DIGITALICOS. OTROS CARDIOTONICOS Insuficiencia cardiaca
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Insuficiencia cardiaca! DIGITALICOS.! OTROS CARDIOTONICOS! Insuficiencia cardiaca! • Prevalencia directamente proporcional a la edad! (< 60 años: 1% ; > 80 años: 10%)! ! • Una de las causas más frecuentes de ingreso en! pacientes mayores de 65 años! ! • Principal causa de muerte por cardiopatía! ! • Mortalidad a 5 años del 50-60%! Insuficiencia cardiaca! • Mecanismos compensatorios de la ! volumen/minuto:! Situación patológica en la que el corazón es incapaz de mantener un volumen/minuto adecuado en relación con el retorno venoso y las necesidades tisulares! Hipoperfusión tisular! • fatiga ! • baja tolerancia al ejercicio! Acumulación retrógrada! de sangre no expulsada! • Congestión pulmonar ! (edema, disnea)! Flórez J. Farmacología humana.4ª ed! Insuficiencia cardiaca! Insuficiencia cardiaca! • Factores que regulan el volumen/minuto:! Tratamiento de la insuficiencia cardiaca! Fármacos inotrópicos positivos! • " la contractilidad cardiaca! • Diuréticos! ! • Inhibidores de sistema renina-angiotensina- ! !aldosterona! ! • Vasodilatadores! ! • Bloqueantes adrenérgicos! ! • Cardiotónicos (Fármacos inotrópicos positivos)! • Inhibidores de la Na+/K+ ATPasa! # Glucósidos cardiotónicos! ! • Fármacos que " los niveles de AMPc ! # Simpaticomiméticos: dopamina, dobutamina! # Inhibidores de la PDE III! # Glucagón! ! • Fármacos que " la sensibilidad al Ca2+! de las proteínas contráctiles! ! Antecedentes históricos! Glucósidos cardiotónicos! • William Withering! # “An account of the foxglove and some of its medical uses”! (1785) …..”poseen un efecto sobre el movimiento del corazón! • Ouabaína! • Estrofantina! no observado aun con ninguna otra medicina…”! ! Strophanthus gratius! William Withering! • Digitoxina! • Digoxina! Digitalis purpurea! • Bufadienólidos! ! Digitalis lanata! Digitálicos! Bufo marinus! Glucósidos cardiotónicos: estructura! • Ej: Digoxina! Glucósidos cardiotónicos: mecanismo de acción! • Fijación específica, con alta afinidad y saturable a la subunidad $! de la Na+/K+ ATPasa! • Descubierta en 1957! *! Azúcares! liposolubilidad, potencia,! caract. farmacocinéticas! lactona*! Aglicona o genina (digoxigenina)! actividad farmacológica! (*efecto inotrópico positivo)! Jens Christian Skou! Premio Nobel Química! (1997)! Glucósidos cardiotónicos: mecanismo de acción! Glucósidos cardiotónicos: mecanismo de acción! • Homeostasis del calcio! Sitio de unión! de K+ y glucósidos! cardiotónicos! 3 Na+! Ca2+! Ca2+! CDL! &% $% 3Na+! Ca2+! CDV! +++++! --------! Ca2+! goteo ( leak )! Ca2+! ATPasa! ATPasa! Sitio de unión! de Na+! Ca2+! R.S.! Ca2+! retículo! sarcoplásmico! 2 K+! • bloqueo de Na+/K+ ATPasa # "[Na+]i! # activación de intercambiador Na+/Ca2+! Glucósidos cardiotónicos: mecanismo de acción! • Homeostasis del calcio! Na+! Ca2+! CDL! Ca2+! Ca2+! Ca2+! ATPasa! ATPasa! R.S.! Ca2+! retículo! sarcoplásmico! Ca2+! CDV! +++++! --------! Ca2+! goteo ( leak )! Glucósidos cardiotónicos: mecanismo de acción! Glucósidos cardiotónicos: mecanismo de acción! Glucósidos cardiotónicos: efectos farmacológicos! Efectos cardiacos directos! ! !! " [Ca2+] ! ! ! !! !! ! ! " fuerza contráctil! (mejora perfusión)! ! Flórez J. Farmacología humana.! 4ª ed! Glucósidos cardiotónicos: efectos farmacológicos! Efectos cardiacos indirectos:! ! • ! tono simpático compensatorio! • " actividad vagal central # " transmisión muscarínica cardiaca! ! ! ! ! ! frecuencia cardiaca! ! conducción SA! ! ! ! A [ ] tóxicas:! ! conducción AV! ! bloqueos de conducción! (uso como antiarrítmico)! ! activación de canales de K+! # ! potencial de acción! # ! periodo refractario (QT)! ! A [ ] tóxicas:! Despolarización! # postpotenciales oscilatorios! # focos ectópicos # arritmias! ! Glucósidos cardiotónicos: efectos farmacológicos! Efectos vasculares:! ! • ! tono simpático y activación SRA compensatorio! ! vasodilatación! ! ! Efectos renales:! ! • ! tono simpático y activación SRA compensatorio! ! " perfusión renal! efecto natriurético! ! volemia! Glucósidos cardiotónicos: efectos farmacológicos! Glucósidos cardiotónicos: aspectos farmacocinéticos! Digoxina! ! • Administración oral (i.v.)! • Biodisponibilidad 70-80 %! • Unión a proteínas ~ 25 %! • Amplia distribución (Vd: 4-7 l/kg) # corazón, riñón, hígado! • Paso de BHE y placenta! • Metabolismo escaso (10-20 %)! • Eliminación ! !. renal por filtración glomerular (70-80 % sin metabolizar)! !. biliar (30% sin metabolizar) # circulación enterohepática! • " perfusión tisular! • mejora de los signos de congestión pulmonar! • " tolerancia al ejercicio! • t1/2 ~ 35-45 h! ! Glucósidos cardiotónicos: aspectos farmacocinéticos! Pauta de digitalización con digoxina ! • Dosis de digitalización (al inicio del tratamiento)! !Generalmente, se administra de forma fraccionada.! !Adulto: 9-12 µg/Kg (≈ 0,75 mg)! !Se ajusta según edad y función renal! ! • Dosis de mantenimiento (diaria): ! !Se alcanzan los niveles terapéuticos en 7 días (5 veces la t1/2)! !Adulto: 3-6 µg/Kg/día (≈ 0,25 mg/día)! !Se ajusta según edad y función renal! ! • Niveles de digoxinemia (entre 0,5-2 ng/ml).! !Se valora junto con la clínica, ECG y potasemia! !Hasta un 10% de pacientes presentan toxicidad! !Niveles de ≈1ng/ml presentan la mejor relación beneficio/riesgo! Glucósidos cardiotónicos: aspectos farmacocinéticos! Digitoxina! ! • Se metaboliza en parte a digoxina! • t1/2 ~ 5-7 días! ! Ouabaína! ! • Administración i.v. (no se absorbe por vía oral)! • Urgencias hospitalarias! Glucósidos cardiotónicos: efectos adversos! Alteraciones cardiacas:! ! • Arritmias cardiacas! !Extrasístoles (focos ectópicos)! !Taquicardias! Glucósidos cardiotónicos: efectos adversos! Alteraciones gastrointestinales:! • Anorexias, vómitos, diarrea, dolor abdominal! ! Alteraciones neurológicas y psiquiátricas:! • Cefaleas, fatiga, neuralgias! !Fibrilación ventricular! • Desorientación, confusión mental, psicosis! ! • Bloqueo de la conducción! # bradicardia! # bloqueo y paro cardiaco! (especialmente en ancianos)! ! Alteraciones visuales:! • Visión borrosa, halos! ! • Percepción de colores alterada! ! (acumulación en el nervio óptico)! ! Glucósidos cardiotónicos: efectos adversos! Glucósidos cardiotónicos: intoxicación! • Rango terapéutico estrecho! ! Alteraciones endocrinas:! • Inhibe el metabolismo de &-estradiol: hiperestrogenismo! # ginecomastia, galactorrea! ! Interaqcciones:! • Digitálicos de asa y tiazidas: ¡¡hipopotasemia!!! ! ! ! ! ! ! ! Niveles ! terapéuticos! ! ! Flórez J. ! Farmacología humana.4ª ed! ! !! # ¡MONITORIZACION!! Glucósidos cardiotónicos: intoxicación! ¡Precaución con función renal disminuida!! ! ! Glucósidos cardiotónicos: intoxicación! Tratamiento de la intoxicación:! ! !• Suprimir digoxina! ! ! !. Enfermedad renal! ! !. Ancianos! ! !. Niños! !• Administrar K+ (oral, i.v.)# desplazamiento! ! !• Anticuerpos antidigoxina (i.v.)! (fragmentos Fab)! Y ! Eliminación renal! Edad, función renal y aclaramiento de digoxina! Glucósidos cardiotónicos: indicaciones terapéuticas! !• Insuficiencia cardiaca! ! (en pacientes tratados con inhibidores del SRA! o con &-bloqueantes)! ! !• Arritmias supraventriculares! (Nodo AV: ! frecuencia ventricular)! !! Fármacos inotrópicos positivos! • Inhibidores de la Na+/K+ ATPasa! # Glucósidos cardiotónicos! ! • Fármacos que " los niveles de AMPc ! # Simpaticomiméticos: dopamina, dobutamina! # Inhibidores de la PDE III! # Glucagón! ! • Fármacos que " la sensibilidad al Ca2+! de las proteínas contráctiles! ! Fármacos que aumentan los niveles de AMPc! Fármacos simpaticomiméticos! dopamina ! ! !dobutamina! ! ! ! ! ! ! • Efecto inotrópico y cronotrópico positivo (&1)! Efecto vasodilatador (&2)! ! • Administración i.v. en insuficiencia cardiaca grave! t1/2 muy breve (min)! ! • Náuseas, vómitos, cefaleas, taquiarritmias! ! • Taquifilaxia! ! ! ! ! !! Flórez J. Farmacología humana.4ª ed! Fármacos inhibidores de la PDE III! amrinona ! ! ! ! ! !milrinona! ! !! ! • Efecto inotrópico y cronotrópico positivo y vasodilatador! ! • Administración oral (i.v.) en pacientes refractarios a otros! tratamientos o en espera de transplante! ! • Numerosos efectos adversos: hipotensión, ! alteraciones digestivas, erupciones cutáneas! ! • " mortalidad a medio plazo! Péptidos relacionados con el control de la glucemia ! Glucagón! ! - Polipéptido de 29 aminoácidos sintetizado en las céluas $pancreáticas.! ! - Acciones opuestas a la insulina: estimula glucógenolisis y gluconeogénesis, reduciendo la glucogenogénesis. ! - Activa adenilato ciclasa y aumenta el AMPc.! ! Usos terapéuticos! - Hipoglucemia por sobredosificación de insulina.! ! - Insuficiencia cardiaca aguda producida por beta-bloqueantes (escasa eficacia).! Fármacos inotrópicos positivos! • Inhibidores de la Na+/K+ ATPasa! # Glucósidos cardiotónicos! ! • Fármacos que " los niveles de AMPc ! # Simpaticomiméticos: dopamina, dobutamina! # Inhibidores de la PDE III! # Glucagón! ! • Fármacos que " la sensibilidad al Ca2+! de las proteínas contráctiles! ! Fármacos que aumentan la sensibilidad al calcio! Levosimendán! ! ! ! ! ! ! • Unión a la troponina C sin modificar el calcio intracelular. No aumenta! !el consumo de ATP! ! • Activación de canales de K+ sensibles a ATP! # vasodilatación sistémica y coronaria! ! • No modifica frecuencia cardiaca o presión arterial! ! • Vía i.v. en pacientes hospitalizados! ! • Cefaleas, náuseas, hipotensión!
