Politerapia racional en epilepsia. III. Posibles asociaciones de

REVISIÓN
Politerapia racional en epilepsia.
III. Posibles asociaciones de antiepilépticos
J.A. Armijo a, J.L. Herranz b
POLITERAPIA RACIONAL EN EPILEPSIA. III. POSIBLES ASOCIACIONES DE ANTIEPILÉPTICOS
Resumen. Introducción. Como fundamento de una politerapia racional, debe considerarse el mecanismo de acción de cada antiepiléptico, su espectro, la tolerabilidad y las interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas, y seleccionar la asociación
de antiepilépticos según estos factores. Desarrollo. Este artículo comprende tres partes. En esta tercera parte se plantean posibles asociaciones de antiepilépticos; se sugieren unas asociaciones que pueden ser beneficiosas, otras que deben vigilarse, porque sus ventajas pueden ser contrarrestadas por sus inconvenientes, y otras que deben evitarse, porque los inconvenientes son
más que las ventajas. Conclusión. Hasta que se conozca mejor la etiopatogenia de la epilepsia y se disponga de marcadores de
la causa de la epilepsia en un paciente concreto, no será posible asociar antiepilépticos en función de sus mecanismos de acción. La ausencia de ensayos clínicos sólo permite hacer sugerencias de posibles asociaciones beneficiosas o perjudiciales en
función de las características farmacodinámicas y farmacocinéticas de los antiepilépticos, que pueden mejorar así su eficacia
y tolerabilidad. [REV NEUROL 2007; 45: 236-44]
Palabras clave. Eficacia. Epilepsia. Fármacos antiepilépticos. Interacciones. Politerapia. Tolerabilidad.
INTRODUCCIÓN
En la primera parte de este artículo [1] se indicó la necesidad de
optimizar los criterios de selección de los antiepilépticos que
pueden asociarse, porque la politerapia presenta un nivel bajo
de evidencia, según se desprende del análisis de los estudios publicados. Y en la segunda parte [2] se abordó la importancia de
considerar, como fundamento de una politerapia racional, el
mecanismo de acción de cada antiepiléptico, su espectro, la tolerabilidad y las interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas, y seleccionar la asociación de antiepilépticos según estos factores. Porque el beneficio de la politerapia sobre la monoterapia no siempre es evidente y el objetivo de la politerapia
racional es incrementar la eficacia sin aumentar la toxicidad.
Este artículo propone posibles asociaciones de antiepilépticos.
La asociación de fármacos antiepilépticos (FAE) debería sumar mecanismos diferentes para conseguir mayor eficacia sin
aumentar la toxicidad, pero el desconocimiento de la etiopatogenia de la epilepsia en general y de la causa concreta de la epilepsia de un paciente en particular, impide que en la actualidad
se haga la selección de los antiepilépticos más adecuados para
una asociación mediante este criterio. En su ausencia, la selección de una asociación debería basarse en datos de eficacia y toxicidad obtenidos mediante ensayos clínicos pero, como se ha
comentado en las dos partes precedentes de este artículo, no hay
prácticamente ningún ensayo clínico concluyente que sustente
las asociaciones que son beneficiosas o perjudiciales. En esta situación, las asociaciones beneficiosas y perjudiciales que se comentan a continuación y que se resumen en la tabla I son meras
sugerencias con un nivel de evidencia muy bajo y que, de hecho, varían de unos autores a otros [3-13].
Aceptado tras revisión externa: 25.05.07.
a
Farmacología Clínica. Universidad de Cantabria. Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. b Pediatría. Universidad de Cantabria. Sección de Neuropediatría. Hospital Universitario
Marqués de Valdecilla. Santander, España.
Correspondencia: Dr. Juan A. Armijo. Farmacología Clínica. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. E-39008 Santander. T. 942 203 370. Fax:
942 347 411. E-mail: [email protected]
© 2007, REVISTA DE NEUROLOGÍA
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ASOCIACIONES BENEFICIOSAS
Ácido valproico + etosuximida
Un estudio indica que la asociación de ácido valproico (VPA) +
etosuximida (ESM) es sinérgica en el tratamiento de la epilepsia de ausencia resistente a ambos en monoterapia [14]. En este
estudio se describen cinco pacientes con crisis de ausencia refractaria a monoterapia (los cinco habían respondido pobremente al VPA y dos de ellos habían recibido en alguna ocasión
ESM sin respuesta) que respondieron a la combinación de ambos. El estudio está hecho con pocos pacientes, no descarta la
posible influencia del VPA sobre el nivel de ESM y en tres de
los casos que no habían recibido nunca ESM, y en los que desaparecieron las crisis al añadirla a un tratamiento ineficaz con
VPA, no se intentó la monoterapia con ESM. El efecto antiausencias de la ESM se debe a inhibición de canales de calcio T en
el tálamo pero el del VPA no es bien conocido. El VPA aumenta moderadamente el nivel de ESM [15,16], y la ESM reduce
los de VPA [17], pero estas interacciones farmacocinéticas no
parecen explicar el aumento de eficacia. Se ha propuesto que en
los pacientes con ausencias resistentes al VPA se utilice la asociación VPA + ESM (Tabla II) [18].
Ácido valproico + lamotrigina
Diversos estudios indican una mayor eficacia de la asociación
de VPA + lamotrigina (LTG) respecto a la monoterapia en el
tratamiento de las ausencias [19-22], de las mioclonías [23] y
de las crisis parciales [24-26]. En una comunicación se describen dos pacientes de 7 y 14 años con ausencias típicas y complejos punta-onda de 3 Hz resistentes a niveles adecuados de
VPA y ESM en monoterapia y en asociación que respondieron
al asociar LTG + VPA. Al retirar el VPA se descompensaron a
pesar de triplicar la dosis de LTG y volvieron a compensarse al
reintroducir el VPA, por lo que no parece atribuible a que el
VPA aumente los niveles séricos de LTG. Esta buena respuesta
no se observó en otros dos pacientes con ausencias típicas en
los que se probó esta asociación [19]. En un estudio retrospectivo se describieron 15 pacientes con epilepsia idiopática generalizada con ausencias refractarias, en los que se añadió LTG a un
tratamiento con VPA (solo o asociado a otros FAE) y desaparecieron las ausencias en nueve pacientes (64%). Aunque no se
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POLITERAPIA EN EPILEPSIA (III)
Tabla I. Posibles asociaciones beneficiosas y perjudiciales de FAE (modificada de [3-13]).
Asociaciones beneficiosas
VPA + ESM
En ausencias refractarias. Documentada. Mayor eficacia. El VPA aumenta levemente el nivel de ESM y la ESM
reduce levemente el de VPA
VPA + LTG
En ausencias, mioclonías y parciales. Documentada. Mecanismos múltiples. Aumenta la eficacia, pero puede
aumentar los exantemas y el temblor. El VPA aumenta los niveles de LTG
Asociaciones supuestamente beneficiosas
CBZ/OXC + VPA
En parciales. Amplia experiencia clínica, pero pocos ensayos. Mecanismos diferentes. La CBZ baja el nivel de VPA.
El VPA aumenta la concentración libre de CBZ. No debería utilizarse en la mujer en edad fértil por el mayor riesgo
de efectos teratógenos. La OXC induce menos y se une menos a las proteínas, pero no hay datos
CBZ/PHT/OXC + GBP/LEV/PGB En parciales. Especulativa. Mecanismos diferentes y ausencia de interacciones farmacocinéticas
LTG/VPA +
GBP/LEV/PGB/TGB/TPM/ZNS
En parciales. Especulativa o anecdótica. Mecanismos diferentes y ausencia de interacciones farmacocinéticas.
El aumento de peso del VPA podría ser contrarrestado por la reducción de peso del TPM
Posibles asociaciones beneficiosas/perjudiciales que deberían vigilarse
PB/PRM + PHT/CBZ/VPA
En parciales. Especulativa, anecdótica, controvertida. Mecanismos diferentes. Puede aumentar la eficacia, pero el
PB reduce los niveles de PHT, CBZ y VPA, y la PHT y el VPA aumentan los de PB. Suele aumentar más la toxicidad
que la eficacia. El PB aumenta el riesgo de encefalopatía por VPA. Limitadas por las alteraciones cognitivas del PB
VPA + CZP
En mioclonías. Anecdótica. Mecanismos diferentes. Puede aumentar la eficacia, pero se han descrito casos de
estado epiléptico. Limitadas por la tolerancia a las BZD
CBZ + CZP
En parciales. Anecdótica. Mecanismos diferentes. Puede aumentar la eficacia. Limitadas por la tolerancia a las BZD
PHT + VPA
En parciales. Especulativa. Mecanismos diferentes. Puede aumentar la eficacia, pero la PHT reduce los niveles de
VPA, y el VPA aumenta la concentración libre de PHT
CBZ/PHT + TGB/TPM
En parciales. Especulativa y anecdótica. Mecanismos diferentes. La CBZ y la PHT podrían aumentar la eficacia de
la TGB y el TPM, pero reducen sus niveles, y la CBZ y la PHT pueden reducir la eficacia de la TGB
CBZ/LTG/VPA + VGB
En parciales. Anecdóticas. Mecanismos diferentes y ausencia de interacciones farmacocinéticas. Limitadas por
la toxicidad visual de la VGB
Asociaciones supuestamente perjudiciales
PB/PRM + CZP/CLB
Actúan por el mismo mecanismo y producen efectos sedantes y alteraciones cognitivas que se suman, por lo que
suele aumentar más la toxicidad que la eficacia
PB/PRM + LTG/TGB/TPM
Especulativo. Mecanismos diferentes. Aunque pueden aumentar la eficacia, el PB reduce los niveles de LTG, TGB
y TPM, y puede potenciar sus efectos neuropsicológicos
CBZ + PHT
En crisis parciales. Documentada. Mismo mecanismo. La PHT baja el nivel de CBZ y la CBZ puede aumentar o
reducir los niveles de PHT. Toxicidad neurológica aditiva. Puede aumentar más la toxicidad que la eficacia
CBZ/OXC/PHT + LTG
En crisis parciales. Anecdótica. Mismo mecanismo. La CBZ y la PHT (y en menor proporción la OXC) bajan el nivel
de LTG. Se ha descrito un beneficio menor que con VPA. La toxicidad neurológica es aditiva
CBZ: carbamacepina; CLB: clobazam; CZP: clonacepam; ESM: etosuximida; GBP: gabapentina; LEV: levetiracetam; LTG: lamotrigina; OXC: oxcarbacepina; PB: fenobarbital; PGB: pregabalina; PHT: fenitoína; PRM: primidona; TGB: tiagabina; TPM: topiramato; VGB: vigabatrina; VPA: valproato; ZNS: zonisamida.
descartó una interacción farmacocinética, se postuló una interacción farmacodinámica por la rapidez y contundencia del efecto de la asociación [18].
En siete pacientes adultos con crisis parciales complejas
criptogénicas frecuentes y de larga evolución, resistentes a
carbamacepina (CBZ), fenitoína (PHT), fenobarbital (PB),
VPA o vigabatrina (VGB), solos o asociados, se observó una
mejoría espectacular al asociar LTG + VPA. Ningún paciente
había respondido a LTG o VPA por separado. El nivel de LTG
aumentó de 2-6 mg/L a 6-21 mg/L [26]. En otro estudio en el
que se añadió LTG a pacientes con diferentes tipos de crisis
tratados con CBZ, PHT o VPA, se observó la mejor respuesta
en los pacientes con LTG + VPA. Cuando se retiró el VPA
empeoraron las crisis, lo que hubiera podido atribuirse a la
desaparición de la acción inhibidora del VPA, que redujo el
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nivel de LTG [27]. Sin embargo, en este caso no fue así, porque se ajustó la dosis de LTG para conseguir niveles incluso
mayores.
En 13 pacientes que no habían respondido a dosis máximas
de VPA ni de LTG se administró VPA + LTG. Desaparecieron
las crisis en 4 de los 13, y disminuyeron en un 62-78% las crisis
en otros cuatro, pero se observó temblor en los 13 [25]. En 27
pacientes con epilepsia parcial, y en uno con generalizada, resistentes a CBZ, PHT y VPA, y resistentes a dosis máximas de LTG
en monoterapia, se asoció VPA y desaparecieron las crisis en 6
de los 28 pacientes, con un aumento en el período sin crisis de
2,1 a 6,2 meses. También aumentó la frecuencia e intensidad del
temblor. Los niveles de LTG fueron incluso más bajos que los
iniciales, como consecuencia de la reducción de la dosis debido
a los efectos secundarios [24].
237
J.A. ARMIJO, ET AL
La influencia de la inter- Tabla II. Asociaciones habitualmente utilizadas en el tratamiento de la epilepsia (adaptado de [18]).
acción farmacocinética es imEnsayos clínicos de Ensayos clínicos de la asociación
Sin ensayos
portante. En un estudio en el
la asociación frente frente al primero y placebo
clínicos
que se añadió LTG a paciena la monoterapia
tes resistentes a VPA o CBZ,
VPA + ESM
–
LTG/BZD + VPA
en el que se determinaron los Epilepsia de ausencia
niveles de LTG, se vio que los Epilepsia mioclónica
–
–
BZD/LTG/PB + VPA
pacientes con mejor respuesta juvenil
tenían los niveles más altos
de
–
FBM/LTG + VPA
BZD/PB/CBZ + VPA
de LTG [28]. En este estudio, Síndrome
Lennox-Gastaut
también la toxicidad se reCBZ + PHT
VPA/VGB/TPM/BZD/GBP/LTG/TGB/ZNS –
lacionó con los niveles altos Epilepsia parcial
+ CBZ/PHT
de LTG.
La LTG inhibe los canales Epilepsia no clasificada –
–
CBZ/LTG/BZD + VPA
de sodio y el VPA tiene múltibenzodiacepinas; CBZ: carbamacepina; ESM: etosuximida; FBM: felbamato; GBP: gabapentina; LTG: lamotrigina;
ples mecanismos. Los dos tie- BZD:
PB: fenobarbital; PHT: fenitoína; TGB: tiagabina; TPM: topiramato; VGB: vigabatrina; VPA: valproato; ZNS: zonisamida.
nen amplio espectro y diferentes perfiles de toxicidad.
El VPA aumenta tres veces
los niveles de LTG, pero, además, parece que hay una interac- cima de 75 mg/L), y el VPA aumenta la concentración libre de
ción farmacodinámica, ya que en algunos de los estudios co- la CBZ, lo que puede producir efectos secundarios tras la toma,
mentados, la eficacia aumenta a pesar de que la dosis de LTG se por lo que se ha sugerido utilizar en la asociación preparados de
ajustó para tener niveles similares o inferiores a los de la mono- liberación sostenida de VPA. Por otra parte, el VPA puede auterapia. El VPA y la LTG se consideran fármacos de elección mentar los niveles de epoxi-CBZ y, como consecuencia, la toxipara el tratamiento de las ausencias y de las crisis parciales cidad neurológica. La CBZ y el VPA se consideran fármacos de
[29,30], y su asociación se ha recomendado para el tratamiento elección para el tratamiento de las crisis parciales [29-30], por
de las ausencias y de otros tipos de crisis (Tabla II) [18,31]. El lo que puede ser habitual probar la asociación en casos resistenprincipal problema de esta asociación es la mayor frecuencia de tes (Tabla II) [18]. Esta asociación no se debería utilizar en la
exantemas por LTG que parece observarse cuando se utiliza en mujer en edad fértil, porque aumenta el riesgo de efectos teratópacientes tratados con VPA, y el temblor incapacitante de ma- genos [43,44].
nos descrito en algunos pacientes [32]. También se ha sugerido
La OXC y su metabolito activo, la hidroxicarbacepina, inque puede haber un riesgo mayor de efectos teratógenos [33].
ducen menos el metabolismo del VPA, se unen menos a las proteínas del plasma y no se metaboliza a epoxi-CBZ, por lo que
teóricamente parece una asociación más adecuada que la asoASOCIACIONES SUPUESTAMENTE BENEFICIOSAS
ciación CBZ + VPA, pero no hay ningún estudio que lo avale.
Carbamacepina/oxcarbacepina + ácido valproico
Diversos estudios sugieren una eficacia superior de la asocia- Carbamacepina/oxcarbacepina/fenitoína
ción CBZ + VPA, pero la mayor parte es poco concluyente. En + gabapentina/levetiracetam/pregabalina
algunos estudios se ha probado la asociación CBZ + VPA en pa- La CBZ, la OXC y la PHT son inhibidores de canales de sodio,
cientes con crisis parciales o tonicoclónicas generalizadas resis- mientras que la GBP, el LEV y la PGB actúan por otros mecatentes a CBZ o a VPA, pero no queda claro si el efecto se debió nismos. Además, sus perfiles de toxicidad son diferentes. Su
al segundo fármaco que se añadió o a la asociación [34-38]. En asociación con GBP, LEV o PGB podría ser útil en el tratamien55 pacientes con crisis parciales y tonicoclónicas se vio una me- to de las crisis parciales resistentes a la monoterapia por dos
joría con la asociación CBZ + VPA, especialmente de las crisis motivos: tienen mecanismos de acción diferentes y no tienen intonicoclónicas, sin aumento de la toxicidad [39]. En otro estu- teracciones farmacocinéticas, ya que la GBP, la PGB y el LEV
dio se trató a 43 pacientes con crisis parciales con dosis má- se eliminan principalmente por el riñón y no son inducibles. Teximas de VPA y, a los resistentes, con dosis máximas de CBZ. óricamente podrían ser asociaciones más adecuadas que la asoEn los 17 resistentes a ambas monoterapias se probó la asocia- ciación de CBZ + VPA, pero por el momento no hay datos clínición, y desaparecieron las crisis en seis y disminuyeron las cri- cos que sustenten esta hipótesis.
sis más del 50% en 12. No se observó toxicidad nueva ni aditiva
[40]. En un ensayo en pacientes con epilepsia parcial de nuevo Lamotrigina/ácido valproico + gabapentina/levetiracetam/
diagnóstico se compararon 400 mg/día de CBZ con 200 mg/día pregabalina/tiagabina/topiramato/zonisamida
de CBZ + 300 mg/día de VPA con una eficacia similar de la aso- La LTG inhibe canales de sodio y el VPA tiene mecanismos
ciación y con menor toxicidad [41]. Sin embargo, en este estu- múltiples. Ambos mecanismos son diferentes de los de la GBP,
dio no se valoró la eficacia del VPA en monoterapia. También se el LEV, la PGB, la TGB, el TPM y la ZNS. Los perfiles de toxiha descrito un aumento de eficacia con la asociación de CBZ y cidad también son diferentes. La LTG y el VPA se pueden utiliVPA en los trastornos afectivos [42].
zar como primera opción de tratamiento de las epilepsias parLa CBZ es un inhibidor de canales de sodio, y el VPA tiene ciales en monoterapia [29-30]. Ni el VPA ni la LTG tienen intermecanismos múltiples. Su espectro y sus perfiles de toxicidad acciones farmacocinéticas con los otros FAE. Algunos datos suson también diferentes. La CBZ reduce los niveles séricos de gieren que estas asociaciones aumentan la eficacia. Por ejemVPA (por lo que puede ser difícil alcanzar niveles valle por en- plo, en una serie de casos se administró GBP a dos pacientes re-
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POLITERAPIA EN EPILEPSIA (III)
sistentes a LTG, a dos pacientes resistentes a LTG + VPA y a un
paciente resistente a LTG + CBZ; los pacientes mejoraron al
asociar la GBP y empeoraron cuando se intentó retirar la LTG o
la GBP [45]. Otros datos sugieren que la asociación TPM + LTG
puede mejorar las crisis tónicas y mioclónicas en niños con síndrome de Lennox-Gastaut [46,47], y se ha sugerido que puede
ser una asociación beneficiosa [31]. En algunos casos pueden tener ventajas complementarias. Por ejemplo, el VPA y el TPM
tienen mecanismos de acción múltiples, pero diferentes, amplio
espectro y perfil de toxicidad diferentes, y se ha sugerido que el
aumento de peso producido por el VPA podría ser contrarrestado
por la disminución de peso que produce el TPM [6].
ASOCIACIONES BENEFICIOSAS O
PERJUDICIALES QUE DEBERÍAN VIGILARSE
Fenobarbital/primidona +
carbamacepina/fenitoína/ácido valproico
El PB y la PRM (que se metaboliza en gran parte a PB) son,
junto con las BZD, los FAE que más tienden a restringirse por
sus efectos sedantes y sobre la función cognitiva. También tienden a excluirse de la politerapia racional por su capacidad de
potenciar los efectos neuropsicológicos de otros FAE, por su acción inductora del metabolismo y por su capacidad de producir
convulsiones por síndrome de abstinencia, que dificulta su retirada una vez que se han introducido.
Su asociación con CBZ, PHT y VPA puede aportar beneficios, ya que actúan por diferentes mecanismos, pero también
perjuicios [8]. Por una parte, el mecanismo de acción del PB es
diferente de la inhibición de canales de sodio de la PHT y de la
CBZ, y de los múltiples mecanismos del VPA, y hay datos que
indican que puede aumentar la eficacia frente a convulsiones
tonicoclónicas generalizadas; pero, por otra parte, los efectos
tóxicos, especialmente las alteraciones cognitivas del PB y las
interacciones como consecuencia de su acción inductora, pueden hacer que los inconvenientes superen a los beneficios.
En un estudio cruzado se administró a 24 pacientes con crisis
parciales y tonicoclónicas generalizadas 50 mg de PB, 50 mg de
PHT y 25 mg de PHT + 25 mg de PB, con una eficacia similar
[48]. En 29 neonatos resistentes a niveles terapéuticos de PHT o
PB se administró la asociación de ambos con supresión de las
crisis en el 12-17% de los pacientes sin clara toxicidad, pero en
ese estudio no se valoró la eficacia del segundo FAE en monoterapia [49]. En otro estudio cruzado en pacientes con crisis parciales y tonicoclónicas generalizadas resistentes a la monoterapia, en el que se comparó la eficacia de CBZ + PHT, CBZ + PB,
PHT + PB y CBZ + PHT + PB, el orden de eficacia fue CBZ +
PHT + PB > PHT + PB > CBZ + PB > CBZ + PHT [50]. No hay
ensayos sobre la asociación de PB con CBZ o con VPA.
Sin embargo, la asociación PB + PHT es una asociación clásica que se ha utilizado con mucha frecuencia y numerosos autores opinan que aumenta más la toxicidad que la eficacia [51,
52]. Incluso, como ya se ha comentado anteriormente, han apreciado una mejoría de las crisis y la toxicidad al pasar de politerapia a monoterapia [53-59]. En concreto, diversos estudios han
observado que los pacientes a los que se retiraron los FAE sedantes estaban más despiertos y tenían mejor calidad de vida
[59-62]. Los datos existentes sobre las asociaciones de PB con
CBZ y VPA son más escasos, pero el PB potencia la acción sedante del VPA y la frecuencia de encefalopatía por VPA.
Además, hay múltiples interacciones, ya que el PB reduce
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los niveles de PHT, CBZ y VPA [63-65], y la PHT y el VPA aumentan los niveles de PB. El efecto del VPA sobre los niveles de
PB es poco predecible y puede explicar en parte el aparente aumento de eficacia y toxicidad [66,67]. En conjunto, estas asociaciones deberían restringirse, ya que hay muchas otras asociaciones, comentadas anteriormente, que pueden ser mejores.
Ácido valproico + clonacepam
Las BZD mantienen toda su utilidad para el tratamiento agudo
de las crisis, pero igual que con el PB, se ha restringido de forma importante su uso crónico por sus efectos sedantes, el desarrollo de tolerancia y la posibilidad de producir convulsiones
por síndrome de abstinencia al intentar retirarlas.
El VPA actúa por múltiples mecanismos, y el CZP facilita la
acción gabérgica. Los dos tienen espectros amplios y perfiles
tóxicos diferentes, y no hay interacciones farmacocinéticas importantes entre ellos. Algunos datos sugieren que puede aumentar la eficacia. En un estudio realizado en pacientes con ausencias o mioclonías resistentes a VPA o a CZP, se les administró
VPA + CZP con mejoría en seis de los ocho pacientes, pero en
cuatro de ellos se suprimió la asociación por toxicidad y no se
valoró la eficacia del segundo FAE en monoterapia [68]. En un
segundo estudio en 55 pacientes con epilepsias graves y distintos tipos de crisis (ausencias, mioclonías, crisis tonicoclónicas
generalizadas primarias o secundarias, parciales complejas) refractarias a VPA o CZP se probó VPA + CZP, con una mejoría
en las ausencias y mioclonías, sin que se observara ningún caso
de estado epiléptico. El problema es que la mayoría de los pacientes tomaban otros FAE que pudieron protegerles del estado
[69]. No obstante, las BZD potencian la acción sedante del VPA
y se han descrito casos de estado epiléptico en pacientes con
VPA + CZP. No está claro si esta asociación es beneficiosa o no
y, en todo caso, el frecuente desarrollo de tolerancia a la acción
de las BZD las hace inadecuadas para un tratamiento crónico,
por lo que la principal indicación de esta asociación podría ser
el tratamiento temporal de fases de descompensación en pacientes con epilepsias generalizadas y, más en concreto, mioclonías
tratadas con VPA (Tabla II) [18].
Carbamacepina + clonacepam
También actúan por mecanismos diferentes, y algunos datos sugieren que puede aumentar la eficacia. En 34 pacientes con síndrome de West o síndrome de Lennox resistentes al tratamiento
se les administró CBZ + CZP o nitracepam y se observó supresión de las crisis en ocho, y de las crisis mioclonicoastáticas en
seis, con menos toxicidad que durante el tratamiento con las
BZD en monoterapia [70]. En otro estudio, se añadió CZP a 28
pacientes con crisis parciales resistentes a dosis máximas de CBZ,
con supresión de las crisis en 23 pacientes durante 12 meses sin
aumento importante de la toxicidad. No se valoró el efecto del
CZP en monoterapia [71]. Igual que en la asociación de VPA +
CZP, las BZD no son adecuadas para uso crónico, por lo que esta posible asociación sólo sería adecuada para tratamientos temporales de fases de descompensación de epilepsias parciales.
Fenitoína + ácido valproico
La PHT es otro de los antiepilépticos de primera generación cuyo uso se ha ido restringiendo, especialmente en niños, debido a
su cinética dependiente de la dosis y a su toxicidad neurológica.
También es poco adecuada para la politerapia racional, debido a
que actúa por el mismo mecanismo y tiene efectos neurológicos
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J.A. ARMIJO, ET AL
aditivos con otros antiepilépticos, como CBZ, LTG y OXC, e
induce el metabolismo de numerosos fármacos.
La asociación de PHT con VPA parece interesante en el tratamiento de las crisis, porque actúan por mecanismos distintos,
tienen diferente espectro y sus perfiles tóxicos son diferentes, lo
que hace que esta asociación sea más adecuada que la asociación de PHT con CBZ u OXC. La PHT y el VPA se pueden utilizar en monoterapia como primera opción en el tratamiento de
la epilepsia parcial [29,30], por lo que no es de extrañar que se
utilice su asociación en las epilepsias parciales refractarias (Tabla II) [18], pero no hay ensayos que sustenten el beneficio de
esta asociación. Por otra parte, la PHT reduce de forma importante el nivel de VPA [63-65], y dificulta alcanzar los niveles
por encima de 75 mg/L que suelen requerirse en casos resistentes. A su vez, el VPA aumenta la concentración libre de PHT, lo
que puede incrementar su toxicidad, especialmente tras la toma,
por lo que debería utilizarse un preparado de VPA de liberación
sostenida. Teóricamente, parece preferible asociar en casos resistentes el VPA con LTG u OXC y, si es necesario recurrir a la
PHT, asociarla con GBP, LEV o PGB.
Carbamacepina/fenitoína + tiagabina/topiramato
Actúan por mecanismos diferentes y, por tanto, podrían aportar
un beneficio frente a crisis parciales. En un estudio en el que se
añadió TPM a pacientes con crisis parciales resistentes a CBZ
disminuyeron las crisis (44%) más que en el grupo placebo
(20%) [72]. El inconveniente de este estudio es que no se sabe si
la eficacia se debió al TPM o a la asociación. Además, la CBZ y la
PHT reducen de forma importante los niveles de TGB y TPM,
lo que puede dificultar alcanzar las concentraciones necesarias
de estos FAE. Por otra parte, la CBZ y la PHT pueden potenciar
la toxicidad y, de hecho, se ha sugerido que la asociación de
CBZ o PHT con TGB aumenta la toxicidad sin incrementar la
eficacia [73], lo que se propone como un ejemplo de interacción
perjudicial [8]. Aunque no hay ensayos clínicos que comparen
la eficacia y tolerabilidad de estas asociaciones con otras, teóricamente parecen más adecuadas las asociaciones de la CBZ (y
si es necesario de la PHT) con FAE no inducibles, como GBP,
LEV y PGB.
Carbamacepina/lamotrigina/
tiagabina/ácido valproico + vigabatrina
La VGB es un antiepiléptico absolutamente restringido en monoterapia (excepto en el síndrome de West), debido a la posibilidad de que su uso crónico produzca alteraciones visuales irreversibles. En asociación con otros antiepilépticos está igualmente restringido a casos resistentes a todos los posibles tratamientos y con estricto control de los campos visuales.
La CBZ y la VGB tienen mecanismos de acción y perfiles
de toxicidad diferentes, no tienen interacciones farmacocinéticas, y hay algunos datos que sugieren una acción sinérgica frente a crisis parciales. En 40 pacientes con crisis parciales resistentes a dosis máximas de CBZ se administró CBZ + VGB, y
desaparecieron las crisis en siete pacientes y disminuyó la frecuencia de crisis un 70%. Hubo que suprimir la asociación por
aumento de peso o ataxia en cinco pacientes [74]. En otro estudio en 14 pacientes con crisis parciales resistentes a dosis máximas de CBZ y de VGB se les dio la asociación, y desaparecieron las crisis en cinco y mejoraron más del 75% en ocho, pero
se observó un mayor aumento de peso y de ataxia [75]. En 225
pacientes con epilepsias parciales resistentes a CBZ se asoció
240
de forma aleatoria VPA o VGB, y disminuyeron las crisis más
del 50% en el 51% de los pacientes con el VPA y en el 53% con
la VGB, pero no puede afirmarse si se debió al segundo FAE o a
la asociación [34].
De igual forma, la LTG y la VGB actúan por diferentes mecanismos y tienen diferentes perfiles de toxicidad, y algunos datos sugieren que su asociación aumenta la eficacia [76-80]. En
un estudio se añadió LTG a 22 pacientes con epilepsia parcial
compleja con o sin generalización secundaria, refractaria a
VGB + uno o más FAE, en un ensayo doble ciego, cruzado,
controlado con placebo. Las crisis disminuyeron más de un 50%
en el 45% de los pacientes sin alterarse las concentraciones de
ninguno de los otros FAE. El inconveniente del estudio es que
no se retiró la VGB, por lo que no se puede afirmar si la mejoría
se debió a la LTG sola o a la asociación [81].
La asociación VPA + VGB se valoró en 16 niños con epilepsia refractaria, de los que ocho tomaban VPA y los otros
ocho tomaban otros FAE, a los que se añadió VGB. Se observó
una mayor reducción en la frecuencia de las crisis en los tratados con VPA, sin cambios en los niveles plasmáticos de VPA ni
de VGB [82]. El inconveniente de este estudio es que no se retiró la VGB, por lo que no se puede afirmar si la mejoría se debió a la VGB sola o a la asociación. También se ha descrito un
aumento de eficacia con la asociación de VGB y TGB [83].
El uso de la VGB se ha restringido por las alteraciones visuales que produce, por lo que aunque las asociaciones de CBZ,
LTG o VPA con VGB puedan ser beneficiosas, deben restringirse a casos excepcionales de crisis parciales resistentes a todas
las posibilidades de tratamiento.
ASOCIACIONES SUPUESTAMENTE PERJUDICIALES
Fenobarbital/primidona + clonacepam/clobazam
Como ya se ha comentado, el uso del PB y de las BZD se ha
restringido de forma importante, especialmente en niños. La
asociación no es recomendable, porque hay muy pocas situaciones en que aporte un beneficio, porque se potencian notablemente los efectos sedantes y las alteraciones cognitivas que producen ambos grupos de fármacos, y porque el PB y la PRM reducen los niveles séricos del CZP y del CLB [84]. Además, el
riesgo de convulsiones por síndrome de abstinencia al retirar
tanto el PB como las BZD hace que una vez introducidos sea
muy difícil retirarlos, por lo que tanto el PB como las BZD deberían evitarse en la politerapia racional.
Fenobarbital/primidona + lamotrigina/tiagabina/topiramato
Actúan por mecanismos diferentes y, por tanto, teóricamente
podrían aportar un beneficio frente a crisis parciales. Sin embargo, el PB reduce los niveles de LTG, TGB y TPM, lo que puede
dificultar alcanzar las concentraciones necesarias de estos FAE.
Además, aunque no hay ensayos clínicos sobre la eficacia y tolerabilidad de estas asociaciones, el efecto sedante y las alteraciones cognitivas que produce el PB pueden potenciar los efectos neuropsicológicos de la LTG, la TGB y el TPM, lo que hace
que aparezca toxicidad antes de que mejore la eficacia. No parece haber mucha justificación para utilizar estas asociaciones
con PB.
Carbamacepina + fenitoína
La asociación de PHT con CBZ se ha utilizado con frecuencia
frente a crisis parciales y tonicoclónicas generalizadas resisten-
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POLITERAPIA EN EPILEPSIA (III)
tes a la monoterapia. Sin embargo, no está claro que aporte un
claro beneficio, ya que ambos son inhibidores de canales de sodio y pueden sumarse sus efectos neurológicos motores, y es
frecuente que se observe incoordinación y diplopía (que puede
acompañarse de cefaleas y vértigo) con niveles relativamente
bajos de ambos FAE. La PHT reduce los niveles de CBZ y aumenta los de epoxi-CBZ, lo que puede contribuir a esta toxicidad. La CBZ puede aumentar o reducir los niveles de PHT. Todo esto hace que la asociación pueda aumentar más la toxicidad
que la eficacia.
En un estudio cruzado en el que se comparó la eficacia de
PHT + CBZ, PHT + PB, CBZ + PB y CBZ + PHT + PB, la asociación de CBZ + PHT fue la menos eficaz [50]. En otro estudio
en 33 pacientes resistentes a CBZ y PHT en monoterapia, la
asociación suprimió las crisis en 5 de 33 pacientes, pero aumentó la toxicidad del 38% con CBZ y del 28% con PHT en monoterapia al 78% en asociación [85]. Es probable que lo que se
consiga con la asociación de CBZ + PHT pueda lograrse con niveles más elevados de uno de ellos.
En la actualidad hay fármacos igual de eficaces que no tienen ni el efecto tóxico aditivo ni las interacciones farmacocinéticas, por lo que debería evitarse esa asociación y, si se utiliza, no
deberían forzarse los niveles séricos de ninguno de los dos FAE.
Carbamacepina/oxcarbacepina/fenitoína + lamotrigina
Algo similar sucede con la asociación de CBZ, OXC o PHT con
LTG. Los cuatro FAE son principalmente inhibidores de canales de sodio, aunque la LTG tenga otros mecanismos de acción.
Algunos estudios sugieren que la LTG puede aumentar la eficacia de la CBZ o de la PHT en determinados pacientes con epilepsia parcial resistente a la monoterapia, pero tienen perfiles
tóxicos coincidentes y las alteraciones neurológicas propias de
la inhibición de canales de sodio son aditivas. Además, la PHT
y la CBZ producen una fuerte disminución del nivel de LTG a la
tercera parte, y en menor proporción la OXC [86]. Estos inconvenientes pueden neutralizar un posible beneficio y hacer que
aparezcan efectos tóxicos antes de que se consiga mayor eficacia. De hecho, la LTG suele tolerarse peor en politerapia que en
monoterapia, y se ha sugerido que el efecto de la asociación es
supraaditivo en toxicidad y aditivo en eficacia [27,87-90]. También se ha descrito aumento de toxicidad en la asociación de
OXC con LTG [90]. Parece más adecuado asociar la LTG con
VPA que con inhibidores de canales de sodio. De hecho, en un
estudio en el que se añadió LTG a pacientes con diferentes tipos
de crisis tratados con CBZ, PHT o VPA, se observó mejor respuesta en los pacientes con LTG + VPA que en los pacientes con
PHT + CBZ y con PHT + LTG [27].
ASOCIACIONES DE TRES FAE
En un estudio de 6.117 pacientes con epilepsia, al 57,7% se le
trataba con monoterapia, al 31,7% con biterapia, al 8,8% con
triterapia, y el 1,7% recibía más de tres FAE [8]. El beneficio
que puede conseguirse con más de tres FAE es muy limitado
[91]. Las posibles combinaciones de tres FAE son muy numerosas, y los datos sobre sus posibles ventajas muy limitados y muy
difíciles de demostrar. En un estudio ya comentado en pacientes
con crisis parciales resistentes a monoterapia, la asociación de
CBZ + PHT + PB fue más eficaz que las biterapias [50,92].
También se han descrito casos de mejoría al asociar GBP a LTG
+ VPA y a LTG + CBZ [25]. Metaanálisis de los ensayos en los
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que los FAE de segunda generación se han añadido a uno y con
frecuencia a dos FAE sugieren una reducción de las crisis en
más de un 50% en el 20-50% de los pacientes, y supresión de
las crisis aproximadamente en el 10% [4,8,93,94].
Por el momento no hay datos que permitan hacer recomendaciones sobre las triterapias más adecuadas. Teóricamente se deben seguir las mimas pautas sugeridas para la biterapia a la hora de seleccionar los antiepilépticos a asociar, y sólo debería mantenerse la triterapia si se tiene la seguridad de que está aportando un beneficio respecto a la biterapia en ese paciente concreto.
CONCLUSIONES
La politerapia racional consiste en seleccionar los FAE de una
asociación en función de su mecanismo, espectro, eficacia, tolerabilidad e interacciones para conseguir una mayor eficacia sin
aumentar o reduciendo la toxicidad. Idealmente, la asociación
de FAE debería sumar mecanismos diferentes para conseguir
mayor eficacia sin aumentar la toxicidad, pero el desconocimiento de la etiopatogenia de la epilepsia en general, y de la
causa de la epilepsia de un paciente concreto en particular, impide que en la actualidad se pueda hacer la elección mediante
este criterio. En su ausencia, la selección de los FAE de una asociación debe basarse en datos de eficacia y toxicidad demostrada mediante ensayos clínicos. Las interacciones farmacocinéticas no son tan importantes si pueden controlarse mediante la monitorización de los niveles. Sin embargo, a pesar de que las bases teóricas de la politerapia racional se establecieron en la década de los noventa, poco se ha avanzado desde entonces para
demostrar mediante ensayos clínicos el beneficio de determinadas asociaciones sobre la monoterapia o para comparar los efectos de las asociaciones teóricamente beneficiosas con los de las
teóricamente perjudiciales.
Por ello, las recomendaciones de politerapia racional que
puedan hacerse tienen un nivel de evidencia muy bajo [3,95], y
no es extraño que la selección de las asociaciones que pueden
ser beneficiosas o perjudiciales varíe de unos autores a otros [311,13]. El riesgo de exponer a un paciente a una politerapia innecesaria es tan poco satisfactorio como el de privar a un paciente de una politerapia que pueda ayudarle [18]. En las epilepsias de nuevo diagnóstico no hay evidencias de que sea conveniente utilizar politerapia. Cuando fracasa la primera monoterapia por toxicidad, no hay evidencia de que la politerapia sea mejor que una segunda monoterapia. Cuando fracasa la primera
monoterapia por ineficacia, hay algunos datos que sugieren que
la segunda monoterapia puede ser similar a la biterapia con dosis más bajas, sin que se pueda hacer ninguna recomendación.
En las epilepsias parciales son eficaces en politerapia todos
los FAE de segunda generación, sin diferencias significativas ni
en la eficacia ni en la toxicidad. Por el mecanismo de acción
hay algunos datos en animales y en humanos que sugieren que
es mejor asociar un inhibidor de canales de sodio con un gabérgico o con un FAE de mecanismos múltiples que asociar dos inhibidores de canales de sodio. No hay información sobre asociaciones con activadores de canales de potasio, antiglutamérgicos y FAE que actúan sobre la SV2A. Por el perfil de toxicidad,
es recomendable evitar la asociación de sedantes y de inhibidores de canales de sodio que suman su toxicidad neurológica, y
puede ser mejor asociar FAE cuyos efectos adversos puedan
contrarrestarse. Por el perfil de interacciones, es recomendable
evitar los antiepilépticos que tienen un alto potencial de interac-
241
J.A. ARMIJO, ET AL
ciones farmacocinéticas, y ésta es una de las principales ventajas de los antiepilépticos de segunda generación.
En las epilepsias generalizadas hay muy poca información,
pero algunos datos sugieren que pueden ser útiles las asociaciones de VPA + ESM y de VPA + LTG, pero en la asociación de
VPA + LTG debe valorarse la posibilidad de que aumente también la toxicidad.
¿Se están siguiendo las recomendaciones de la politerapia
racional? En 1996 se sugería que las asociaciones habituales
eran las señaladas en la tabla II [18]. En 2001 se considera que
las cinco asociaciones más frecuentemente utilizadas son OXC
+ LTG, VPA + LTG, PB + CBZ, PB + PHT y CBZ + LTG) [96].
En otro estudio se identificaron como las dos biterapias eficaces
más frecuentemente utilizadas la de VPA + LTG y la de PHT +
PB [91]. Estas asociaciones no corresponden con las que se pudieran considerar más adecuadas en función de los escasos datos disponibles y de las bases teóricas de la politerapia racional.
En un estudio se consideró que el 72% de las asociaciones utilizadas en una residencia de ancianos era inadecuado, y una de
estas asociaciones inadecuadas era la de PHT + PB [12]. Otra
asociación muy utilizada que se considera inadecuada es la de
CBZ + LTG, ya que la CBZ reduce de forma importante los ni-
veles de LTG y aumenta su toxicidad neurológica [97], por lo
que es más adecuada su asociación con OXC (que tiene menos
acción inductora) y mejor todavía con VPA, que tiene un perfil
de toxicidad diferente. Otro ejemplo de asociaciones inadecuadas es el uso de las BZD, ya que estudios en residencias asistidas de ancianos indican que el CZP es el tercer FAE más utilizado crónicamente [98], cuando su uso debería restringirse a tratamientos de corta duración. Además, a pesar de los conocidos
efectos sobre la función cognitiva de los sedantes, como el PB y
las BZD, se siguen utilizando frecuentemente [96,99].
Sin duda, la clave de la politerapia racional es el avance en
el conocimiento de la etiopatogenia de la epilepsia y en la posibilidad de diagnosticar las causas de la epilepsia de un paciente
concreto. Mientras se llega a ese conocimiento, debemos concluir, como en la revisión que hicimos en 1997, que es imprescindible la realización de ensayos clínicos metodológicamente
correctos que sustenten la politerapia racional. El gran número
de biterapias posibles, que puede seguir creciendo conforme se
comercialicen nuevos antiepilépticos, puede hacer difícil sustentar la politerapia en ensayos clínicos, por lo que, en su defecto, se deben conocer y manejar las bases teóricas de una politerapia racional [3,7,100].
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RATIONAL COMBINATION THERAPY IN EPILEPSY.
III. POSSIBLE ASSOCIATIONS BETWEEN ANTIEPILEPTIC DRUGS
Summary. Introduction. As the foundation underlying rational combination therapy it is necessary to consider the mechanism
of action of each antiepileptic drug, its spectrum, the safety and pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions, and to
select the association of antiepileptic drugs in accordance with these factors. Development. This paper consists of three parts.
In this third part we consider possible associations between antiepileptic drugs; we suggest associations that may be beneficial,
others that must be kept under surveillance because their advantages can be offset by their drawbacks, and others that should
be avoided because their disadvantages outweigh their possible advantages. Conclusions. Until more is known about the
aetiopathogenesis of epilepsy and we have markers of the cause of epilepsy in a particular patient it will not be possible to
associate antiepileptic drugs according to their mechanisms of action. The absence of clinical trials only allows us to make
suggestions about possible beneficial or harmful associations depending on the pharmacodynamic and pharmacokinetic
characteristics of antiepileptic drugs, which can thus enhance their effectiveness and safety. [REV NEUROL 2007; 45: 236-44]
Key words. Antiepileptic drugs. Combination therapy. Effectiveness. Epilepsy. Interactions. Safety.
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REV NEUROL 2007; 45 (4): 236-244