Gestágenos: Clasificación y uso clínico

Clases de Residentes 2009
Gestágenos: Clasificación y uso clínico.
Servicio de Obstetricia y Ginecología
Hospital Universitario
Virgen de las Nieves
Granada
GESTÁGENOS: CLASIFICACIÓN Y USO CLÍNICO.
Tatiana B. Guerrero Sáez
CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LOS GESTÁGENOS
Después del aislamiento de progesterona de ovarios porcinos en 1934, varios
grupos de científicos descubrieron la estructura química de la progesterona
(Allen, 1934; Butenandt et al., 1934) y se pudo sintetizar por primera vez en el
laboratorio la etiniltestosterona, el primer progestágeno activo por vía oral
(Fernholz, 1934).
Los gestágenos son un grupo de fármacos ampliamente utilizados en el ámbito
de la ginecología, destacando su amplio uso en ginecología como parte de la
terapia hormonal sustitutiva y anticoncepción hormonal entre otros. También se
emplean en el ámbito de la reproducción y la obstetricia.
Es importante pues, para el ginecólogo, conocer los distintos gestágenos y su
uso clínico.
CLASIFICACIÓN DE LOS GESTÁGENOS
El término gestágeno comprende a la hormona endógena progesterona y a los
esteroides sintéticos que imitan a la progesterona. Las propiedades
farmacológicas de los gestágenos varían dependiendo de la molécula de las
que
derivan
(progesterona
o
testosterona),
y
pequeñas
diferencias
estructurales pueden llevar a grandes diferencias en la actividad del derivado.
No sólo se relacionan los efectos de los gestágenos con las interacciones con
el receptor de la progesterona, sino también con otros receptores esteroideos,
como el receptor de andrógenos, el receptor de estrógenos, el receptor de
glucorticoides, y el receptor de mineralocorticoides. Dichas interacciones
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pueden inducir la transactivación o pueden evitar la activación del receptor
esteroideo, y puede ser responsable de algunos efectos secundarios
indeseables de los gestágenos.
CLASIFICACIÓN DE LOS GESTÁGENOS 1
ESTEROIDES
NATURALES
•
SINTÉTICOS
Estructuralmente
relacionados con la
progesterona
Progesterona
Pregnano derivados:
•
•
•
•
•
•
Acetato de
medroxiprogesterona
Megestrol
acetato
Ciproterona
acetato
Clormadinona
acetato
Medrogestona
Didrogesterona
Etinilados:
19-Norpregnano
derivados:
•
•
•
•
•
Estructuralmente
relacionados con la
testosterona
•
Nomegestrol
acetato
Demegestona
Trimegestona
Promegestona
Nesterona
•
•
•
•
•
•
•
•
No etinilados:
Noretisterona
Noretinodrel
Linestrenol
Noretisterona
acetato
Etinodiol acetato
Levonorgestrel
Desogestrel
Norgestimato
Gestodeno
•
•
Dienogest
Drospirenona
Naturales
•
Progesterona
Sintéticos
•
Estructuralmente relacionados con la progesterona
Pregnanos derivados: acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol,
acetato
de
ciproterona,
acetato
de
clormadidona,
medrogestona,
didrogesterona.
Los 17α-derivados fueron sintetizados también al final de los años 50 y
principios de los 60 y se caracterizan por una ausencia total de efectos
androgénicos
y
estrogénicos.
Todos
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tienen
una
importante
acción
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antiandrogénica, más intensa en el acetato de ciproterona y en el acetato de
clormadinona, y una cierta acción glucocorticoidea que puede ser importante
en altas dosis.
19-Norpregnanos derivados (gonanos): acetato de nomegestrol, demegestona,
trimegestona, promegestona, nesterona.
En este grupo se incluyen nuevos progestágenos de síntesis, con una gran
potencia
progestacional
y
en
el
momento
actual
usados
tanto
en
contracepción, en forma de implantes o parches, como en combinación con
estrógenos en THS.
•
Estructuralmente relacionados con la testosterona
Etinilados: noretisterona, noretinodrel, linestrenol, acetato de noretisterona,
etinidiol acetatol, levonorgestrel, desogestrel, norgestimato, gestodeno.
La supresión del carbono 19 de la etisterona, en 1951, dio lugar a la
noretidrona que dejaba de ser un andrógeno para tener actividad
progestagénica. Sin embargo la actividad androgénica no fue totalmente
eliminada y persiste una mínima acción androgénica, excepto para el
noretinodrel, y una cierta acción estrogénica, a excepción del levonorgestrel;
ninguno de ellos tiene acción glucocorticoidea. En esta familia tenemos los
gestágenos más usados por vía oral.
El más importante de estos progestágenos es el levonorgestrel, que puede
considerarse como la base de otras sustancias (desogestrel, gestodeno,
norgestimato) obtenidas como resultado de cambios estructurales y que, en
cierta
medida,
son
derivados
de
levonorgestrel.
Todos
estos
19-
norprogestágenos tienen una característica estructural común: el grupo etinilo
en posición 17 α.
No etinilados: dienogest, drospirenona.
La drospirenona es un análogo de la espironolactona, un antagonista de la
aldosterona y, por lo tanto, un gestágeno con una estructura molecular
derivada de la 17 α-espironolactona, y que difiere de otras progesteronas en
que tiene un perfil farmacológico semejante al de la progesterona natural. La
drospirenona combina la elevada actividad progestagénica esencial con
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efectos antiandrogénicos similares a los de acetato de ciproterona y también
proporciona efectos antimineralocorticoides leves semejantes a los de
progesterona.
POTENCIA DE LOS GESTÁGENOS
Para conocer la potencia de una sustancia se hace necesario medir la
actividad biológica específica comparada con un estándar pero, debido a que
los gestágenos actúan sobre numerosos órganos diana y a que la potencia
varía según el órgano y punto terminal estudiado, esta evaluación se hace
difícil de precisar.
En la actualidad se admiten como medidas para conocer la potencia de los
gestágenos los ensayos de unión in vitro a un receptor, los bioensayos y las
pruebas clínicas.
Las limitaciones de este tipo de medidas son, básicamente, que su realización
es de difícil estandarización y, por tanto, de difícil reproducibilidad y que los
hallazgos en animales no siempre se pueden extrapolar a humanos. Por estas
razones, la potencia del componente gestagénico ya no se toma en cuenta en
el momento de prescribir un preparado porque el tema se ha resuelto con el
reajuste apropiado de la dosis. La consecuencia práctica de esto último es que
los preparados no deben ser evaluados por la potencia del gestágeno que
contienen sino por sus características clínicas: eficacia, seguridad, efectos
beneficiosos y riesgos potenciales.
EFECTOS BENEFICIOSOS DE LOS GESTÁGENOS
Actividad antiandrogénica 2
La actividad antiandrogénica se puede manifestar por distintas vías:
•
Inhibición competitiva de los receptores androgénicos y de la enzima 5 αreductasa
La testosterona secretada por los testículos es el principal andrógeno
circulante en el plasma de los hombres. En las mujeres la Δ4androstendiona y la dehidroepiandrosterona (DHEA o DHA), son los
proandrógenos
circulantes
más
abundantes.
Los
proandrógenos
contribuyen significativamente a la androgenización en la mujer,
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especialmentemente durante la segunda y la tercera décadas de la vida
cuando la dehidroepiandrosterona y su sulfato se encuentran en los
niveles más altos del ciclo vital.
La testosterona tiene tres modos de acción. Puede actuar directamente a
través de los receptores androgénicos en los tejidos diana, puede
convertirse en 5 α-DHT (5-10 %) a través de la 5 α-reductasa antes de
unirse a un receptor androgénico, o puede ser aromatizada a estrógeno
(0,2 %) y actuar a través de un receptor estrogénico.
La testosterona libre o la androstendiona penetran en las células diana
periféricas y son convertidas por reducción en dehidrotestosterona por la
enzima 5 α-reductasa. La piel humana y las glándulas sebáceas tienen
actividad 5 α-reductasa para la testosterona y para la DHEA. Esta
actividad se ha localizado en la fracción microsomal y la reducción
enzimática se desarrolla en la membrana nuclear. La DHT producida se
une a un receptor proteico de elevada afinidad que lleva la DHT hacia el
núcleo celular. En el núcleo, se une a la cromatina y estimula la
transcripción o traslación de la información genética almacenada. En los
hombres y mujeres sanos, la 5 α-DHT puede metabolizarse en
determinadas células diana.
Los gestágenos con mayor potencial antiandrogénico son el acetato de
ciproterona, el acetato de clormadinona y el dienogest. Todos ellos
actúan principalmente bloqueando los receptores androgénicos en los
órganos diana e inhibiendo la actividad de la 5 α-reductasa en las
glándulas sebáceas y los folículos pilosos.
•
Síntesis de globulina fijadora de hormona sexual (SHBG)
La SHBG desempeña un papel importante en el transporte y metabolismo
de las hormonas sexuales. Las hormonas que no están unidas a la
proteína transportadora se consideran fracciones libres responsables del
efecto biológico en los órganos diana. Fisiológicamente, en la mujer sólo el
1 % de la totalidad de testosterona está libre. La SHBG tiene la misma
concentración en ambos sexos: si se administran estrógenos a un hombre,
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la concentración de la misma aumenta y, si se administran andrógenos a
una mujer, disminuyen sus niveles en sangre.
Los estrógenos y andrógenos se encuentran en el suero en formas libres o
unidos a alguna proteína transportadora.
La Globulina Transportadora de Hormonas Sexuales (SHBG) es sintetizada
en el hígado bajo estímulo estrogénico e inhibición androgénica. Los
estrógenos son los más importantes reguladores de SHBG. La alteración
en sus concentraciones pueden variar los niveles de esteroides libres
circulantes. La determinación de SHBG se puede aplicar en cuadros de
hirsutismo, acné, ginecomastia o cirrosis y como complemento de la
determinación de los esteroides sexuales libres en plasma.
Los progestágenos antiandrogénicos pueden actuar de varias formas,
ejerciendo una inhibición competitiva de los receptores androgénicos o
ligándose a la enzima 5- α reductasa, e interactuar de esta forma con la
conversión de testosterona en dihidrotestosterona (su metabolito activo).
Cuando se combinan con estrógenos, los progestágenos antiandrogénicos
no se oponen al incremento de la SHBG dependiente de los estrógenos.
Este último efecto resulta en una mayor unión de los andrógenos
circulantes y en menores niveles de testosterona libre disponibles para su
acción a nivel de los receptores. De esta manera, los progestágenos con
actividad antiandrogénica podrían tener efectos beneficiosos, por ejemplo,
el control de los andrógenos endógenos y la disminución del acné o el
hirsutismo.
Algunos gestágenos, como el acetato de clormadidona, no bloquean la
síntesis de SHBG, por lo que su acción antiandrogénica es más completa,
ya que no impiden la acción de transporte de la SHBG al no estar
disminuida la acción de los estrógenos sobre la síntesis de la proteína
transportadora.
Clínicamente esto se traduce en una indicación terapéutica para el acné de
leve a moderado, para la mayoría de anticonceptivos combinados, y para el
acné grave, en el caso de los preparados que contienen acetato de
ciproterona.
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Actividad antimineralocorticoide 2
La drospirenona posee una actividad antimineralocorticoide muy similar a la de
la progesterona. Su acción natriurética ejerce efectos beneficiosos sobre el
peso y la tensión arterial, evitando las pequeñas variaciones secundarias a la
retención de líquidos.
La drospirenona, al igual que la espirolactona, bloquea la actividad de la
aldosterona en el riñón y de este modo disminuye los efectos relacionados con
el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) de retención de agua y
sodio, e incluso el incremento del volumen plasmático, el leve aumento de la
presión arterial, el aumento de peso, la tensión mamaria y otros síntomas. La
actividad antialdosterona también tiene una importancia clave en el sistema
cardiovascular, al bloquear los efectos adversos de la aldosterona mediados
por el SRAA.
EFECTOS EN EL ORGANISMO 3
Útero
En el útero, su principal tejido diana, los gestágenos funciona principalmente
como un antiestrógeno, disminuyendo el número de receptores de estrógenos
nucleares, más probablemente a través de la down-regulation de los
receptores de estrógenos y aumentando la actividad de la 17-hidroxisteroide
dehidrogenasa, produciendo una conversión del estradiol a estrona, un
estrógeno biológicamente más débil. Estos cambios producen un menor
estímulo endometrial inducido por los estrógenos.
Tejido mamario
La interpretación de los datos relacionada a los efectos de los gestágenos
usados en la terapia hormonal sustitutiva en el tejido mamario es polémica.
Recientemente se ha sugerido que la exposición a la progesterona está
asociada, contrariamente a lo que se creía, con una tasa de proliferación más
alta en el tejido mamario.
La mayoría de los datos deriva de estudios con gestágenos más viejos que,
cuando se combinan con ciertas dosis de estrógenos, pueden aumentar
ligeramente el riesgo de cáncer de mama comparado con estrógenos solos.
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Sin embargo, el tipo de gestágeno usado, la dosis y la duración de aplicación
pueden influir en el efecto proliferativo o antiproliferativo en el tejido mamario
humano.
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
Los estrógenos, cuando se administran vía oral, promueven la síntesis
hepática
de
numerosas
proteínas,
incluyendo
al
angiotensinógeno
(previamente denominado substrato de renina plasmática). El sistema reninaangiotensina-aldosterona tiene un papel crítico en la regulación de los fluidos
corporales, del sodio y del potasio séricos, y de la tensión arterial a través del
estímulo mediado por la angiotensina de la producción de aldosterona, que
actúa en el riñón para conservar el sodio y el potasio.
A diferencia de la progesterona natural y de algunos gestágenos sintéticos (la
drospirenona o, en menor grado, la trimegestona), la mayoría de los
gestágenos sintéticos no tienen actividad antimineralocorticoide a las dosis
usadas en la terapia hormonal.
Perfil lipídico y metabolismo carbohidratado
La coadministración de un gestágeno con los estrógenos podría contrarrestar
los cambios beneficiosos de los estrógenos sobre los lípidos séricos,
particularmente si se derivan de la 19-nortestosterona, ya que los gestágenos
con propiedades androgénicas revierten parcialmente el aumento de HDLcolesterol visto con los estrógenos. Sin embargo, la progesterona natural, los
derivados de la 19-progesterona y la drospirenona no afectan a los niveles de
HDL-colesterol.
La intolerancia a la glucosa y la hiperinsulinemia son factores de riesgo muy
conocidos para la enfermedad cardiovascular. La insulina es un estímulo
potente del crecimiento celular endotelial y también regula la actividad del
receptor de las LDL. Los estudios de terapia hormonal combinada han
mostrado variaciones en la respuesta al test de tolerancia a la glucosa según
las propiedades androgénicas del gestágeno usado, comportándose, como
neutros hacia el metabolismo de los hidratos de carbono, los gestágenos no
androgénicos.
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EFECTOS ADVERSOS
Las reacciones adversas conocidas al usar gestágenos solos incluyen el
edema, los efectos mamarios (mastalgia, tensión mamaria), efectos en la piel y
el pelo (rash, melasma, acné, hirsutismo, alopecia), dolor de cabeza y efectos
psicológicos (cambios de humor, irritabilidad, fatiga, depresión).
La mastalgia y el edema pueden ser más comunes con los gestágenos que
tengan actividad glucocorticoide-like, como el MPA y el gestodeno. El acné, el
hirsutismo y la alopecia son efectos secundarios relacionados con los
andrógenos que ocurren principalmente con los 19-nortestosterona derivados
(levonorgestrel). Pueden verse cambios de humor, vértigo y fatiga con las dosis
altas de progesterona oral.
Las dosis bajas de gestágenos transdérmicos, vaginales o, sobre todo, por vía
intrauterina pueden tener ventajas metabólicas sobre los gestágenos orales,
sobre todo de los gestágenos derivados de la 19-nortestosterona.
USO CLÍNICO DE LOS GESTÁGENOS
Anticoncepción
•
El componente progestacional de los anticonceptivos orales combinados 4
El componente gestagénico en la anticoncepción posee varios efectos
anticonceptivos; los mecanismos de acción incluyen la inhibición de la
ovulación mediante supresión de la hormona luteinizante (LH), el
espesamiento del moco cervical, que inhibe la motilidad espermática, la
estimulación de cambios atróficos en el endometrio y la posible inhibición
de la capacitación de los espermatozoides.
Clínicamente, las actividades androgénica y estrogénica del componente
progestacional son insignificantes, a causa de la baja dosis actual de los
anticonceptivos orales. Al igual que con el componente estrogénico, se han
relacionado efectos secundarios graves con las dosis elevadas de
progestágenos utilizados en las antiguas formulaciones, no sólo con la
progesterona, y el uso habitual de anticonceptivos orales debería hoy
limitarse a los productos con dosis bajas.
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Es probable que la mayor influencia en el esfuerzo que dio origen a los
nuevos progestágenos fuese la creencia durante el decenio de 1980 de que
los efectos metábolicos androgénicos eran importantes, especialmente en
relación con la enfermedad cardiovascular. Se sabe ahora que los efectos
secundarios cardiovasculares se deben a la estimulación de la trombosis,
relacionada con la dosis, por parte de los estrógenos. Sin embargo, las
compañías farmaceúticas tuvieron éxito en su búsqueda de fármacos
capaces de reducir al mínimo tales efectos androgénicos.
Los nuevos progestágenos son desogestrel, gestodeno y norgestimato y
otros nuevos progestágenos están en proceso de desarrollo. Con respecto
al control del ciclo (hemorragia intermenstrual y amenorrea), las nuevas
formulaciones son semejantes a los productos anteriores a dosis bajas.
Todos
los
progestágenos
derivados
de
la
19-nortestosterona
(levonorgestrel, gestodeno y desogestrel) pueden disminuir la tolerancia a
la glucosa y aumentar la resistencia a la insulina. El efectos de las
formulaciones anteriores en dosis bajas sobre el metabolismo de los
hidratos de carbono era mínimo, y el de los nuevos progestágenos es
insignificante. La mayor parte de los cambios no son estadísticamente
significativos y, cuando lo son, resultan tan sutiles que carecen de
importancia clínica. La menor androgenicidad de los progestágenos en los
nuevos productos se refleja en un aumento de la globulina fijadora de las
hormonas sexuales y en una disminuición de las concentraciones de
testosterona libre en mayor grado que con los anticonceptivos orales
anteriores. Esta diferencia podría tener mayor valor clínico en el tratamiento
del acné y el hirsutismo, pero estudios clínicos comparativos han indicado
efectos similares con todos los anticonceptivos orales.
Es previsible que los nuevos progestágenos, a causa de su menor
androgenicidad, no afecten de forma adversa al perfil de colesterollipoproteínas. No modifican los niveles de LDL-colesterol, lo que disminuye
sustancialmente el riesgo aterogénico. Además, el equilibrio estrógenoprogestágeno de los anticonceptivos orales combinados que contienen uno
de los nuevos progestágenos puede incluso promover cambios lipídicos
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favorables. Por ello las nuevas formulaciones pueden conferir protección
frente a la enfermedad cardiovascular.
La drospirenona es un progestágeno con actividad antiandrogénica y
antimineralocorticoide. Se debe tener cautela con respecto a las
concentraciones plasmáticas de potasio y no se utilizará en las mujeres con
función renal, suprarrenal o hepática anormal. Es eficaz para tratar el
síndrome premenstrual/trastorno disfórico premenstrual.
•
Anticoncepción con solo gestágenos 5
Los métodos anticonceptivos que contienen solo gestágenos, como su
propio nombre indica, no contienen estrógenos. Ofrecen otra perspectiva de
anticoncepción y permiten satisfacer las necesidades individuales de cada
mujer. Sus indicaciones son las siguientes:
o Postparto/lactancia.
o Condiciones en las que no es aconsejable el uso de
anticonceptivos
que contienen estrógenos: cefalea/migraña,
hipertensión, hipertrigliceridemia, lupus eritematoso sistémico,
valvulopatías, mujer fumadora mayor de 35 años.
o Condiciones en las que los métodos solo gestágenos pueden
ofrecer beneficios adicionales no contraceptivos:
ƒ
Menorragia/leiomioma uterino.
ƒ
Endometriosis/ dismenorrea.
ƒ
Hemoglobinopatía.
La anticoncepción con solo gestágenos incluye:
Píldoras que contienen exclusivamente gestágeno o minipíldora. A este
respecto, el Cerazet® es la única minipíldora comercializada y disponible
en nuestro país. Cada píldora contiene 75 µg de desogestrel. Su metabolito
activo, el etonogestrel, es un gestágeno con muy baja actividad
androgénica y, por tanto, altamente selectivo. Su índice de Pearl es de
0.14, comparable a la eficacia de los anticonceptivos orales combinados.
Anticoncepción hormonal postcoital de urgencia. Norlevo® y Postinor®,
ambas contienen 1.5 mg de levonorgestrel.
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Implantes. Se insertan a nivel subdérmico, bajo anestesia local, a través de
una aguja adecuada. El lugar de inserción preferido es la cara interna del
brazo no dominante. Una vez insertados bajo la piel, estos implantes
liberan el gestágeno correspondiente de forma continua durante períodos
prolongados. El gestágeno difunde a través de la pared del dispositivo
hacia los tejidos circundantes, en los que es absorbido por el sistema
circulatorio y distribuido de forma sistémica, lo que evita un alto nivel inicial
en la circulación. En España, hay disponibles dos preparados: Jadelle®,
constituido por dos varillas, que libera levonorgestrel y con una duración en
su acción de 5 años; e Implanon®, con una varilla única, que libera
etonogestrel y con una duración de 3 años. Su eficacia es muy alta, con
índice de Pearl de 0. Los patrones de sangrado con el implante son
impredecibles pero, en la mayoría de las mujeres, permanecen estables en
el tiempo.
DIU liberador de gestágenos. En España, está comercializado el Mirena®,
que permite la liberación continuada de levonorgestrel, a una dosis de 20
µg diarios. Su acción anticonceptiva es debida al efecto gestágeno y
antiproliferativo sobre el endometrio y al espesamiento del moco cervical.
Su eficacia anticonceptiva es comparable con la de la esterilización
femenina, con la ventaja de una rápida recuperación de la capacidad fértil
tras la extracción del dispositivo. Por otro lado, gracias a su eficacia de la
proliferación endometrial, es una alternativa terapéutica excelente al
tratamiento quirúrgico de la menorragia idiopática, habiéndose observado
que produce una disminución de la cantidad y duración de los sangrados
menstruales, junto con una mejoría de la dismenorrea. Durante los 6
primeros meses, muchas mujeres experimentarán sangrado y manchado
debido a los a cambios atróficos del endometrio. Si bien es imposible
predecir las características del sangrado en las nuevas usuarias, al cabo de
unos meses la mayoría presentarán menstruaciones en forma de
manchado escaso.
Inyectables de acción prolongada. Ofrecen a la usuaria un control seguro y
previsible de la natalidad tan eficaz como la esterilización quirúrgica. La
opción más ampliamente utilizada es la medroxiprogesterona acetato depot
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Gestágenos: Clasificación y uso clínico.
(Depo-Progevera 150®), que se administra cada tres meses. Tiene una
potente
actividad
gestagénica
con
nula
actividad
estrogénica
y
androgénica. Inhibe eficazmente la ovulación durante 14 semanas
mediante la supresión del eje hipotálamo-hipofisario. En los tres primeros
meses de uso, más del 80% de las mujeres presentarán sangrado irregular
o frecuente. Solo el 9% tendrán ciclos regulares y el 10% de las mujeres
quedarán amenorreicas tras la primera inyección. A mayor tiempo de uso
mayor probabilidad de amenorrea, alcanzando el 40% al año y el 62% a los
2 años.
•
Preparados comerciales combinados 6
Combinación de estrógeno y gestágeno: preparados orales
Monofásicos
-
Levonorgestrel: Neogynona (250 mcg/día), Ovoplex (150 ó 250
mcg/día), Microgynon (150 mcg/día), Loette (100 mcg/día).
-
Acetato de ciproterona: Diane 35 (2 mg/día).
-
Desogestrel: Suavuret (150 mcg/día), Bemasive (150 mcg/día),
Microdiol (150 mcg/día).
-
Gestodeno: Gynovin (75 mcg/día), Minulet (75 mcg/día), Harmonet
(75 mcg/día), Meliane (75 mcg/día), Gestinyl (75 mcg/día), Minesse
(60 mcg/día), Melodene (60 mcg/día).
-
Drospirenona: Yasmin (3 mg/día), Yasminelle (3 mg/día), Yaz (3
mg/día).
-
Acetato de clormadidona: Belara (2 mg/día).
-
Norgestimato: Edelsin (250 mcg/día).
Bifásicos
- Desogestrel: Gracial (día 1-7 25mcg/día; día 8-22 125mcg/día).
Trifásicos
-
Levonorgestrel: Triagynon, Triciclor (día 1-6 50mcg/día; día 7-10
75mcg/día; día 12-21 125 mcg/día).
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Clases de Residentes 2009
-
Gestágenos: Clasificación y uso clínico.
Gestodeno: Trigynovin, Triminulet (día 1-6 50mcg/día; día 7-10
70mcg/día; día 12-21 100 mcg/día).
Anticonceptivos hormonales combinados transdérmicos
Norelgestromina: Evra (203 mcg/día).
Anticonceptivos hormonales combinados vaginales
Etonogestrel: Nuvaring (120 mcg/día).
•
Efectos adversos 4,6
Enfermedad
cardiovascular:
Los
progestágenos
no
influyen
significativamente en los factores de la coagulación.
La trombosis arterial (infarto agudo de miocardio e ictus) tiene una relación
dosis-respuesta con la dosis de estrógenos.
El riesgo de trombosis venosa asociado a los anticonceptivos orales está
influido principalmente por la dosis de estrógenos, y la diferencia entre los
progestágenos de segunda y tercera generación (mayor riesgo con los de
tercera generación) es pequeña, ya sea real y no clínicamente significativa
o un reflejo de sesgos y factores de confusión.
Hipertensión arterial: La hipertensión está relacionada con las dosis y tipo
de gestágeno, por sus efectos sobre el sistema renina-angiotensina. No
obstante, gestágenos como el gestodeno o la drosperinona, podrían dar
lugar incluso a efectos beneficiosos sobre la tensión arterial en mujeres con
tensiones en el límite de la normalidad.
Metabolismo de los hidratos de carbono: Con los antiguos anticonceptivos
orales en dosis altas las concentraciones plasmáticas de insulina y glucosa
estaban elevadas, porque se producía un aumento de la resistencia
periférica a la acción de la insulina.
Los cambios en la insulina y la glucosa con los anticonceptivos orales
monofásicos y multifásicos en dosis bajas son tan insignificantes que hoy
se cree que carecen de importancia clínica.
Hígado: Los estrógenos y algunos progestágenos afectan el transporte
activo de componentes biliares. Pueden originar ictericia colestásica y
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Clases de Residentes 2009
Gestágenos: Clasificación y uso clínico.
prurito, de carácter benigno y reversible. No obstante, la incidencia con los
anticonceptivos de dosis bajas no se conoce, pero debe ser muy baja.
En las mujeres predispuestas aumentan el riesgo de litiasis biliar. Los
gestágenos disminuyen la motilidad vesicular.
En usuarias de preparados con dosis elevadas y durante un periodo
superior a 7 años se ha descrito la aparición de adenomas hepatocelulares,
que son benignos y suelen desaparecer tras el abandono del tratamiento.
Riesgo de cáncer:
-
Cáncer de endometrio: Protectores. Es una enfermedad dependiente
del estrógeno. No se conoce el mecanismo básico de protección; sin
embargo, el estado pseudoatrófico del endometrio que impide el
desarrollo de hiperplasias o el cambio de susceptibilidad celular a
carcinógenos
son
posibles
mecanismos,
en
ambos
casos
relacionados con el efecto contrapuesto de los gestágenos a los
estrógenos
sobre
el
endometrio.
Son
protectores
tanto
los
preparados mini como microdosificados con gestágenos de segunda
generación; no existen para los de tercera generación, aunque lo
lógico es esperar resultados similares.
-
Cáncer de ovario: Protectores. No se conocen los mecanismos
básicos que influyen favorablemente en la disminución del riesgo del
cáncer de ovario; no obstante, la supresión de la ovulación y de la
secreción hipofisaria de gonadotropinas parecen ser los factores
responsables.
-
Cáncer de cérvix: Aumenta la incidencia por la mayor detección de la
enfermedad y la mayor exposición a papilomavirus.
-
Carcinoma hepatocelular: Controversia. A mediados de la década de
1990 surgió la polémica sobre la capacidad carcinogénica del acetato
de ciproterona sobre la base de estudios in vitro con ratas que
demostraban la capacidad de este producto para inducir la formación
de los aductos de los hepatocitos. Sin embargo, los ensayos de
genotoxicidad y mutagenicidad han concluido con resultados
negativos.
Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo
- 15 -
Clases de Residentes 2009
-
Gestágenos: Clasificación y uso clínico.
Cáncer de mama: Controversia. En los estudios de cohortes (RCGP,
Walnut Creek o Nurses’ Health Study) no se observaron diferencias
significativas en las tasas de cáncer de mama entre usuarias y no
usuarias. No obstante, se incluían usuarias de ≥ 50 μg de
etinilestradiol durante un periodo bastante limitado y con el objetivo
de espaciar los embarazos. Este patrón ha cambiado en la actualidad
y, aunque se han reducido las dosis, la mayoría de usuarias son
mujeres jóvenes, nulíparas y la toma se prolonga durante muchos
años. En las estadísticas recientes no se ha apreciado un aumento
de la incidencia de cáncer de mama. Las hipótesis más actuales
defienden que los estrogestágenos, más que inductores del cáncer,
actuarían como promotores de tumores preexistentes, dando lugar a
un fenómeno de adelantamiento de la aparición de la neoplasia, que
explicarían los resultados de algunos estudios que concluyen un
aumento del riesgo de cáncer de mama por debajo de los 35 años,
limitado a una enfermedad localizada y con un aumento muy
pequeño del número real de casos (tan pequeño que no tendría
ningún efecto sobre los valores de la incidencia). Así mismo, el uso
de anticonceptivos orales puede asociarse a una reducción del riesgo
de cáncer de mama metastático más tarde durante la vida y,
posiblemente, a una disminuición del riesgo de cáncer de mama
posmenopáusico.
•
Consideraciones prácticas
-
Existen muchas progesteronas en el mercado y su mecanismo de
acción, cuando actúan solas, es muy variable entre unas y otras.
Todas las progesteronas inhiben la ovulación y, por tanto, está
garantizada su acción anticonceptiva.
-
En la práctica clínica podemos encontrarnos con dudas acerca de su
uso. En este aspecto hemos de destacar que, cuando actúan como
anticoncepción combinada con el etinilestradiol, tenemos poca
diferencia entre unos preparados comerciales y otros, ya que el
estrógeno modula la acción del gestágeno en gran medida.
Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo
- 16 -
Clases de Residentes 2009
-
Gestágenos: Clasificación y uso clínico.
Si lo que pretendemos es actuar sobre el acné podemos usar
cualquier preparado con un gestágeno derivado de la progesterona;
es de elección el acetato de ciproterona o de clormadinona. No hay
que olvidar que todos los anticonceptivos combinados tienen una
acción antiandrogénica leve, pues la inhibición del eje hipotalámico,
concretamente de la LH, disminuye en un 40 %-50 % la síntesis de
testosterona.
-
Si la mujer tiene miedo del aumento de peso podemos usar la
drospirenona, ya que está demostrado que durante los primeros
meses de uso no se produce un incremento de peso, aunque
después todos los anticonceptivos se muestran iguales.
-
Cuando nos plantean alteraciones de la libido debemos tener en
cuenta que la sexualidad no está influida por el tipo de anticonceptivo
y es un proceso complejo. De todas formas podemos optar por un
anticonceptivo
que
contenga
un
gestágeno
derivado
de
la
testosterona.
-
En la perimenopausia el tratamiento anticonceptivo aporta beneficios
adicionales como el control del ciclo, control de la sintomatología
neurovegetativa, e inicio precoz de prevención de osteoporosis.
Terapia hormonal sustitutiva
Las propiedades farmacológicas de los gestágenos usados en la terapia
hormonal sustitutiva en la menopausia varían dependiendo de las moléculas de
las que se derivan. Cambios estructurales muy pequeños pueden inducir
diferencias considerables en los efectos.
En las últimas dos décadas se han sintetizado nuevos gestágenos, diseñados
para imitar la actividad de la progesterona fisiológica, y para tener un perfil
mejorado de selectividad a los receptores. Así, los nuevos gestágenos tienen
un potente efecto progestacional y antiestrogénico en el endometrio, con una
fuerte actividad antigonadotrófica. Sin embargo, a diferencia de los compuestos
más antiguos, estos nuevos gestágenos están desprovistos de efectos
androgénicos o glucocorticoides.
Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo
- 17 -
Clases de Residentes 2009
•
Gestágenos: Clasificación y uso clínico.
Implicación de los gestágenos en THS
-
Tratamiento de los síntomas vasomotores: solos o en combinación
con estrógenos. En las mujeres con útero se deben añadir
progestágenos en el tratamiento.
-
Prevención y tratamiento de la osteoporosis: En combinación con
estrógenos. La THS disminuye el riesgo de fracturas tanto
vertebrales
como
no
vertebrales,
pero
debido
al
limitado
mantenimiento de su efecto en el tiempo y al desfavorable balance
riesgo-beneficio, no se recomienda en el tratamiento de primera
línea.
•
THS 7
Las posibilidades de THS son:
-
Tratamiento con estrógenos: Mujeres histerectomizadas.
-
Tratamiento con estrógenos y gestágenos combinados: Cuando se
combinan con estrógenos en los regímenes de THS en la
postmenopausia, los gestágenos se utilizan para prevenir la
hiperplasia endometrial e inducir el sangrado por deprivación regular
en las mujeres perimenopáusicas que aún secretan estrógenos.
Puede darse de forma secuencial, con estrógenos diarios y
gestágenos durante 12 a 14 días cada mes, o de forma continuacombinada con estrógenos y dosis menores de progesterona, ambos
diarios. Las pautas secuenciales provocan un sangrado regular y
predecible. El beneficio de las pautas continuas-combinadas es que,
aproximadamente, del 60-70% de las pacientes tendrán amenorrea al
final del primer año de tratamiento, y el problema es que el sangrado
que aparece es irregular e impredecible.
Es posible realizar la terapia combinada utilizando como gestágeno el
DIU con levonorgestrel (Mirena). La presencia intrauterina del
progestágeno protege con eficacia al endometrio de la hiperplasia y
del cáncer; y elude los efectos secundarios generales de los
progestágenos, como por ejemplo, no se atenúan los efectos
favorables de los estrógenos en los lípidos.
Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo
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Clases de Residentes 2009
Gestágenos: Clasificación y uso clínico.
La THS debe utilizarse con la dosis mínima efectiva durante la mínima
cantidad de tiempo para cumplir los objetivos del tratamiento. Hay que
individualizarla en relación con los síntomas, factores de riesgo,
preferencias y estilo de vida y enfermedades concomitantes.
ESTROGENOS Y PROGESTÁGENOS (asociaciones por vía oral) 8
Estrógenos secuenciales y progestágeno cíclico
PRINCIPIO ACTIVO
Estradiol valerato,
medroxiprogesterona
acetato
Estradiol valerato,
ciproterona acetato
DOSIFICACIÓN
NOMBRE COMERCIAL
2 mg/día/21 días
10 mg (días 12-21 ciclo)
Perifem
2mg/día/21 días
1 mg (días 12-21 ciclo)
Climen, Clisin.
Estrógeno continuo y progestágeno continuo
PRINCIPIO ACTIVO
Estradiol valerato,
levonorgestrel
Estradiol valerato,
norestiterona
Estradiol hemihidrato,
norestiterona acetato
Estrógenos conjugados,
medroxiprogesterona
acetato
DOSIFICACIÓN
2 mg/día
75 mcg x 14 días x ciclo
1-2 mg/día
1 mg x 14 días x ciclo
1 mg/día
1 mg x 14 días x ciclo
NOMBRE COMERCIAL
Auroclim, Nuvelle
Merigest, Activelle
Duofemme
0.625 mg/día
Premelle cíclico
5-10 mg x 14 días x ciclo
Otros
PRINCIPIO ACTIVO
Estradiol valerato,
norgestrel
Estradiol hemihidrato,
norestiterona acetato
DOSIFICACIÓN
2 mg/0.5 mg
21 días x ciclo
1 ó 2 mg 16 días x ciclo
1 mg 10 días x ciclo
Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo
NOMBRE COMERCIAL
Progyluton
Trisequens
- 19 -
Clases de Residentes 2009
Gestágenos: Clasificación y uso clínico.
ESTRÓGENOS Y PROGESTÁGENOS (asociaciones por vía transdérmica) 8
PRINCIPIO ACTIVO
Estradiol valerato,
medroxiprogesterona
acetato
Estradiol valerato,
ciproterona acetato
DOSIFICACIÓN
50 mcg/día
250 mcg x 14 días x
ciclo
50 mcg/día
250 mcg/día
NOMBRE COMERCIAL
Absorlent plus, TTS,
Estalis Sequi
Estalis
PROGESTÁGENOS (para utilizar conjuntamente con estrógenos) 8
PRINCIPIO ACTIVO
Medroxiprogesterona
acetato
Progesterona oral
•
DOSIFICACIÓN
5-10 mg/d x 14 días x
ciclo
200 mg/día dos últimas
semanas de cada ciclo
NOMBRE COMERCIAL
Progevera
Progeffik
Utrogestan
Efectos últimos de la THS
Según el tipo de hormona (gestágeno) los efectos en el endometrio y el
hueso son similares entre los distintos preparados, no ocurre así con los
efectos metabólicos, vasculares y secundarios.
•
Efectos secundarios progestacionales 3
Los gestágenos determinan los efectos globales metabólicos y clínicos, y
pueden influir en la elección y clumplimiento de la terapia hormonal.
Muchas mujeres no toleran los progestágenos.
Síntomas somáticos: Tensión mamaria, edema, meteorismo.
Síntomas psíquicos: Depresión, ansiedad, irritabilidad.
Acción androgénica: Elevan niveles de insulina, perfil lipídico desfavorable.
•
Consideraciones para los gestágenos en la terapia hormonal 3
Mínima transformación hepática: Disminuye la variación interindividual en
las tasas metabólicas.
Mayor afinidad en los tejidos diana: Permite el uso de menos fármaco.
Vida media prolongada: Proporciona efectos sostenidos del fármaco.
Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo
- 20 -
Clases de Residentes 2009
Gestágenos: Clasificación y uso clínico.
Alta biodisponibilidad: Permite el uso de menos fármaco. Aquellos de mayor
biodisponibilidad
son
dienogest
(>90%),
levonorgestrel
(>90%),
drospirenona (76%). Seguidos por noretisterona (64%) y desogestrel (62%).
•
Contraindicaciones y precauciones
Las contraindicaciones para la terapia gestagénica, en una mujer
posmenopáusica, incluyen trastornos tromboembólicas, alteración de la
función hepática, carcinoma mamario o genital, un sangrado uterino no
diagnosticado y la hipersensibilidad al fármaco. Algunas de estas
contraindicaciones provienen de estudios con anticonceptivos orales. No
hay evidencias de que los gestágenos solos aumenten el riesgo de
trombosis. Como con todas las terapias, las contraindicaciones no pueden
ser absolutas, con tal de que los beneficios potenciales pesen más que los
posibles riesgos y se tome una decisión informada con respecto a la
aceptación de la terapia.
•
Consideraciones prácticas
-
A diferencia de los gestágenos más antiguos, los nuevos gestágenos
se han diseñado para unirse de forma más específica al receptor de
la progesterona y sin ejercer ningún efecto secundario androgénico o
estrogénico.
-
Estos gestágenos más nuevos están asociados con los beneficios de
la progesterona sin los efectos indeseables de acné, hirsutismo y
disminución del HDL-colesterol.
-
Algunos de estos gestágenos más nuevos poseen actividad antimineralocorticoide. Estas moléculas pueden neutralizar los efectos
adversos del etinilestradiol en el RAAS, reduciendo la retención
hídrica y con un efecto favorable en la tensión arterial.
-
La THS debe utilizarse con la dosis mínima efectiva durante la
mínima cantidad de tiempo para cumplir los objetivos del tratamiento.
Hay que individualizarla en relación con los síntomas, factores de
riesgo, preferencias y estilo de vida y enfermedades concomitantes.
Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo
- 21 -
Clases de Residentes 2009
-
Gestágenos: Clasificación y uso clínico.
La THS disminuye el riesgo de fracturas tanto vertebrales como no
vertebrales, pero debido al limitado mantenimiento de su efecto en el
tiempo y al desfavorable balance riesgo-beneficio, no se recomienda
en el tratamiento de primera línea.
-
En las mujeres con útero se deben añadir progestágenos en el
tratamiento.
Otros tratamientos en ginecología
•
Hirsutismo, acné, seborrea 9
La supresión de la esteroidogénesis ovárica depende de la supresión de la
LH, por lo tanto los anticonceptivos con estrógenos-progestágenos tienen la
capacidad mediante este mecanismo de disminuir la producción de
testosterona. Así mismo, también tienen la capacidad de incrementar las
concentraciones de SHBG. Este incremento aumenta la capacidad de unión
a los andrógenos y disminuye las concentraciones de testosterona libre.
Los progestágenos en estos anticonceptivos también inhiben la actividad de
la 5α-reductasa en la piel, lo que contribuye al efecto clínico de los
anticonceptivos orales en el hirsutismo. Una característica destacable del
hirsutismo es la lenta respuesta al tratamiento como consecuencia del ciclo
del crecimiento del pelo. Hay que advertir a la paciente de la necesidad de
la supresión hormonal durante al menos 6 meses antes de observar una
disminución del crecimiento del pelo.
En la paciente en que están contraindicados los anticonceptivos con
estrógenos-progestágenos o no los desea, se pueden lograr buenos
resultados con el uso de acetato de medroxiprogesterona (150 mg im cada
3 meses ó 10-20 mg por vía oral al día.
El acetato de ciproterona es un potente progestágeno que inhibe la
secreción de gonadotropinas y bloquea la acción de los andrógenos al
unirse al receptor androgénico. En un método para el tratamiento del
hirsutismo denominado pauta secuencial inversa se administra acetato de
ciproterona en una dosis de 50 ó 100 mg al día los días 5-14, con 30 ó 50
μg de etinilestradiol al día los días 5-25. Se observa una mejoría importante
del hirsutismo facial al tercer mes de tratamiento.
Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo
- 22 -
Clases de Residentes 2009
•
Gestágenos: Clasificación y uso clínico.
Patología benigna de la mama 4,6
El uso de anticonceptivos orales de dosis altas disminuye la incidencia de
enfermedad mamaria benigna diagnosticada clínicamente, así como de
enfermedad fibroquística y de fibroadenomas diagnosticados mediante
biopsia; es de esperar que se obtenga el mismo efecto con las actuales
formulaciones con dosis más bajas.
Para el tratamiento de las mastodinias existen preparados de progesterona
tópica. (Darstin)
•
Síndrome premenstrual y trastorno disfórico premenstrual 4
Se ha señalado que el anticonceptivo oral que contiene drospirenona es
eficaz para tratar el síndrome premenstrual/trastorno disfórico premenstrual.
•
Amenorrea: Anovulación 10,11
Amenorrea. Prueba de privación con progesterona: su propósito es
determinar la cantidad de estrógenos endógenos y la competencia de la vía
de salida. Administración oral de progesterona micronizada (300 mg al día)
durante 5 días (también posibilidad de acetato de medroxiprogesterona vía
oral 10 mg/día durante 5 días). A los 2-7 días siguientes a la interrupción
del progestágeno, la paciente sangra o no sangra. Si lo hace, se establece
con fiabilidad y seguridad un diagnóstico de anovulación, y se confirma la
presencia de una vía de salida funcional y un útero revestido de endometrio
reactivo suficientemente preparado por los estrógenos endógenos.
Anovulación: Todas las pacientes con anovulación requieren tratamiento.
La exposición constante a estrógenos sin oposición, causa la progresión de
endometrio normal a la atipia y al cáncer. Por tanto, incluso en mujeres
jóvenes, con anovulación durante periodos relativamente largos, pueden
padecer cáncer de endometrio. El tratamiento mínimo de una mujer con
anovulación requiere la administración mensual de un progestágeno. Una
posibilidad de tratamiento es 2.5, 5 ó 10 mg al día de acetato de
medroxiprogesterona durante las dos primeras semanas de cada 1 ó 2
meses. La progesterona oral micronizada puede administrarse en dosis de
100 a 200 mg/día, durante 12 a 14 días, cada 1 ó 2 meses. También se
podrán utilizar óvulos de progesterona vaginal en dosis de 50 a 100 mg al
Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo
- 23 -
Clases de Residentes 2009
Gestágenos: Clasificación y uso clínico.
día, durante 12 a 14 días, cada 1 ó 2 meses. Cuando es esencial una
anticoncepción segura, resulta apropiado emplear anticonceptivos orales en
dosis bajas de la forma cíclica habitual.
•
Fallo ovárico prematuro
Es necesario un tratamiento en estas mujeres que aporte de manera
fisiológica las carencias homonales hasta la edad en la que debutaría la
menopausia. Hay que tener en cuenta que los efectos secundarios del
tratamiento hormonal, estudiados en mujeres menopaúsicas o mujeres
jóvenes con adecuado funcionamiento hormonal no son extrapolables a
este grupo de mujeres.
Las posibilidades de tratamiento son:
Anticonceptivos hormonales: Satisface al mismo tiempo las necesidades
anticonceptivas ante posibilidad de ovulación espontánea en estas mujeres.
Terapia hormonal sustitutiva
Uso en Reproducción 12
Se utiliza como apoyo a la fase lútea en distintas técnicas de reproducción
asistida:
•
Inseminación: 200 mg/12-24 h progesterona vaginal iniciando el día de la
inseminación y continuando hasta realizar test de gestación. Si el test de
gestación es negativo se suprime el tratamiento. Si el test de gestación es
positivo se continúa hasta las 12 SG.
•
FIV: 200 mg/8-12 h progesterona vaginal iniciando el día de la punción y
continuando hasta realizar test de gestación. Si el test de gestación es
negativo se suprime el tratamiento. Si el test de gestación es positivo se
continúa hasta las 12 SG.
Uso en Obstetricia
•
Amenaza de aborto o prevención del aborto reiterado por insuficiencia
lútea: 100-200 mg/12 h.
•
Amenaza de parto prematuro13: Los agentes progestacionales se han
recomendado para la profilaxis del parto pretérmino por su actividad
Tatiana B. Guerrero Sáez / José Luis Gallo Vallejo
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Clases de Residentes 2009
Gestágenos: Clasificación y uso clínico.
relajante de la musculatura lisa uterina. A pesar de su tendencia a reducir el
parto pretérmino, la progesterona no reduce la morbilidad y mortalidad
perinatales.
CONCLUSIONES
-
Los gestágenos son un grupo de fármacos ampliamente utilizados en
el ámbito de la ginecología.
-
Las
propiedades
farmacológicas
de
los
gestágenos
varían
dependiendo de la molécula de las que derivan (progesterona o
testosterona), y pequeñas diferencias estructurales pueden llevar a
grandes diferencias en la actividad del derivado.
-
No sólo se relacionan los efectos de los gestágenos con las
interacciones con el receptor de la progesterona, sino también con
otros receptores esteroideos, como el receptor de andrógenos, el
receptor de estrógenos, el receptor de glucorticoides, y el receptor de
mineralocorticoides.
-
Dichas interacciones pueden inducir la transactivación o pueden
evitar la activación del receptor esteroideo, y puede ser responsable
de algunos efectos secundarios deseables o
indeseables de los
gestágenos.
-
Todas las progesteronas inhiben la ovulación y, por tanto, está
garantizada su acción anticonceptiva.
-
Cuando actúan como anticoncepción combinada con el etinilestradiol,
tenemos poca diferencia entre unos preparados comerciales y otros,
ya que el estrógeno modula la acción del gestágeno en gran medida.
-
En THS los nuevos gestágenos se han diseñado para unirse de
forma más específica al receptor de la progesterona y sin ejercer
ningún efecto secundario androgénico o estrogénico.
-
Cuando se combinan con estrógenos en los regímenes de THS en la
postmenopausia, los gestágenos se utilizan para prevenir la
hiperplasia endometrial.
BIBLIOGRAFÍA
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- 25 -
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