Medicamentos biosimilares

M e d i c a m e n t o s
B i o s i m i l a r e s
Marco
regulador
y
normativo
Olga Delgado
Academia de Ciencias Médicas de Cataluña y Baleares
Barcelona, 22 abril 2015
16:15-16:40 h
Fármacos biológicos
presente y futuro de enfermedades graves
Contienen uno o más principios activos
sintetizados o derivados de una fuente biológica:
fluidos
tejidos humanos o animales
microorganismos
Técnicas producción:
•Organismos vivos: factores coagulación (plasma)
Biosíntesis en células vegetales o animales,
•bacterias,
levaduras o virus
por técnica de biología molecular o biotecnológicas:
medicamentos biotecnológicos
Fármacos biológicos
presente y futuro de enfermedades graves
Más de 650 fármacos biológicos innovadores para tratar
enfermedades como el cáncer y otras enfermedades graves
neurológicas, reumatológicas o endocrinas, entre otras.
En los próximos años un alto porcentaje de los fármacos que
saldrán al mercado serán medicamentos biológicos.
A medida que la patente de los medicamentos biológicos vence,
el arsenal terapéutico se va ampliando con el desarrollo de los
fármacos biosimilares..
Biosimilar
presente y futuro de enfermedades graves
Biosimilar
presente y futuro de enfermedades graves
El concepto Biosimilar es regulatorio: sólo aplicable a productos que han
demostrado ser similares a los productos de referencia en estudios comparativos
apropiados.
Base legal determinada y un desarrollo basado en la demostración de similaridad.
Los que no han demostrado ser similares al producto de referencia deberían ser
autorizados en base a un programa de desarrollo completo de dicho producto.
El uso de copias que no atiendan a ninguno de estos supuestos entraña
potenciales problemas de seguridad.
No se puede mostrar la imagen en este momento.
Biosimilar no es
copia de biológicos en mercados no regulados
presente y futuro de enfermedades graves
Non-comparable “copy biologic” ≠ biosimilar
Approved biosimilar in EU
NO difference to originator
NOT similar to Reference E
Sample E IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV V VII VIII E
Schellekens H et al. Eur J Hosp Pharm Pract 2004;3:43–7
Sample
1
2
3
4
Brockmeyer C & Seidl A et al. Eur J Hosp Pharm Pract 2009;15:34–40
6
Síntesis
Estructura
Contaminación
en fabricación
Sesibilidad factores físicos
(temperatura, luz, etc.)
Fabricación
Peso molecular
Inmunogenicidad
ADME
Vida media
Seguridad
Regulación
Regulación EMA Biosimilares
Alex Bartosik, Victoria Stusiak
Desarrollo normativo
Comparability studies are needed to generate evidence substantiating the similar
nature, in terms of quality, safety and efficacy, of the similar biological medicinal
product and the chosen reference medicinal product authorised in the EEA.
23 October 2014 CHMP/437/04 Rev 1 Guideline on similar biological medicinal products
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500176768.pdf
Comparability studies are needed to generate evidence substantiating the similar
nature, in terms of quality, safety and efficacy, of the similar biological medicinal
product and the chosen reference medicinal product authorised in the EEA.
23 October 2014 CHMP/437/04 Rev 1 Guideline on similar biological medicinal products
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500176768.pdf
EECC
PK/PD
Preclínica
Caracterización biológica
Caracterización físico-química
Calidad:
Caracterización físico química
Actividad biológica
Pureza
Eficacia
Estudios no clínicos in vitro e in vivo
Estudios toxicológicos repetición dosis
Eficacia clínica:
Farmacocinéticos
Ensayos clínicos 2-3 brazos
Seguridad
Perfil efectos adversos
Inmunogenicidad
Plan farmacovigilancia postcomercialización
Calidad: comparabilidad estructural y biológica
Calidad Comparada: FASE MÁS SENSIBLE EN DETECCIÓN DE POSIBLES DIFERENCIAS
Calidad GMO en producción
Control de calidad– Variabilidad lote a lote
Estructura: primaria, secundaria, terciaria..puentes disulfuro…
Masa molecular, hidrofobicidad, carga…
Análisis glicosilación, agregados, degradación, impurezas…
Actividad biológica in vitro (Fab, Fc, ADCC, CDC), SFR, etc…
Cromatografía líquida
Patrón glicosilación
Xie at al. Rapid comparison of a candidate biosimilar to an innovator monoclonal antibody with Advanced liquid chromatography and mass spectometry technologies.
mAbs, 2:4, 379-394, 2010
Innovador
Identificación y
validacidación
de dianas
Detección
de hits
Optimización
de cabezas
de serie
Descubrimiento del fármaco
Primeros
estudios de
seguridad y
eficacia
clínica
Ensayos Fase
I
Desarrollo temprano
Ensayos Fase
II
Ensayos Fase
III
Registro
Desarrollo completo
Ensayos Fase
IV
Biosimilar
Identificación y
validacidación
de dianas
Detección
de hits
Optimización
de cabezas
de serie
Descubrimiento del fármaco
Primeros
estudios de
seguridad y
eficacia
clínica
Ensayos Fase
I
Desarrollo temprano
Ensayos Fase
II
Ensayos Fase
III
Registro
Desarrollo completo
Ensayos Fase
IV
Ellar Coltrane, Boyhood, 2014
Regulación biosimilares
EU draft
general
guidelines
adopted
2004
2005
First biosimilar
Somatropin
approved and
launched in EU
2006
First Epoetin
approved and
launched in EU
2007
First Filgrastim
approved in EU
2008
Draft EMA mAb
guidelines
2009
Japan regulatory
guidelines
2010
US regulatory
pathway
Final EMA mAb
guidelines
2012
US draft
guidelines
First biosimilar
approved and
launched in
Japan & Canada
28
Regulación biosimilares
Eficacia
Variable de los ensayos
•
Variables clínicas de eficacia como SG o SLP no sirven para establecer la
equivalencia con el producto de referencia
•
Ejercicio es demostrar eficacia y seguridad, pero no beneficio clínico
•
Respuesta global o reducción masas tumoral son más adecuadas
[email protected]
Extrapolación indicaciones
EMA/CHMP/BMWP/403543/2010: Contempla la posibilidad de extrapolar los
datos de “equivalencia clínica” a una indicación aprobada para el producto de
referencia pero no evaluada en un ejercicio de comparabilidad → (y autorizar esa
indicación para biosimilar).
Mecanismo acción esté bien determinado, misma diana molecular, justificación.
Filgrastim
Infliximab
[email protected]
Normativos
Prescripción
UE:
DIRECTIVA DE EJECUCIÓN 2012/52/UE DE LA COMISIÓN de 20 de diciembre de
2012 por la que se establecen medidas para facilitar el reconocimiento de las
recetas médicas expedidas en otro Estado miembro
Se prescribirá por marca comercial si se trata de un biológico
España:
RD 81/2014, de 7 de febrero (modifica el RD 1718/2010, sobre receta médica y
órdenes de dispensación)
Marca comercial si se trata de un medicamento biológico.
Prescripción
✔
Sustitución e intercambiabilidad
Evaluation of biosimilar medicines for authorisation purposes by the EMA
does not include recommendations on whether a biosimilar should be used
interchangeably with its reference medicine.
Substitution policies are within the remit of the EU member states.
23 October 2014 CHMP/437/04 Rev 1 Guideline on similar biological medicinal products
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500176768.pdf
• FDA contempla la designación de intercambiable entre biosimilares
• El farmacéutico puede cambiarlos sin prescripción médica específica
• Mayor introducción mercado, mejor acceso y ahorro económico
Condiciones FDA para establecer intercambiabilidad entre medicamentos
FDA states in its Federal Register publication that the information submitted to meet
the standard for interchangeability must show that:
1. the biological product is biosimilar to the reference product and can be expected
to produce the same clinical result as the reference product in any given patient;
2. for a biological product that is administered more than once to an individual, the
risk in terms of safety or diminished efficacy of alternating or switching between
use of the biological product and the reference product is not greater than the
risk of using the reference product without such alternation or switch.
http://gabionline.net/Guidelines/FDA-calls-for-comment-on-biosimilarsinterchangeability?utm_source=GONL5&utm_campaign=063cb5f36b-GONL+V15B06-5&utm_medium=email&utm_term=0_cad479fc1d063cb5f36b-281434405
Sustitución e intercambiabilidad
Hospital
Práctica habitual en la práctica clínica
Comisión de Farmacia y Terapéutica
Formulario de medicamentos
Compras: Ley de Contratos de las Administraciones Públicas
Pacientes agudos y crónicos
Estudios de switching
Trazabilidad
• Requisito clínico pero también legal
• Directiva 2010/84/UE:
“se tendrán que tomar las medidas oportunas par identificar al fármaco con su nombre y su
número de lote”
• RD 577/2013 de Farmacovigilancia
12. Implementar las medidas oportunas acordadas en el Comité Técnico del Sistema Español de
Farmacovigilancia, encaminadas a identificar el nombre del medicamento y el número de lote en aquellas
notificaciones que involucren a medicamentos de origen biológico o biotecnológico.
Trazabilidad
• GTIN (Global Trade Item Number) número que identifica a nivel mundial
un producto: 8,12, 13 o 14 números
• España 84, Producto 7000
• EAN 13 no incorpora lote ni caducidad
• GS1-128
Trazabilidad
GS1-128
Trazabilidad
GS1-128
Económicos
Económicos
Económicos
Aportación de valor:
pagadores, pacientes
Tratamientos reservados para uso tardío: los pacientes pueden recibir el tratamiento antes.
Tratamiento reservado para los más graves: los pacientes menos graves se pueden beneficiar
Limitado uso de tratamientos innovadores: presupuesto liberado para tratamientos
innovadores.
Presupuesto limitado para áreas importantes: liberación de recursos
Factores limitantes:
• Coste de desarrollo y producción
• Patrón comparación en la práctica es el biológico segunda generación
• Competencia: modifica el valor de referencia
Evolución del gasto en factores estimulantes de colonias de granulocitos HUSE
140000
120000
100000
80000
PEGFILGRASTIM
60000
FILGRASTIM
40000
20000
0
1012 2 4 6 8 10 1 3 5 7 9 11 1 3 5 7 9 11 2 4 6 8 1012 2 4 6 8 1012 2 4 6 8 1012 2 4 6 8 1012 2 4 6 8 1012
2006
-20000
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
Seguridad
Eficacia
Normativos
Económicos
Obstáculos científicos, jurídicos, económicos y conductuales
Formación e información para prescriptores como para paciente
Compromiso y confianza
Incentivo al desarrollo de nuevas moléculas y elemento contención gasto
sanitario, mayor acceso
Tratamientos reservados para uso tardío: los pacientes pueden recibir el tratamiento antes.
Tratamiento reservado para los más graves: los pacientes menos graves se pueden beneficiar
Limitado uso de tratamientos innovadores: presupuesto liberado para tratamientos innovadores.
Presupuesto limitado para áreas importantes: liberación de recursos
Estas aportaciones son pasos adelante hacia nuevos avances biomédicos.
Seguridad
Eficacia
Normativos
Económicos
Obstáculos científicos, jurídicos, económicos y conductuales
Formación e información para prescriptores y pacientes
Compromiso y confianza
Incentivo al desarrollo de nuevas moléculas
Contención gasto sanitario, mayor acceso
Estas aportaciones son pasos adelante hacia nuevos avances biomédicos.
F r a n ç o i s
B r u n e l l e
Personas que son idénticas sin ser familia
Muchas gracias
Ponencia 1. Marco regulador y normativo de medicamentos biosimilares: Dra.
Olga Delgado
•
• Definición de producto biológico
• Fármacos biotecnológicos vs. fármacos de síntesis química
• Estructura-Función: heterogeneidad
• El proceso es el producto. Desarrollo y procesos de fabricación
• Modificaciones en el proceso de fabricación: comparabilidad
• El marco regulatorio de la EMA: estudios head-to-head de biosimilaridad
• Las guías de la EMA: generales y específicas
• Biosimilares vs Genéricos: diferencias regulatorias
• Biosimilares vs. Innovadores: diferencias regulatorias
• Aspectos económicos de los biosimilares
• Experiencia de uso