term effects of the non-peptide endothelin-1 receptor antagonist
bosentan in humans. Cardiovasc Drugs Ther 1997;10:717-25
Sütsch G, Bertel O, Riskenbacher P, Clozel M, Yandle TG, Nicholls MG, Kiowski W : Regulation of aldosterone
secretion in patients with chronic congestive heart failure by endothelins. Am J Cardiol 2000;85:973-976.
Packer M, Kukin ML : Management of patients with heart failure and angina: do coexistent diseases alter the
response to cardiovascular drugs? J Am Coll Cardiol 1991;17:740-42.
Packer M : Calcium channel blockers in chronic heart failure. The risks of “physiologically rational” therapy.
Circulation 1990;82:2254-57
Furberg CD, Psaty BM : Should calcium antagonists be first line drugs in hypertension? Herz 1995;20:365-69
Packer M, O’Connor CM, Ghali JK, Pressler ML, Carson PE, Belkin RN, Miller AB, Neuberg GW, Frid D,
Wertheimer JH, Cropp AB, De Mets DL : Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart
failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group. N Engl J Med 1996;335:1107-14.
Spinale FG, Mukherjee R, Krombach S, Clair MJ, Hendrick JW, Houck WV, Hebbar L, Kribbs SB, Zellner JL, Dodd
MG : Chronic amlodipine treatment during th development of heart failure. Circulation 1998;98:1666-74
Nayler WG; Ou RC; Gu XH; Casley DJ : Effect of amlodipine pretreatment on ischaemia-reperfusion-induced
increase in cardiac endothelin-1 binding site density. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20:416-20
de Vries RJ; Anthonio R; van Veldhuisen DJ; Scholtens E; Buikema H; van Gilst WH : Effects of amlodipine on
endothelial function in rats with chronic heart failure after experimental myocardial infarction. J Cardiovasc
Pharmacol 1997;30:683-89.
Mason RP, Marche P, Hintze TH. novel vascular biology of third-generation L-type calcium channel antagonists:
ancillary actions of amlodipine. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:2155-63.
Wijeysundera HC, Hansen MS, Stanton E, Cropp AS, Hall C, Dhalla NS, Ghali J, Rouleau JL; PRAISE II
Investigators. Neurohormones and oxidative stress in nonischemic cardiomyopathy: relationship to survival and the
effect of treatment with amlodipine. Am Heart J. 2003;146:291-7.
Hirota Y, Kawai C, Hori R, Okumura K, Kinoshita M, Kumada T, Ogawa H, Kawamura K, Kusukawa R :
Determining the optimum dose for the intravenous administration of nicardipine in the treatment of acute heart
failure—a multicenter study. The Nicardipine Heart Failure Study Group. Jpn Circ J 1997;61:367-74
Cohn JN, Ziesche S, Smith R, Anand I, Dunkman WB, Loeb H, Cintron G, Boden W, Baruch L, Rochin P, Loss L :
Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart
failure treated with enalapril: V-HeFT III. Vasodilator-Heart Failure Trial (V-HeFT) Study Group. Circulation
1997;96:856-63
Littler WA; Sheridan DJ : Placebo controlled trial of felodipine in patients with mild to moderate heart failure. UK
Study Group. Br Heart J 1995;73:428-33
Park S; McCune SA; Radin MJ; Hoepf TM; Hensley J; Hohl CM; Altschuld RA : Verapamil accelerates the
transition to heart failure in obese, hypertensive, female SHHF/Mcc-fa(cp) rats. J Cardiovasc Pharmacol
1997;29:726-33
The DEFIANT-II Research Group : Doppler flow and echocardiography in functional cardiac insufficiency:
assessment of nisoldipine therapy. Results of the DEFIANT-II Study. Eur Heart J 1997;18:31-40
de Vries RJ; Dunselman PH : The potential role of calcium antagonists in the management of congestive heart
failure: initial experience with lacidipine. J Cardiovasc Pharmacol 1995;25(Suppl 3):S33-S39
Lewis BS : Calcium antagonists in patients with left ventricular dysfunction: back on the bridge? J Card Fail
1996;2:(4 Suppl):S259-65
Zhang M, Kass DA. Phophodiesterases and cardiac cGMP: evolving roles and controversies. Trends Pharmacol
Sc 2011;32:360-5
492
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
Movsesian M, Stehlik J, Vandeput F, Bristow MR. Phophodiesterase inhibition in heart failure. Hear Fail Rev
2009;15:255-63
Howlett JG, McKelvie RS, Arnold JMO, et al.: Canadian Cardiovascular Society Consensus Conference guidelines
on heart failure, update 2009: Diagnosis and management of right-sided heart failure, myocarditis, device therapy
and recent important clinical trials. Can J Cardiol 2009;25:85-105
Lepore JJ, Marco A, Bigatello LM, Dec CW, Zapol WM, Bloch KD, Semigran MJ. Hemodynamic effects of sildenafil
in patients with congestive heart failure and pulmonary hypertension: combined administration with inhaled nitric
oxide. Chest 2005;127:1647-53
Guazzi M, Vicenzi M, Arena R, Guazzi MD.: PDE5 inhibition with sildenafil improves left ventricular diastolic
function, cardiac geometry, and clinical staturs in patients with stable systolic heart failure. Circ heart Fail 2011;4:817
Molina CR, Fowler MB, McCroy S et al: Hemodynamic, renal and endocrine effects of atrial natriuretic infusion in
severe heart failure. J Am Coll Cardiol 12:175, 1988
Anand IS, Kafra GS, Ferrari R, Harris P, Poole-Wilson PA : Hemodynamic, hormonal, and renal effects of atrial
natriuretic peptide in untreated congestive cardiac failure. Am Heart J 1989;118:500-05
Northridge DB, Alabaster CT, Connel JMC et al: Effects of UK 69 578: A novel atriopeptidase inhibitor. Lancet
1989;2:591-6
Mill RM.: Commentary about VMAC. Evidence.based Cardiovasc Med 2002;6. MD Consult.
Hobbs RE, Miller LW, Bott-Silverman C, James KB, Rincon G, Grossbard EB. Hemodynamic effects of a single
intravenous injection of synthetic human brain natriuretic peptide in patients with heart failure secondary to
ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1996; 78: 896-901.
Abraham WT, Lowes BD, Ferguson DA, et al. Systemic hemodynamic, neurohormonal, and renal effects of a
steady-state infusion of human brain natriuretic peptide in patients with hemodynamically decompensated heart
failure. J Cardiac Fail 1998; 4: 37-44.
Mills RM Jr, Lejemtel T, Chatterjee K, et al. Hemodynamic effects of a 24 hour infusion of B-type natriuretic peptide
(Natrecor) in patients with decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 1997; 29(Suppl A): 286A.
Colucci WS, Elkayam U, Horton DP, Abraham WT, Nesiritide Study Group, et al. Intravenous nesiritide, a
natriuretic peptide, in the treatment of decompensated congestive heart failure. N Engl J Med 2000; 27; 343: 246253.
Publication Committee for the VMAC Investigators.(Vasodilation in the management of acute congestive heart
failure). Intravenous nesisitide vs. nitroglycerin for treatment of descompensated congestive heart failure. An
Randomized controlled trial. JAMA 2002;287:1531-40
Poole-Wilson PA, Xue S-R : New Therapies for the management of acute heart failure. Curr Cardiology Reports
2003;5:229-36
Burger AJ, Horton DP, LeJemtel T, Ghali JK, Torre G, Dennish G, Koren M, Dinerman J, Silver M, Cheng ML,
Elkayam U; Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy with Dobutamine or Natrecor Therapy. Effect of
nesiritide (B-type natriuretic peptide) and dobutamine on ventricular arrhythmias in the treatment of patients with
acutely decompensated congestive heart failure: the PRECEDENT study. Am Heart J 2002;144:1102-8
Mehra MR.: Optimizing outcomes in the patients with actue decompensated heart failure. Am Heart J
2006;151:571-79.
Owan TE, Chen HH, Frantz RP, Karon BL, Miller WL, Rodeheffer RJ, Hodge DO, Burnett Jr JC; Redfield MM. The
effcts of nesiritide on renal function and diuretic responsiveness in acutely decompensated heart failure patients
with renal dysfunction. J Card Fail 2008;14:267-75
O'Connor CM, Starling RC, Hernández AF, et al. Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart
failure. New Engl j Med 2011;365:32-43
Elsner D, Muntze A, Kromer EP, Riegger GA : Effectiveness of endopeptidase inhibition (candoxatril) in congestive
heart failure. Am J Cardiol 1992;70:494-8
Munzel T, Kurz S, Holtz J, Busse R, Steinhauer H, Just H, Drexler H : Neurohormonal inhibition and hemodynamic
unloading during prolonged inhibition of ANF degradation in patients with severe chronic heart failure. Circulation
1992;86:1089-98
McDowell G, Coutie W, Shaw C, Buchanan KD, Struthers AD, Nicholls DP : The effect of the neutral
endopeptidase inhibitor drug, candoxatril, on circulating levels of the two most potent vasoactive peptides. Br J Clin
Pharmacol 1997;43:329-32
Northridge DB, Newby DE, Rooney E, Norrie J, Dargie HJ : Comparison of the short-term effects of candoxatril, an
orally active neutral endopeptidase inhibitor, and frusemide in the treatment of patients with chronic heart failure.
Am Heart J 1999;138:1149-57
Trippodo NC, Robl JA, Asaad MM, Fox M, Panchal BC, Schaeffer TR : Effects of omapatrilat in low, normal, and
high renin experimental hypertension. Am J Hypertens 1998;11:363-72
Rouleau JL, Pfeffer MA, Stewart Dj et. Al : Comparison of a vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on
exercise tolerance and morbidity in patiens with heart failure : IMPRESS ramdomised trial. Lancet 2000;356:61520
Coats AJS: Omapatrilat--the story of Overture and Octave. Int J Cardiol 2002;86:1-4
Joseph SM, Cedars AM, Ewald GA, Geltman EM, Mann DL. Acute decompensated heart failure. Contemporary
medical mangement. Tex Heart Inst J. 2009;36:510-30
Lüss H, Mitrovic V, Seferovic PM, Et al.: Renal effects of ularitide in patients with decompensated heart failure. Am
Hear J 2008;155:1012.e1-8
Metra M, Teerlink JR, Voors AA, Felker GM, Milo-Cotter O, Weatherley B, Dittrich, Cotter G. Vasodilators in the
treatment of acute heart failure: what we know, what we don't?. Heart Fail Rev 2009;14:299-307
Lisy O, Huntley BK, McCormick DJ, Kuchansky PA, Burnett JC Jr. Design, synthesis, and action of a novel
chimeric natriuretic peptide: CD-NP. J Am Coll Cardiol 2008;52:60-68
Metra M, Teerlink JR, Fleker GM, Greenberg BH, Filippatos G, Ponikowski P, Teichman SL, Unemori E, Voors AA,
Weatherley BD, Cotter G. Dyspnea and worsening heart failure in patients with acute heart faoilure: results from
the Pre-RELAX-AHF study. Eur J Heart Fail 2010;12:1130-39
Wu D, Lee D, Sung YK. Prospect of vasoactive intestinal peptide therapy for COPD/PAH and asthma: a review.
Respiratory Research 2011;12:45
493
Insuficiencia cardiaca crónica. Dr. Fernando de la Serna
103.
104.
105.
106.
107.
108.
109.
110.
111.
112.
113.
114.
115.
116.
117.
118.
119.
120.
121.
122.
123.
124.
125.
126.
127.
128.
129.
Lundberg JM. Phramacology of cotransmission in the autonomic nervous system: integrative aspects on amines,
neuropeptides, adenosine triphosphate, amino acids and nitric oxide. Pharmacol Rev 1996;1996;48:113-78
Henning RJ, Sawmiller DR. Vasoactive intestinal peptide: cardiovascular effects. Cardiovasc Res 2001;49:27-37
Loh E, Swain JL. Growth hormone for heart failure--cause for cautious optimism. N Engl J Med 1996;334:856-7
Yang R, Bunting S, Gillett N, Clark R, Jin H. Growth hormone improves cardiac performance in experimental heart
failure. Circulation 1995;92:262-7
Duerr RL, McKirnan MD, Gim RD, Clark RG, Chien KR, Ross J Jr. Cardiovascular effects of insulin-like growth
factor-1 and growth hormone in chronic left ventricular failure in the rat. Circulation 1996;93:2188-96
Timsit J, Riou B, Bertherat J, Wisnewsky C, Kato NS, Weisberg AS, Lubetzki J, Lecarpentier Y, Winegrad S,
Mercadier JJ. Effects of chronic growth hormone hypersecretion on intrinsic contractility, energetics, isomyosin
pattern, and myosin adenosine triphosphatase activity of rat left ventricle. J Clin Invest 1990;86:507-15
Monson JP, Besser GM. The potential for growth hormone in the management of heart failure. Heart 1997;77:1-2
Fazio S, Sabatini D, Capaldo B, Vigorito C, Giordano A, Guida R, Pardo F, Biondi B, Sacca L. A preliminary study
of growth hormone in the treatment of dilated cardiomyopathy. N Engl J Med 1996;334:809-14
Fazio S, Cittadini A, Sabatini D, Merola B, Colao A, Biondi B, Longobardi S, Lombardi G, Sacca L. Growth
hormone and heart performance. A novel mechanism of cardiac wall stress regulation in humans. Eur Heart J
1997;18:340-7
Ross J Jr, Hongo M. The role of hypertrophy and growth factors in heart failure. J Card Fail 1996;2(4 Suppl):S1218
Shen YT, Woltmann RF, Appleby S, Prahalada S, Krause SM, Kivilghn SD, Johnson RG, Siegl PK, Lynch JJ. Lack
of beneficial effects of growth hormone treatment in conscious dogs during development of heart failure. Am J
Physiol 1998;274(2 Pt 2):H456-66
Dreifuss P. Therapy of terminal dilated cardiomyopathy with growth hormone. Z Kardiol 1998;87:425-35
Cittadini A, Ishiguro Y, Stromer H, Spindler M, Moses AC, Clark R, Douglas PS, Ingwall JS, Morgan JP. Insulin-like
growth factor-1 but not growth hormone augments mammalian myocardial contractility by sensitizing the
myofilament to Ca2+ through a wortmannin-sensitive pathway: studies in rat and ferret isolated muscles. Circ Res
1998;83:50-9
Napoli R, Guardasole V, Matarazzo M, et al. Growth hormone corrects vascular dysfunction in patients with chronic
heart failure. J Am Coll Cardiol 2002;39:90-5.
Wang PH.: Roads to survival. Insulin-like growth factor-1 signaling pathways in cardiac muscle. Circ Res
2001;88:552-4
Lee W, Chen J, Ting C, Ishiwata T, Lin S, Korc M, Wang PH. Insulin-like growth factor I improves cardiovascular
function and suppresses apoptosis of cardiomyocytes in established canine cardiomyopathy. Endocrinology.
1999;140:4831–40.
Osterziel KJ, Strohm O, Schuler J, Friedrich M, Hanlein D, Willenbrock R, Anker SD, Poole-Wilson PA, Ranke MB,
Dietz R. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of human recombinant growth hormone in patients with
chronic heart failure due to dilated cardiomyopathy. Lancet. 1998;351:1233–1237
Giustina A, Veldhuis JD. Pathophysiology of the neuroregulation of growth hormone secretion in experimental
animals and the human. Endocr Rev. 1998;19:717–797
Adamopoulos S, Parissis JT, Georgiades M, et al : Growth hormone administration reduces circulating
proinflammatory cytokines and soluble Fas/soluble Fas ligand system in patients with chronic heat failure
secondary to idiopathic dilated cardiomyopathy. Am Heart J 2002;144:359-64
Houck WV, Pan LC, Kribbs SB, Clair MJ et al. : Effects of growth hormone supplementation on left ventricular
morphology and myocite function with the development of congestive heart failure. Circulation 1999;100:2003-09
Torsello A, Bresciani E, Rossoni G, Avallone R, Tulipano G, Cocchi D, Bulgarelli I, Deghenghi R, Berti F, Locatelli
V. Ghrelin plays a minor role in the physiological control of cardiac function in the rat. Endocrinology
2003;144:1787-92
Nagaya N, Kangawa K. Ghrelin improves left ventricular dysfunction and cardiac cachexia in heart failure. Curr
Opin Pharmacol 2003;3:146-51
Matsumura K, Tsuchihashi T, Fujii K, Abe I, Iida M. Central ghrelin modulates sympathetic activity in conscious
rabbits. Hypertension 2002;40:694-9
Nagaya N, Uematsu M, Kojima M, Date Y, Nakazato M, Okumura H, Hosoda H, Shimizu W, Yamagishi M, Oya H,
Koh H, Yutani C, Kangawa K. Elevated circulating level of ghrelin in cachexia associated with chronic heart failure:
relationships between ghrelin and anabolic/catabolic factors. Circulation 2001;104:2034-8
Nagaya N, Moriya J, Yasumura Y, et al.: Effect of ghrelin administration on left ventricular function, exercise
capacity, and muscle wasting in patients with chronic heat failure. Circulation 2004;110:3672-79
Isgaard J, Johansson I.: Ghrelin and GHS on cardiovascular applications/functions. J Clin Endocrin Invest
2005;28:838-842
Akashi YJ, Springer J, Anker SD.: Cachexia in chronic herat failure: prognostic implications and novel therapeutics
approaches. Curr Heart Fail Rep 2005;2:198-203
-
---------------------------------------------------------
494