Rev Neurol - Revista de Neurología

V CURSO DE ACTUALIZACIÓN DE LAS EPILEPSIAS
Canales iónicos y epilepsia
J.A. Armijo, I. de las Cuevas, J. Adín
ION CHANNELS AND EPILEPSY
Summary. Objective. We review the role of ligand-gated ion channels and voltage-gated ion channels as a substrate for the
epileptogenesis and as targets in the development of new antiepileptic drugs. Development. Voltage-gated calcium channels are
involved in the release of neurotransmitters, in the sustained depolarization-phase of paroxysmal depolarisation shifts (PDS),
and in the generation of absences; they are also the genetic substrate of generalized tonic-clonic convulsions and absence-like
pattern seen in some mice. The voltage-gated potassium channel has been implicated in the hyperpolarization-phase of PDS,
it is the genetic substrate of the long QT syndrome, benign neonatal epilepsy, and episodic ataxia/myokymia syndrome, and it
is the target of some antiepileptic drugs which activate this channel. The voltage-gated sodium channel is the target of most of
the classical and newer antiepileptic drugs; it is also the substrate for generalized epilepsy with febrile seizures plus. The sodium
channel of the nicotinic acetylcholine receptor is the substrate for nocturnal frontal lobe epilepsy. The sodium channels of the
AMPA and KA glutamate receptors have been proposed as substrate for juvenile absence epilepsy and are a target for new
antiepileptic drugs which inhibit it. The calcium channel of the NMDA glutamate receptor has been implicated in the sustained
depolarization-phase of PDS and in epileptogenesis after kindling and is a main target for new antiglutamate drugs. The chloride
channel of the GABAA receptor is responsible for the rapid hyperpolarization of PDS, it has been involved in epileptogenesis
after kindling, it may be the substrate of the Angelman syndrome, and it is activated by many classical and new antiepileptic
drugs. Conclusion. The knowledge of the role of the ion channels in the epilepsies is allowing the design of new and more specific
therapeutic strategies. [REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-41] [http://www.revneurol.com/30S1/iS10025.pdf]
Key words. Antiepileptic drugs. Channelopathies. Epilepsy. Ion channels.
INTRODUCCIÓN
La pasada década ha supuesto un avance importante en el conocimiento de la composición molecular y de la función de los canales iónicos. Estos canales son críticos para la función del cerebro, corazón y músculo, por lo que, teóricamente, un defecto en las
proteínas que los forman o la alteración farmacológica de su actividad puede alterar de forma importante la función de estos órganos excitables.
Los canales iónicos representan una clase heterogénea de
complejos proteicos responsables de la generación y mediación
de señales de y entre membranas celulares excitables. Suelen
denominarse en función de la permeabilidad y selectividad para
iones (p. ej., canal de sodio o cloro) y responden a cambios en el
potencial de membrana, a ligandos extracelulares y a segundos
mensajeros. Son ejemplos de canales iónicos dependientes de
voltaje los canales de calcio, potasio y sodio. Ejemplos de canales
relacionados con ligandos extracelulares son el canal de sodio
ligado al receptor nicotínico, el canal de calcio ligado al receptor
glutamérgico N-metil-D-aspártico (NMDA) o el canal de cloro
relacionado con el receptor del ácido γ-aminobutírico A (GABAA). Un ejemplo de canal ligado a un segundo mensajero es el
canal de calcio ligado a inositol-trifosfato.
Los canales iónicos desempeñan un papel importante en la
epilepsia, tanto en su fisiopatología como en el mecanismo de
acción de los antiepilépticos. Las alteraciones de los canales iónicos pueden ser causa o sustrato tanto de las epilepsias idiopáticas
como adquiridas. Pero, además, cumplen un papel relevante en la
Recibido: 13.03.00. Aceptado: 03.05.00.
Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander, España.
Correspondencia: Prof. Juan A. Armijo. Servicio de Farmacología Clínica.
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Avda. de Valdecilla, s/n.
E-39008 Santander. Fax: +34 94234 7411. E-mail: [email protected]
 2000, REVISTA DE NEUROLOGÍA
REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41
sincronización y propagación de las descargas que producen las
crisis, independientemente de la causa que las provoque [1-3].
La función de los canales iónicos en el mecanismo de acción
de los antiepilépticos y, por lo tanto, en el desarrollo de nuevos
antiepilépticos ha evolucionado en consonancia con la relevancia
que se ha ido otorgando a estos canales iónicos en la fisiopatología
de las epilepsias. De los inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje se ha ido pasando a fármacos que facilitan la
acción del GABA sobre el canal de cloro y fármacos que inhiben
el efecto del glutámico sobre el receptor NMDA. En la actualidad,
se han abierto nuevas perspectivas de fármacos que activan canales de potasio dependientes de voltaje, que antagonizan el receptor
AMPA y KA o que inhiben el receptor GABAB [4-7].
CANALES IÓNICOS Y EPILEPSIAS GENÉTICAS
HUMANAS
Cada vez disponemos de más datos que sugieren que las epilepsias
idiopáticas, tanto generalizadas como localizadas, tienen un sustrato genético. La identificación de las mutaciones de los canales iónicos y de los receptores de los neurotransmisores que constituyen
el sustrato de las epilepsias influirá de forma sustancial en la clasificación de las epilepsias, pues cambia el énfasis del criterio de
epilepsias generalizadas y localizadas al criterio de epilepsias genéticas y adquiridas. Además, abre nuevas perspectivas de tratamiento más específico, así como de consejo genético y terapia génica [6].
En la actualidad, se han identificado más de 20 loci o sitios en
diversos cromosomas que constituyen el sustrato de las epilepsias
idiopáticas, generalizadas y parciales, y de las epilepsias mioclónicas progresivas [6,8]. La identificación de la causa de algunas
epilepsias se ve dificultada por la heterogeneidad genética, es
decir, que una determinada epilepsia genética monogénica puede
deberse a mutaciones en diferentes loci. Por otra parte, muchas
epilepsias son poligénicas y su expresión fenotípica depende de
varios genes y de la influencia de factores ambientales.
S 25
J.A. ARMIJO, ET AL
Algunas epilepsias idiopáticas se han Tabla I. Epilepsias asociadas a canalopatías humanas [2,10,57].
asociado con canalopatías, es decir, con
Locus
Gen
Canal
Receptor
mutaciones que afectan a la estructura y Epilepsia
función de diversos canales iónicos depen- Epilepsias generalizadas monogénicas
dientes de voltaje o asociados a receptores
Epilepsia benigna neonatal (EBN1) a
20q13.3
KCNQ2
K
V-D
de neurotransmisores. El término ‘canalopatía’ fue utilizado por Hess [9] para denoEpilepsia benigna neonatal (EBN2) a
8q24
KCNQ3
K
V-D
minar las mutaciones en el gen CACNL1A4
relacionado con la subunidad α4 de un ca- Epilepsias generalizadas poligénicas
nal de calcio dependiente de voltaje preEpilepsia generalizada idiopática
6p21
GABABR1a y b
K
GABAB
(EGI)
8q24
KCNQ3
K
V-D
sente en los ratones tottering y leaner; estos
ratones presentan espontáneamente conEpilepsia mioclónica juvenil (JME)
15q14
CHRNA7
Na
Nicotínico
ductas tipo ausencia; Hess comparó dichas
Epilepsia ausencia juvenil (JAE)
21q22
GRIK1
Na
KA
mutaciones con las observadas en la ataxia
vestíbulo-cerebelosa y la migraña famiEpilepsia generalizada con
19q13.1
SCN1B
Na
V-D
convulsiones febriles plus (GEFS+) a
liar hemipléjica.
Las canalopatías se han implicado en Epilepsias parciales monogénicas
una variedad de alteraciones clínicas como
Epilepsia nocturna del lóbulo
20q13.2
CHRNA4
Na
Nicotínico
las miopatías hereditarias, la ataxia episófrontal (ENLF1) a
15q24
CHRNA3
Na
Nicotínico
dica, la epilepsia nocturna autosómica dominante del lóbulo frontal, el síndrome del Enfermedades genéticas asociadas con epilepsia
QT largo y la migraña hemipléjica familiar
Síndrome de Angelman (AS)
15q11
GABRB3
Cl
GABAA
[10]. Una característica común de estas
a
Ataxia episódica con mioquimia (EA1) 12p13
KCNA1
K
V-D
canalopatías es el carácter impredecible,
a
episódico y paroxístico de sus síntomas que
Síndrome del QT largo (LQTS1)
11p15.5
KCNQ1
K
V-D
emergen de una situación basal intercrisis
Epilepsias o enfermedades con epilepsia en las que se ha demostrado una relación causal con una canalopatía;
aparentemente normal.
V-D: canal dependiente de voltaje. Las siglas corresponden a las utilizadas en la base de datos OMIM [57].
Todavía se desconoce el motivo por el
cual una mutación en un canal iónico produce la sintomatología clínica, pero los experimentos con ratones transgénicos en los que se ha mutado un encefalográfica se hereda de forma autosómica dominante, pero
único gen (knockouts o ‘nulos’), producidos en el laboratorio, otros datos sugieren que no. También se sugirió que la epilepsia
indican que el fenotipo no puede reproducirse con precisión por la mioclónica juvenil podría ser autosómica dominante o autosómialteración de un único gen, lo que apoya la intervención de otros ca recesiva. Aunque no puede descartarse que alguna familia tengenes. Por otra parte, es posible que una multiplicidad de mutacio- ga una herencia simple común, la mayor parte de las familias
nes que afecten a una de las proteínas del canal o de diferentes presentan una herencia compleja. Los estudios de familias con
numerosos afectados sugieren que la mayor parte padecen epicanales iónicos puedan dar lugar al mismo fenotipo.
En la tabla I se indican algunas epilepsias genéticas que se han lepsia generalizada idiopática, pero varían en el subsíndrome
asociado con mayor o menor seguridad a canalopatías, así como que presentan. Sólo los más próximos, por ejemplo los gemelos
los canales iónicos implicados. Las características clínicas de las monocigóticos, presentan el mismo subsíndrome. Es posible que
canalopatías se comentan en otro artículo de esta misma monogra- en las epilepsias generalizadas idiopáticas estén implicados vafía. La identificación de la anomalía genética es más sencilla en rios genes: unos, como los del cromosoma 8q, pueden establecer
las epilepsias monogénicas como la epilepsia benigna neonatal y el sustrato de epilepsia generalizada idiopática y otros, como los
la epilepsia nocturna del lóbulo frontal, que en las epilepsias po- del cromosoma 6p y los del cromosoma 1p, establecer el subsíndrome [12].
ligénicas.
Para Delgado-Escueta et al [16], dos genes candidatos de estas
La epilepsia benigna neonatal o convulsiones neonatales benignas familiares tipo 1 es una epilepsia generalizada monogénica epilepsias generalizadas idiopáticas pueden ser el GABABR1,
que se localizó en el locus 20q13.2 en una familia americana localizado en 6p21 y asociado al canal de potasio ligado al recep[11], y posteriormente se confirmó en otras familias americana, tor GABAB, y el KCNQ3, localizado en 8q24 y asociado a un canal
francesa, canadiense y australiana [12]. Esta epilepsia se debe a de potasio dependiente de voltaje.
La epilepsia mioclónica juvenil se cartografió inicialmente en
una mutación en el gen KCNQ2 que afecta a un canal de potasio
dependiente de voltaje (similar al KCNQ1 implicado en el síndro- el cromosoma 6p y –como se ha comentado– podría estar relaciome del QT largo), el cual interviene en la repolarización de la nada con una mutación en el canal de potasio asociado al receptor
membrana [13]. Además, la epilepsia benigna neonatal tipo 2 se GABAB [6]. También se ha cartografiado en el locus 15q14 y se
ha cartografiado en un segundo locus 8q24 [14] y se debe a una ha sugerido que una mutación en el gen CHRNA7, localizado
mutación en el gen KCNQ3 que afecta igualmente a un canal de también en 15q14 que corresponde a la subunidad α7 del canal de
sodio del receptor nicotínico, podría constituir un sustrato de la
potasio dependiente de voltaje [15].
Las epilepsias generalizadas idiopáticas incluyen la epilepsia susceptibilidad genética de la epilepsia mioclónica juvenil en la
mioclónica de la infancia, la epilepsia ausencia de la infancia, la mayor parte de las familias estudiadas [17].
La epilepsia ausencia de la infancia se ha asociado con los
epilepsia ausencia juvenil, la epilepsia mioclónica juvenil y otros
casos no clasificados. Se ha sugerido que la punta-onda electro- cromosomas 8q24 (epilepsia ausencia de la infancia con o sin
a
S 26
REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41
V CURSO DE ACTUALIZACIÓN DE LAS EPILEPSIAS
convulsiones tonicoclónicas generalizadas) y 1p (epilepsia ausencia con evolución a epilepsia mioclónica juvenil). El locus 8q
contiene también el gen KCNQ3 relacionado con un canal de
potasio dependiente de voltaje, por lo que se ha sugerido que
mutaciones en este gen pueden ser un sustrato de este tipo de
epilepsia [16]. La epilepsia ausencia de la infancia que evoluciona
a epilepsia mioclónica juvenil se ha cartografiado en el cromosoma 1p, y se ha sugerido que podría estar igualmente relacionada
con una anomalía en un canal de potasio [6].
La epilepsia ausencia juvenil se ha relacionado con una mutación en el gen GRIK1 que afecta a la subunidad GluR5 del canal
de sodio del receptor KA. Esta mutación permitiría que este canal,
habitualmente específico para el sodio, dejara entrar calcio y podría
constituir un sustrato genético de este tipo de epilepsia [18].
La epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus se ha
cartografiado en al menos dos loci: uno en 2q y otro en 19q [6]. En
una familia australiana se detectó una mutación en el gen SCN1B,
localizado en el locus 19q13, que afecta a la subunidad β1 del
canal de sodio dependiente de voltaje. Esta mutación interfiere
con la función de este canal de sodio [19]. La asociación entre este
tipo de epilepsia y una canalopatía en el canal de sodio dio pie para
sugerir que las epilepsias idiopáticas eran una familia de canalopatías y que otras subunidades del canal de sodio podrían estar
implicadas en las convulsiones febriles y en las epilepsias generalizadas con herencia compleja.
En algunas familias con epilepsia nocturna del lóbulo frontal
autosómica dominante, se han demostrado mutaciones en losloci
20q y 15q. En una familia australiana muy numerosa con ENFL1
cartografiado en 20q13.2-q13.3 [20] se observó una mutación en
el gen CHRNA4 que afectaba a la subunidad α4 del canal de sodio
del receptor neuronal nicotínico [21]. También en esta epilepsia
parcial monogénica hay heterogeneidad, ya que en otros pacientes
con ENFL1 se han cartografiado en el locus 15q24 [22]. Este
locus se encuentra próximo a los genes CHRNA3, CHRNA4 y
CHRNA5 correspondientes a las subunidades α3, α4 y α5 del
canal de sodio del receptor nicotínico [12,23,24].
La asociación entre síndromes, como la paraparesia espástica familiar o la ataxia episódica tipo I, y epilepsia tiene interés
porque sugiere que el gen que provoca dichas enfermedades
neurológicas puede estar relacionado con la aparición de epilepsia [6]. Hay tres enfermedades genéticas que ocasionalmente
cursan con epilepsia y que pueden tener cierta relación con canalopatías.
– El síndrome de Angelman, con retraso mental y epilepsia, se
debe a una mutación en el gen UBE3A, localizado en el
locus 15q11-q13 y relacionado con la E6-AP ubiquitinaproteinoligasa [25,26]. Este locus contiene también los tres
genes que controlan la formación de las subunidades α5/β3
y γ3 del receptor GABAA, y se han observado mutaciones
en los genes GABRB3 y GABRA5. Se ha sugerido que el
síndrome de Angelman puede deberse a una mutación del
gen GABRB3 que afecta a la subunidad β3 del receptor
GABAA [27].
– La ataxia episódica con mioquimia también se asocia con
epilepsia y se ha cartografiado en el locus 12p13 [28], próximo
a los genes de canales de potasio KCNA1 y KCNA3. Se han
demostrado diferentes mutaciones en el gen KCNA1 [29], así
como que dichas mutaciones afectan a la función del canal de
potasio [30].
– El síndrome del QT largo [31,32] es una de las canalopatías
mejor conocidas. Se trata de una alteración cardiovascular que
REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41
produce síncope, crisis y muerte súbita debida a arritmias ventriculares como taquicardia ventricular y fibrilación ventricular. El síncope se ha confundido con epilepsia con cierta frecuencia. Puede ser congénito y adquirido, aunque la mayor
parte de los casos se deben a una combinación de factores
genéticos y ambientales. La forma autosómica recesiva se
describió en 1957 en una familia y se asocia con sordera,
mientras que la forma autosómica dominante, más frecuente,
se describió en 1967 y no se asocia con sordera. En ocho casos
se ha relacionado el QT largo con epilepsia [33].
En 1991 se cartografió el síndrome del QT largo (LQT1)
en el locus 11p15.5, pero en 1993 quedó claro que muchos
casos de este síndrome no se debían a mutaciones en el cromosoma 11, con lo cual se concluyó que el síndrome del QT largo
autosómico dominante era heterogéneo. En 1994 se definieron el LQT2 en el locus 7q35-36 y el LQT 3 en el locus 3p24-21.
Cuando se identificó la mutación que provoca el síndrome del
QT largo en 11p15.5, se pensó que podría utilizarse este gen
como marcador de la anomalía, pero el descubrimiento de que
otras familias no presentan mutación en este gen y sí en otros
hizo perder validez a este método diagnóstico.
La mutación del LQT1 podría residir en el gen de un canal
de potasio (KVLQT1), la del LQT2 en otro gen de un canal de
potasio (HERG), la del LQT3 en un gen del canal de sodio
(SCN5A) y la del LQT5 en otro gen de un canal de potasio
(KCNE1). Los mecanismos que originan el QT largo son
desconocidos, pero es posible que la mutación en el canal de
sodio produzca corrientes de despolarización durante la fase
de repolarización. La mutación en el canal de potasio podría
reducir la corriente de repolarización y retrasar la repolarización cardíaca. La arritmia torsade de pointes podría deberse a que el retraso de la repolarización produzca la reactivación de la corriente L de calcio que daría lugar a la despolarización secundaria del miocito. Ello explicaría que los
β-bloqueantes, que reducen estas corrientes de calcio, sean
eficaces en este síndrome.
Otras canalopatías no asociadas con epilepsia son la ataxia episódica tipo 2, la migraña hemipléjica y la hemiplejía alternante de la
infancia. La ataxia episódica tipo 2 se localiza en el cromosoma 19p13 próximo a los genes de canales de calcio. La migraña
hemipléjica se localiza también en el cromosoma 19p13 cerca de
los genes de canales de calcio. Y la hemiplejía alternante de la
infancia es probable que sea poligénica y con precipitantes ambientales, salvo en una familia en la que parece tener un carácter
autosómico dominante [10,34,35].
CANALES IÓNICOS Y EPILEPSIAS GENÉTICAS
EN RATONES
Un gen de epilepsia podría definirse como un gen que se expresa en el cerebro y cuya alteración produce una predisposición
a descargas paroxísticas o a diversos patrones de crisis epilépticas recurrentes. Esta definición lleva a buscar genes que regulen la despolarización de la membrana (canales de sodio y
calcio, neurotransmisores excitadores, bombas de membrana,
transportadores) o la repolarización (canales de cloro o potasio). Muchos de estos canales son heteroméricos, sus proteínas
son codificadas por diversos genes y puede haber numerosas
variantes transcripcionales, por lo que identificar el gen responsable de la epilepsia es un problema complejo. El problema
S 27
J.A. ARMIJO, ET AL
aumenta si se tiene en cuenta la posibilidad de que la epilepsia
se deba a alteraciones en los segundos mensajeros. La identificación de los genes de epilepsia puede llevarse a cabo mediante dos procedimientos: 1. En el procedimiento del candidato posicional se estudian los genes de animales con epilepsias
genéticas, se identifica el locus responsable de la enfermedad
por comparación con otros genes, se exploran los genes contiguos y se valora su integridad hasta dar con el gen anómalo; 2.
En el procedimiento de genes candidatos se seleccionan por su
conocida influencia sobre la excitabilidad de la membrana o la
función sináptica, por ejemplo el gen de una subunidad de un
canal iónico, y se crean ratones transgénicos sin dicho gen para
observar si produce epilepsia [23].
Hay ratones cuya epilepsia espontánea se ha asociado con
mutaciones en genes relacionados con canales iónicos. Los ratones opisthotonus y weaver presentan convulsiones generalizadas,
mientras que los ratones tottering, lethargic y stargazer presentan
puntas-onda en el EEG acompañadas de conductas de parada que
remedan las ausencias (Tabla II) [23,36].
El ratón opisthotonus (opt) presenta una mutación en el gen
ITPR1 del cromosoma 6 asociado al canal de calcio ligado al
inositol-trifosfato. El ratón weaver (wv) presentan una mutación
en el gen KCNJ6 del cromosoma 16 asociado a un canal de potasio acoplado a una proteína G [36].
El ratón tottering (tg) tiene puntas-onda en el EEG que suelen
acompañarse por conductas de parada que responden a la etosuximida y presenta una mutación en el cromosoma 8 en el gen CACNA
relacionado con la subunidad α de un canal de calcio dependiente
de voltaje. El ratón lethargic (lh) con puntas-onda en el EEG
presenta una mutación en el gen CACNB4 del cromosoma 2 relacionado con la subunidad βde un canal de calcio dependiente de
voltaje. El ratón stargazer también tiene puntas-onda en el EEG
y presenta una mutación en el gen CACNG2 del cromosoma 15
relacionado con la subunidad γde un canal de calcio dependiente
de voltaje [36].
La epilepsia espontánea de otros ratones parece ser de origen
poligénico como es el caso del ratón EL y del ratón SWXL-4. El
ratón SWXL-4 surge del cruce de dos cepas no epilépticas la
SWR/J y la C57L/J, tiene un umbral bajo para las convulsiones
límbicas inducidas por estimulación vestibular y presenta mutaciones en el cromosoma 7 en el que se localizan genes de tres subunidades del receptor gabérgico [23].
Otra forma de estudiar el papel de los canales iónicos en las
epilepsias es mediante ratones transgénicos, en los que se ha introducido una anomalía genética que provoca la disfunción de
algún canal y se analizan sus manifestaciones epilépticas.
Por este procedimiento se han observado crisis epilépticas en
ratones transgénicos knockout o ‘nulos’ a los que se había suprimido genes que producían la inactivación de proteínas relacionadas con el receptor serotoninérgico 2C, la sinapsina I y II (proteínas de las vesículas sinápticas relacionadas con la liberación de
neurotransmisores), la calmodulina cinasa IIA, el jerky, la subunidad GluR2 del receptor glutamérgico, el receptor del inositoltrifosfato y el neuropéptido Y [23,37].
El gen GRIA2, que corresponde a la subunidad GluR2 del
receptor AMPA, se localiza en el hombre en 4q32-q33 (equivalente al cromosoma 3 del ratón) y está relacionado con la función
del canal de sodio del receptor AMPA. Los ratones knockout a los
que se ha introducido una mutación genética que altere la función
de GluR2 dejando entrar calcio presentan convulsiones y mueren
en tres semanas [38].
S 28
Tabla II. Epilepsias asociadas a canalopatías en animales. (Modificado de
Noebels [36]).
Epilepsia
Cromosoma
Gen
Canal Receptor
Epilepsias espontáneas en ratones
Ratón opisthotonus (opt)
6
ITPR1
Ca
IP3
Ratón weaver (wv)
16
KCNJ6
K
V-D
Ratón tottering (tg)
8
CACNA
Ca
V-D
Ratón lethargic (lh)
2
CACNB4
Ca
V-D
Ratón stargazer (stg)
15
CACNG2
Ca
V-D
GRIA2
Na
AMPA
Ratones transgénicos con epilepsia
Ratones con gluR2 anómalo
3
V-D: canal dependiente de voltaje.
CANALES IÓNICOS Y EPILEPSIAS ADQUIRIDAS
Las epilepsias se caracterizan por la capacidad de ciertas neuronas
de producir cambios paroxísticos de despolarización (PDS, del
inglés Paroxismal Depolarization Shifts), que, cuando se sincronizan con los de otras neuronas, produce descargas electroencefalográficas interictales repetidas, tales como puntas focales o
complejos punta-onda difusos y bilaterales de 1,5 a 6 ciclos por
segundo. En determinadas circunstancias, estas descargas se propagan y produce la supresión brusca de la conciencia o los sentidos y dan lugar a variadas manifestaciones motoras, sensoriales o
conductuales [6].
Los PDS se inician con una despolarización de la neurona que
responde con una salva de potenciales de acción de alta frecuencia, acompañados de despolarización mantenida, y que suelen ir
seguidos de hiperpolarización de la neurona. El inicio de la descarga se atribuye a la activación de canales de sodio asociados a
receptores glutamérgicos AMPA, la cual permite una rápida entrada de sodio que despolariza la membrana. La prolongación de
la descarga y la despolarización mantenida se atribuyen a corrientes sinápticas mediadas por la estimulación de receptores glutamérgicos NMDA, que provocan, además de la entrada rápida de sodio, una entrada de calcio lenta, así como a corrientes de calcio
dependientes de voltaje. La hiperpolarización que sigue a esta
despolarización sostenida se debe a corrientes sinápticas ocasionadas por la reacción inhibidora gabérgica. Esta hiperpolarización tiene un componente rápido por activación de canales de
cloro de receptores GABAA y un componente lento debido a activación de canales de potasio asociados a receptores GABAB, así
como a corrientes de potasio dependientes de voltaje que, en condiciones normales, limitan la extensión de la descarga [5]. Los
componentes del PDS varían en función de la proximidad al foco,
ya que junto a éste predomina la despolarización sostenida y falta
la hiperpolarización, mientras que lejos del foco se observa una
despolarización menor en intensidad y duración, así como una
hiperpolarización más prolongada.
Las convulsiones agudas producidas por una agresión, por
ejemplo, un traumatismo craneoencefálico o un ictus, tienen un
origen distinto que la epilepsia que aparece posteriormente. De
igual forma, la convulsión aguda producida por un estímulo eléctrico o un agente convulsionante es distinta de la epilepsia producida mediante kindling por estimulación eléctrica no convulsio-
REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41
V CURSO DE ACTUALIZACIÓN DE LAS EPILEPSIAS
Tabla III. Canales iónicos y mecanismo de acción de los antiepilépticos.
Inhibición de canales de sodio dependientes de voltaje
Clásicos: CBZ, PHT, Lidocaína, VPA, BZD a, PB a, PRM a
Nuevos: LTG, FBM, remacemida, GBP, oxcarbacepina, ralitolina,
riluzol, TPM, zonisamida
Activación de canales de potasio dependientes de voltaje
Clásicos: CBZ, VPA
Nuevos: losigamona, D23129
Inhibición de canales de calcio L, N y P
Clásicos: PHT a, PB a, BZD a
Nuevos: flunaricina
Inhibición de canales de calcio T talámicos
Clásicos: dimetadiona, ESM, VPA
Nuevos: zonisamida
Inhibición glutamérgica del canal de calcio NMDA
Sitio glutámico: DCPPene, selfotel, CGP40116
Sitio glicina: FBM, licostinol, PNQX, L-687414, L-689560, MDL-104653,
L-701324, L-701252
Sitio en el canal: dizocilpina, FBM, remacemida, memantina, cerestar,
ADCI
Inhibición glutamérgica del canal de sodio AMPA
Competitivos: ACEA 1021 PNQX, NBQX, LY-293558
No competitivos: PB, LY-300164, GYKI 52466, GYKI 53655
Inhibición glutamérgica del canal de sodio KA
TPM, desazoflupirtina, NS-102
Antagonismo de receptores metabotropos
4C3HPG
Facilitación gabérgica GABAA (canal de cloro)
Sitio GABA: progabida
Sitio BZD: BZD, CL-218872, zolpidem, albacarnil, TPM, clormetiazol,
propofol, loreclazol
Sitio barbitúrico: PB, FBM, losigamona
Sitio neuroesteroide: alfaxolona, ganaxolona
Sitio gamma-butirolactona: ¿?
Inhibición gabérgica GABAB (canal de potasio)
CGP 35348
BZD: benzodiacepinas; CBZ: carbamacepina; ESM: etosuximida; FBM: felbamato; GBP: gabapentina; LTG: lamotrigina; PB: fenobarbital; PHT: fenitoína; PRM:
primidona; TPM: topiramato; VPA: valproato sódico
nante de la amígdala. Durante el período de latencia, se producen
cambios funcionales y estructurales del cerebro que dan lugar a
una situación inestable de hiperexcitabilidad, la cual produce la
epilepsia, tales como disminución del tono inhibidor gabérgico,
aumento del tono excitador glutamérgico y una disfunción de la
REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41
glía. En diversas causas de epileptogénesis, como el kindling,las
crisis frecuentes y repetidas y el estado epiléptico, se han observado los siguientes procesos: a) Se libera glutámico que activa
receptores NMDA; b) Aumenta el nivel de calcio intracelular
que, a su vez, activa la proteinocinasa II dependiente de
calcio-calmodulina; c) Se produce apoptosis y muerte celular en
el hilio del hipocampo que induce la reorganización de las fibras
musgosas hipocampales y esclerosis del hipocampo, y d) La reorganización de las fibras musgosas en la esclerosis hipocampal
aumenta los circuitos excitadores, lo que llega a producir crisis
espontáneamente y con lo cual se habrá completado la epileptogénesis [6].
Los cambios gabérgicos pueden ser funcionales y morfológicos. Cuando se estimula repetidamente una neurona tiende a disminuir la influencia inhibidora de las interneuronas gabérgicas y
aumenta la excitabilidad. Este efecto puede durar desde segundos
(por bloqueo de la liberación de GABA o desensibilización de
receptores) a minutos y horas (hiperexcitabilidad del síndrome de
abstinencia a benzodiacepinas). Algunas epilepsias (como las
inducidas por la supresión de fármacos gabérgicos, estrés, trauma
y kindling) podrían deberse a una plasticidad aberrante que mantenga esta disminución del tono gabérgico mediante cambios en
las proteinocinasas o en la composición del receptor GABAA; por
ejemplo, por disminución de subunidades α1, α2 y α5 y aumento
de α4 y α6 que reducen la sensibilidad de los receptores a las
benzodiacepinas [39]. Por otra parte, en las crisis parciales se
observa la disminución de receptores gabérgicos, de terminaciones gabérgicas y de interneuronas gabérgicas, que reducen el freno fisiológico a la sincronización y propagación de la descarga.
Los cambios glutamérgicos pueden ser igualmente funcionales y morfológicos. En ratas con kindling, la estimulación del
tracto perforante induce una despolarización por receptores NMDA
que no se observa en el grupo control. En estas ratas, la corteza
cerebral libera más glutámico y aspártico que los controles y está
aumentada la sensibilidad de los receptores NMDA de las células
granulosas del giro dentado y de las células piramidales de CA3
del hipocampo [40]. También pueden producirse otros cambios en
los receptores NMDA que los hagan menos sensibles al bloqueo
por magnesio, así como cambios en los receptores AMPA, por
ejemplo, por la pérdida de la subunidad GluR2 que sirve de freno
a la entrada de calcio. En el kindling provocado por estimulación
eléctrica de la amígdala se observa una disminución de la expresión de la subunidad GluR2 del receptor AMPA [41,42]. Por otra
parte, en la epilepsia mesial temporal humana, con esclerosis del
hipocampo, se observan alteraciones similares a las halladas en el
kindling y tras la administración de kaínico sistémico, ya que los
axones de las células granulosas desarrollan colaterales que forman nuevas conexiones con la capa molecular interna del giro
dentado, tanto con otras neuronas excitadoras como con interneuronas inhibidoras [43].
En cuanto al papel de la glía, las crisis aumentan el número de
células gliales y su actividad anhidrasa carbónica y ATPasa. Algunos datos apoyan que estos cambios protegen frente a las crisis.
Por ejemplo, el aumento de edad produce gliosis, aumenta la actividad de la anhidrasa carbónica y reduce la susceptibilidad a las
crisis, mientras que la dieta cetógena y la fenitoína aumentan la
gliosis. El fallo de la glía puede explicar la generalización de las
crisis. Los astrocitos hipocampales mantienen una baja concentración de sodio que ayuda a contrarrestar los aumentos de potasio
producidos por la actividad neuronal. En las lesiones por congelación está disminuida la ATPasa en el foco y permanece inhibida
S 29
J.A. ARMIJO, ET AL
durante la crisis. En la epilepsia hipocampal hay una disminución
de la actividad de la ATPasa Na-K dependiente y un aumento de
la entrada de calcio. La actividad de la ATPasa en la glía está
disminuida en el foco y aumentada en el tejido que lo rodea.
Durante la crisis, la ATPasa neuronal aumenta su actividad, pero
la ATPasa glial permanece deficiente. Es posible que una ATPasa
sináptica deficiente pueda ser responsable de la actividad interictal, mientras que la anomalía de la ATPasa glial sea responsable
de la transformación ictal de la descarga [6].
CANALES IÓNICOS Y MECANISMO DE ACCIÓN
DE LOS ANTIEPILÉPTICOS
Los antiepilépticos producen una gran variedad de efectos directos, indirectos y compensatorios, que hacen difícil saber con seguridad cuál es el responsable de su acción antiepiléptica. Los
posibles mecanismos de acción de los antiepilépticos van adaptándose a los avances en el conocimiento de las causas y de la
fisiopatología de las epilepsias [4-7].
La primera aproximación fue el desarrollo de fármacos que
estabilizaban la membrana por la inhibición de los canales de
sodio dependientes de voltaje, evaluados mediante el electrochoque máximo. Después se descubrió la importancia de los
neurotransmisores, especialmente el papel inhibidor del sistema
gabérgico y el papel excitador del sistema glutamérgico, y se
utilizó una aproximación mecanística para desarrollar nuevos
fármacos como la vigabatrina y la tiagabina, que aumentan de
forma específica el tono gabérgico. El descubrimiento de que las
anomalías en canales iónicos dependientes de voltaje o unidos
a receptores pueden ser el sustrato de algunas epilepsias genéticas está permitiendo desarrollar fármacos que, de forma específica, activan canales de potasio o antagonizan los receptores
AMPA o KA. De igual forma, el establecimiento de las anomalías que subyacen a la epileptogénesis, como las alteraciones en
la composición del receptor GABAA o del receptor glutamérgico
NMDA, abre nuevas posibilidades de prevenir el desarrollo de
epileptogénesis o de tratar la ya instaurada [6]. Los principales
mecanismos de acción de los antiepilépticos se resumen en la
figura 1.
a) Inhibición de los canales de sodio dependientes de voltaje.La
mayor parte de los antiepilépticos clásicos y nuevos actúan
por este mecanismo (Tabla III). La carbamacepina y la fenitoína se fijan al canal cuando la neurona está despolarizada, lo
que produce un bloqueo dependiente de voltaje (es decir, que
su acción es tanto mayor cuanto más despolarizada está la
neurona) y dependiente del uso (es decir, que es tanto más
eficaz cuantas más veces descargue). Ello produce un bloqueo
selectivo que afecta más a las descargas paroxísticas que a la
transmisión normal [5]. La fijación de la carbamacepina y
fenitoína al canal de sodio se produce en concentraciones terapéuticas en el mismo lugar que la tetrodotoxina. El valproato bloquea las descargas de frecuencia rápida en concentraciones terapéuticas, pero no parece fijarse al mismo lugar que la
carbamacepina y fenitoína. El fenobarbital, la primidona y el
clonacepam actúan sobre el mismo sitio que la fenitoína, pero
en concentraciones más altas compatibles con las que pueden
alcanzarse en el tratamiento del estado epiléptico. Entre los
nuevos antiepilépticos es probable que la acción de la lidocaína, lamotrigina y oxcarbacepina se deba principalmente a este
mecanismo, el cual también puede ser un mecanismo de acción importante de otros antiepilépticos como el felbamato, la
S 30
Tabla IV. Canales iónicos y epilepsias.
A. Canales dependientes de voltaje: canales de calcio, canales de potasio
y canales de sodio
B. Canal asociado al receptor nicotínico: canal de sodio
C. Canales asociados a receptores glutamérgicos: canal de sodio AMPA,
canal de sodio KA y canal de calcio NMDA
D.Canal asociado al receptor del inositol-trifosfato: canal de calcio
E. Canales asociados a receptores gabérgicos: canal de cloro GABAA
y canal de potasio GABAB
gabapentina, la rufinamida, la remacemida, el topiramato y la
zonisamida.
b) Inhibición de los canales de calcio dependientes de voltaje.
La entrada de calcio en las neuronas a nivel presináptico
facilita la liberación de neurotransmisores. A nivel postsináptico produce la despolarización mantenida que se observa en los cambios paroxísticos de despolarización de las
células que actúan como marcapasos. Algunos antiepilépticos como la flunaricina y la fenitoína, así como el fenobarbital y las benzodiacepinas en dosis altas, inhiben los
canales de calcio a nivel presináptico y reducen la liberación de neurotransmisores. La flunaricina, que inhibe canales de sodio y de calcio, es un ejemplo de la posibilidad
de actuar simultáneamente sobre dos canales iónicos distintos. Los canales de calcio T postsinápticos de bajo voltaje del núcleo intralaminar del tálamo se han relacionado
con la actividad marcapasos que provoca los ritmos de 3 ciclos por segundo característicos de las ausencias. La etosuximida y la dimetadiona (metabolito activo de la trimetadiona) inhiben estos canales T, lo que podría explicar su
eficacia en las ausencias. El valproato en concentraciones
altas inhibe las corrientes T de calcio en neuronas aferentes
primarias (Tabla III).
c) Activación de canales de potasio. Los bloqueantes de los canales de potasio como la 4-aminopiridina son convulsionantes,
pero los activadores de estas corrientes (cromacalima, minoxidil, diazóxido y pinacidil) no tienen acción anticonvulsionante, y en los derivados de la cromacalima que la tienen –y
en los que puede disociarse la acción antihipertensiva de la
anticonvulsiva– no parece que la acción anticonvulsiva se
relacione con la activación de canales de potasio. No obstante,
parece que otros antiepilépticos no relacionados inicialmente
con una acción sobre los canales de potasio como la carbamacepina y la losigamona podrían actuar, al menos en parte, por
este mecanismo (Tabla III) [4].
d) Facilitación gabérgica. El aumento del tono gabérgico puede
conseguirse estimulando la síntesis de GABA mediante estimulación de la glutamildecarboxilasa (valproato, gabapentina); por la inhibición de su recaptación (tiagabina); a través de
la reducción de su catabolismo mediante inhibición de la
GABA-transaminasa (vigabatrina); con la estimulación del
receptor GABAA (precursores como la progabida); facilitando la acción del GABA sobre el receptor GABAA por fijación
al sitio benzodiacepinas (clobazam, clonacepam, diacepam);
facilitando la acción del GABA por fijación al sitio barbitúrico (fenobarbital) y facilitando la acción del GABA por fijación en el sitio neuroesteroideo (ganaxolona) o en otros sitios
(felbamato, topiramato), así como mediante el antagonismo
REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41
V CURSO DE ACTUALIZACIÓN DE LAS EPILEPSIAS
Figura 1. Esquema de los principales mecanismos de acción de los antiepilépticos. Otros mecanismos se comentan en el texto y en la tabla III [7].
de la acción del GABA sobre el receptor GABAB (CGP 35348)
(Tabla III) [4].
e) Inhibición glutamérgica. El tono glutamérgico puede reducirse mediante la reducción de la liberación de glutámico (lamotrigina y probablemente otros inhibidores de canales de sodio
como carbamacepina, fenitoína y valproato), antagonizando
competitivamente la acción del glutámico sobre el receptor
NMDA (D-CPPene, CGS 19755), antagonizando competitivamente el sitio glicina (ACEA 1021, felbamato) y antagonizando de forma no competitiva la apertura del canal (fenciclidina,
dizocilpina). Sin embargo, algunas de estas estrategias no han
tenido efecto anticonvulsionante en humanos o lo han tenido,
pero con un índice terapéutico inaceptable. También puede
antagonizarse el receptor AMPA de forma competitiva
(NBQX) y no competitiva (GYKI 52466), así como el receptor kaínico (topiramato) y el receptor metabotropo (4C3HPG)
(Tabla III) [4,5,44,45].
En resumen, los canales iónicos dependientes de voltaje y los
ligados a receptores de neurotransmisores tienen un papel rele-
REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41
vante, tanto en la génesis de las epilepsias genéticas y adquiridas
como en la fisiopatología de las crisis, y constituyen un lugar de
acción significativo en el cual actúan la mayor parte de los antiepilépticos. Los principales canales iónicos relacionados con las
epilepsias se resumen en la tabla IV. A continuación, se describe
de forma sucinta sus estructuras y funciones, así como las principales anomalías relacionadas con la epilepsia detectadas en estos
canales.
CANAL DE CALCIO DEPENDIENTE DE VOLTAJE
La activación de estos canales se acompaña del aumento del calcio
intracelular y la disminución del calcio extracelular. Se ha asociado con la liberación de neurotransmisores, con la despolarización
sostenida de la neurona, con los fenómenos de potenciación prolongada (LTP, del inglés Long-Term Potentiation), con los fenómenos del kindling y con los fenómenos de excitotoxicidad que
subyacen en la epileptogénesis [6]. La entrada de calcio en las
neuronas a nivel presináptico facilita la liberación de neurotransmisores; a nivel postsináptico produce la despolarización mante-
S 31
J.A. ARMIJO, ET AL
nida que se observa en los cambios paroxísticos de despolarización de las células que
actúan como marcapasos.
Se han descrito al menos cinco tipos
de canales de calcio: L, N, T, P y Q, que se
diferencian en su conductancia, duración
de la corriente y velocidad de inactivación. Los canales N, inhibidos por las dihidropiridinas como el nimodipino, son importantes para la liberación de monoaminas y algunos péptidos. Los canales P,
inhibidos por las agatoxinas, participan en
la liberación de monoaminas, glutámico y
GABA. Algunos antiepilépticos como la
flunaricina y la fenitoína, así como el fenobarbital y las benzodiacepinas en dosis
elevadas, inhiben los canales de calcio a
nivel presináptico, reduciendo la liberación de neurotransmisores. Los canales T
postsinápticos del núcleo intralaminar del
tálamo se han relacionado con la actividad
marcapasos que provoca los ritmos de 3
ciclos por segundo característicos de las
ausencias y que son bloqueados por la etosuximida y el valproato [4,5].
Los canales de calcio dependientes de
voltaje están regulados por los cambios de
voltaje y por los receptores GABAB presinápticos. Forman parte de una superfami2. Canal de calcio dependiente de voltaje. En la parte superior pueden verse las subunidades
lia que incluye los canales de sodio y po- Figura
que lo forman: la subunidad α1 forma el poro, las subunidades β y γ desempeñan un papel importante
tasio dependientes de voltaje [46]. Los en la función del canal y las subunidades α2 y δ son reguladoras. En la parte inferior se indica el lugar
canales de calcio están formados por donde se observan las mutaciones en los ratones tottering (tg), leaner (tg1a) y lethargic (lh) que se
consideran modelos de ausencias [36,54].
subunidades α1, α2, β, δ y γ (Fig. 2). La
subunidad α1 tiene cuatro dominios que
al cerrarse sobre sí mismos forman el canal. Cada dominio tiene seis segmentos transmembrana y el parada, y se considera un modelo de ausencias que responde a la
cuarto dominio es el que tiene el sensor de voltaje. Consta de las etosuximida [36].
La subunidad γse localiza en el gen CACNG2 del cromosoisoformas A, B, C, D, E y S, de las cuales la A, B y E se expresan
ma 15 del ratón. El ratón stargazer presenta una mutación de
en las neuronas. La función del canal se debe a las subunidaesta subunidad, que aumenta tres veces la entrada de calcio con
des α1, β y γ. Las subunidades α2 y δson reguladoras.
La isoforma A de la subunidad α1 se localiza en el gen un incremento de la excitabilidad cortical y con ramificaciones
CACNA1A en el locus 19p13 humano y en el cromosoma 8 del de las fibras musgosas. Estos ratones presentan también
ratón. Mutaciones de este gen se han asociado con la migraña puntas-onda en su EEG y se consideran un modelo de ausencias
hemipléjica familiar, la ataxia episódica tipo 2, la ataxia [36].
espinocerebelosa tipo 6 y la ataxia cerebelosa pura autosómica
dominante [10,35]. El ratón tottering, con ausencias y convulsiones, y el leaner (tg1a), sólo con ausencias, presentan mutaciones CANAL DE POTASIO DEPENDIENTE DE VOLTAJE
en este gen que afectan a la subunidad α1A de canales de calcio El canal de potasio dependiente de voltaje participa en la repolatipo P/Q. La mutación del tg se produce en la región extracelular rización e hiperpolarización de la membrana [46]. Sus alteracioy parece afectar a la cinética del canal, mientras que la del tg1a, nes pueden provocar un estado de hiperexcitabilidad que facilite
cerca del terminal carboxi, puede interferir con la modulación las crisis. Se han descrito más de 20 canales de potasio. Por su
intracelular de este canal (Fig. 2). En condiciones normales pare- biología molecular se agrupan en cuatro superfamilias. La superce que la función de este canal fuera correcta, pero cuando se inicia familia S4, que incluye los canales dependientes de voltaje y los
la despolarización se prolonga más y se produce menos hiperpo- activados por calcio, tiene una subunidad α con seis dominios
transmembrana. El segmento S4 actúa como sensor de voltaje. La
larización posterior [36].
La subunidad β se localiza en el gen CACNB1 del cromoso- apertura de los canales de potasio revierte la despolarización de la
ma 2 del ratón. Esta subunidad modula fuertemente la actividad neurona y puede producir hiperpolarización. En la hiperpolade la subunidad αA en los canales P/Q. En el ratón lethargic existe rización que sigue a los PDS, intervienen dos canales de potasio
una mutación en este gen que trunca de forma importante la subuni- activados por calcio: uno rápido relacionado con pequeños canadad β (Fig. 2b) y reduce la entrada de calcio de 10 a 20 veces. Este les y otro lento modulado por proteínas G ligadas a receptores de
ratón presenta puntas-onda de 6 Hz en el EEG y conductas de neurotransmisores. En la epilepsia temporal se han descrito alte-
S 32
REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41
V CURSO DE ACTUALIZACIÓN DE LAS EPILEPSIAS
sodio. El poro del canal de potasio se forma
mediante la unión de cuatro subunidades
(Fig. 3).
La subunidad del canal de potasio dependiente de voltaje de tipo shaker se localiza en los genes KCNQ1 (locus 11p15.5),
KCNQ2 (locus 20q13.3) y KCNQ3 (locus
8q24) y se expresa en el cerebro. Las mutaciones en el gen KCNQ1 producen un canal de potasio inoperante que da lugar al
LQTS1 con arritmias ventriculares, síncope y muerte súbita [31,32]. Algunos pacientes con LQTS1 padecen también epilepsia
[33].
Las mutaciones en KCNQ2 producen
la epilepsia benigna neonatal tipo 1 [13].
En estas mutaciones se observa que, mientras el canal de potasio normal se activa con
la despolarización, el canal mutante no se
activa, lo que puede reducir la repolarización y provocar las convulsiones.
Las mutaciones en KCNQ3 producen
la epilepsia benigna neonatal tipo 2 [15].
También se ha sugerido que una mutación
de este gen puede ser el sustrato de epilepsias idiopáticas con ausencias y convulsiones tonicoclónicas generalizadas [16].
Además de las mutaciones descritas en
canales de potasio tipo shaker, se han detectado mutaciones en otros canales de
potasio dependientes de voltaje. La ataxia
episódica con mioquimia se asocia con
epilepsia y se localiza en el locus 12p13
[28]. Esta enfermedad se debe a diversas
mutaciones en el gen KCNA1, que corresponde a un canal de potasio dependiente de
voltaje [29], las cuales afectan a la función
del canal [30].
El ratón weaver, con convulsiones toniFigura 3. Canal de potasio dependiente de voltaje. En la parte superior se ve una de las subunidades
coclónicas
generalizadasespontáneas,presenque componen el canal con un solo dominio formado por seis segmentos transmembrana. El cuarto
segmento actúa como sensor de voltaje. En la parte inferior puede apreciarse cómo la unión de cuatro ta una mutación en el cromosoma 16 (un camsubunidades básicas independientes forman el canal [46,54].
bio de glicina por serina) que afecta a la subunidadGIRK2deuncanaldepotasiotrimérico
unido a la proteína G. En los ratones homóraciones de las corrientes de potasio que son distintas según haya meros se observa la entrada de calcio con ataxia y temblor. En los
heterómeros se produce una disminución en la corriente de potasio.
o no esclerosis del cuerno de Ammon.
Inicialmente, no se consideraron relevantes estos canales por- Las subunidades anómalas coexisten con las normales y las convulque, aunque los bloqueantes de los canales de potasio como la siones tonicoclónicas generalizadas podrían deberse a diferencias de
4-aminopiridina eran convulsionantes, los activadores de estas excitabilidad entre zonas con mayor y menor densidad de estas subcorrientes como la cromacalima, minoxidil, diazóxido y pinacidil unidades [36].
no mostraban acción anticonvulsionante; además, en los derivados de la cromacalima que la poseían no existía una relación clara
entre la acción anticonvulsiva y la activación de canales de pota- CANAL DE SODIO DEPENDIENTE DE VOLTAJE
sio. No obstante, parece que algunos antiepilépticos no relaciona- El canal de sodio produce potenciales de acción en respuesta a la
dos en un principio con una acción sobre canales de potasio como despolarización parcial de la membrana. Este canal es el lugar de
la carbamacepina y la losigamona pueden actuar, al menos en acción de la mayor parte de los antiepilépticos clásicos y nuevos
que, al inhibir este canal, estabilizan la membrana.
parte, por este mecanismo [4].
Está formado por una subunidad α, una subunidad β1 y una
Cada subunidad posee un solo dominio con seis segmentos
transmembrana, de entre los cuales el cuarto segmento actúa como subunidad β2. La subunidad α tiene cuatro dominios que consensor de voltaje. Esta subunidad equivale a uno de los cuatro forman el poro de sodio. Cada dominio está formado por seis
dominios que posee la subunidad α1 de los canales de calcio y de segmentos transmembrana, de los cuales el cuarto segmento
REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41
S 33
J.A. ARMIJO, ET AL
Figura 4. Canal de sodio dependiente de voltaje. En la parte superior se muestran las subunidades α, β1 y β2. La estructura de la subunidad α, con cuatro
dominios y seis segmentos transmembrana en cada dominio, es similar a la del canal de calcio dependiente de voltaje de la figura 2. En la parte inferior
puede apreciarse cómo los cuatro dominios de la unidad α se cierran para formar el poro del canal [47,54].
actúa como sensor de voltaje. Los segmentos 5 y 6 de los
cuatro dominios forman el poro del canal (Fig. 4). En el cerebro
se han descrito cuatro subunidades α (I, II, IIA y NaCh6). La
subunidad α es operativa por sí sola. Las cargas negativas de los
carboxilos del glutámico le confieren su selectividad por cationes, y los radicales de lisina y la alanina hacen que sea permeable
para el sodio (más pequeño), pero no para el calcio (más grande).
La actividad del canal es regulada por fosforilación de proteínas
y por proteínas G [47].
La inactivación del canal tiene un componente rápido (relacionado con el asa entre los dominios III y IV) y uno lento (relacionado con el asa P de cada dominio asociado con el canal).
S 34
Mediante mutagénesis se ha detectado un tercer lugar de acción
que podría ser el sexto elemento transmembrana del dominio IV,
al que parecen unirse la fenitoína y los anestésicos locales. Las
subunidades β1 y β2 parecen tener un papel modulador; la β1es
necesaria para la inactivación, y la β2 tiene un papel modulador
menor. Además, existe otro canal de sodio que produce corrientes de sodio persistentes que no se inactivan; este canal podría
ser responsable de las descargas de frecuencia rápida que son
inhibidas por la fenitoína [4].
La subunidad β se localiza en el gen SCN1B del locus 19q13.1. En el cromosoma 19 se encuentran también tres
genes de canales de potasio (KCNA7, KCNC2 y KCNC3). En
REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41
V CURSO DE ACTUALIZACIÓN DE LAS EPILEPSIAS
Figura 5. Canal de sodio del receptor colinérgico nicotínico. Pertenece a una superfamilia con una estructura similar que incluye los receptores glutamérgicos
AMPA, KA y NMDA, así como el receptor GABAA . El receptor nicotínico se compone de cinco subunidades, en este caso dos α, una β, una γ y una δ, que se
reúnen para formar el poro del canal. Cada subunidad está formada por cuatro segmentos transmembrana. Los segmentos M2 de las cinco subunidades forman
el poro del canal. La carga y el tipo de aminoácidos que quedan en la superficie interna del poro condicionan el tipo de ion que atraviesa el canal y la velocidad
a la que lo hace, por lo que una mutación en un solo aminoácido puede interferir con la función del canal [48,49,54].
una familia australiana se demostró que al menos 26 miembros
con epilepsia generalizada y convulsiones febriles plus presentaban una mutación en el gen SCNB1 correspondiente a la subunidad β1 del receptor nicotínico. La mutación cambiaba un C
por G en el nucleótido 387, modificando un residuo de cisteína
y produciendo la ruptura de un puente disulfuro que mantiene un
pliegue extracelular tipo inmunoglobulina [19]. La expresión de
estas subunidades β1 mutadas en oocitos de Xenopus demostró
que esta mutación suponía una pérdida de función del canal de
sodio dependiente de voltaje.
CANAL DE SODIO DEL RECEPTOR NICOTÍNICO
NEURONAL
Sin una implicación conocida ni en la fisiopatología de las epilepsias ni en el mecanismo de acción de los antiepilépticos, el interés
por este receptor surgió al demostrarse que la epilepsia nocturna
REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41
del lóbulo frontal se debía a una mutación en la subunidad αde
este receptor.
En el sistema nervioso central (SNC), los receptores nicotínicos tienen un papel principalmente neuromodulador. Generan un
potencial local que, cuando es de intensidad suficiente, desencadena la apertura de los canales de sodio dependientes de voltaje.
Presinápticamente intervienen en la liberación de numeroso neurotransmisores como el GABA.
El receptor nicotínico es el prototipo de una superfamilia de
receptores ligados a un canal iónico junto con el receptor GABAA,
los receptores de glicina y los receptores serotoninérgicos 5-HT3.
La estructura transmembrana es similar en estos cuatro receptores [48] y ligeramente diferente de la de los receptores glutamérgicos [49]. Tiene una parte extracelular que reconoce al
ligando, una parte transmembrana que constituye el poro y una
parte intracelular con el lugar de fosforilación que enlaza con la
célula.
S 35
J.A. ARMIJO, ET AL
Se han identificado nueve subunidades α, tres β, una γ, una δ
y una ε. El canal está formado por cinco subunidades, por ejemplo,
dos subunidades α, una β, una δy una γ, pero pueden variar tanto
el tipo de subunidad como su ubicación, lo cual permite numerosas configuraciones [48]. La acetilcolina se fija a la subunidad α.
Cada subunidad tiene cuatro segmentos M1, M2, M3 y M4. Los
segmentos M2 de las cinco subunidades forman el poro del canal
(Fig. 5). Entre los segmentos M3 y M4 hay un asa con sitios de
fosforilación a través de los cuales pueden ser modulados por las
proteinocinasas y las fosfatasas [49]. Las unidades α y β son
suficientes para producir un receptor funcionante; las demás subunidades son reguladoras.
Se han identificado los genes de cuatro subunidades α (α3,
α4, α5 y α7) y una β (β4). Los genes CHRNA3, CHRNA5 y
CHRNB4 se encuentran en el locus 15q24, el gen CHRNA4 en
20q13 y el gen CHRNA7 en 15q14.
Algunos casos de epilepsia nocturna del lóbulo frontal en una
familia australiana con transmisión autosómica dominante se deben a mutaciones del gen CHRNA4 en el locus 20q13.2-q13.3
que afecta a la subunidad α4 [20,21]. La mutación cambia una
serina por fenilalanina en el codón 248. Este codón se localiza en
el segmento M2 que se encuentra en el poro y puede producir
hipoactividad del canal. En una familia noruega se observó la
inserción de una leucina adicional cerca del terminal C del segundo dominio transmembrana con pérdida de función del canal. No
está claro el mecanismo por el que la pérdida de actividad del canal
de sodio nicotínico aumenta la excitabilidad. Es posible que la
hipoactividad del canal reduzca la entrada de calcio a nivel presináptico, lo que puede reducir la liberación de GABA y producir
desinhibición [48]. En otros pacientes con epilepsia nocturna del
lóbulo frontal se han demostrado mutaciones en el gen CHRNA 3
del locus 15q24, que afecta a la subunidad α3 del canal de sodio
del receptor nicotínico [22].
La subunidad α7, a diferencia de otras, facilita la permeabilidad al calcio. Se ha sugerido que una mutación en el gen CHRNA7
de esta subunidad podría constituir el sustrato de la susceptibilidad genética de la epilepsia mioclónica juvenil en la mayor parte
de las familias estudiadas [17].
CANAL DE SODIO DEL RECEPTOR
GLUTAMÉRGICO AMPA
El canal de sodio del receptor AMPA participa en la transmisión
normal del estímulo excitador [49]. Este canal no se había asociado con la fisiopatología de la epilepsia ni era una diana importante
para la búsqueda de antiepilépticos. Sin embargo, al descubrirse
que las alteraciones en alguna de sus subunidades permiten la
entrada de calcio, el interés por este canal ha aumentado, tanto
desde el punto de vista de la epileptogénesis como de la búsqueda
de nuevos antiepilépticos [44].
Igual que el receptor nicotínico, el canal de sodio del receptor AMPA está formado por la unión de cinco subunidades.
Inicialmente, se consideró que los receptores glutamérgicos
eran de la misma superfamilia que los receptores nicotínico y
GABAA, pero está claro que pertenecen a dos superfamilias
diferentes. El receptor AMPA está formado por las unidades
peptídicas GluR-A, GluR-B, GluR-C y GluR-D, también denominadas GluR1, GluR2, GluR3 y GluR4. Las subunidades
GluR-A, C y D permiten la entrada de sodio y calcio, pero la
subunidad GluR-B sólo deja pasar sodio, lo cual origina que el
canal sea selectivo para el sodio y no deje pasar el calcio. Cada
S 36
subunidad tiene cuatro segmentos, pero sólo tres de estos segmentos son transmembrana, el segundo segmento no llega a
salir al exterior de la célula [49].
La unión de este segundo segmento de las cinco subunidades
forma el poro del canal [50] y es el segmento que controla la
entrada de calcio, ya que el cambio de una arginina por una glutamina en este segmento en la subunidad GluR2 basta para que el
canal deje pasar el calcio [49]. La expresión de esta arginina, así
como la mayor o menor proporción de subunidades GluR2, está
genéticamente controlada [50].
Por otra parte, el receptor AMPA carece del asa intracelular
entre los segmentos 3 y 4 que permite la regulación de los receptores nicotínico y GABAAmediante la fosforilación [48]. En condiciones normales, los receptores AMPA de las células piramidales tienen subunidades GluR-B y no dejan pasar el calcio. Sin
embargo, algunos receptores AMPA sobre las interneuronas gabérgicas no poseen la unidad GluR-B y dejan pasar calcio [50].
Una mutación que haga que los receptores AMPA de las células
piramidales carezcan de la subunidad GluR-B permitiría la entrada de calcio y aumentaría su excitabilidad. Estas anomalías podrían tratarse con antagonistas del receptor AMPA competitivos
(NBQX) y no competitivos (GYKI 52466) [4,5,44].
En el kindling provocado por estimulación eléctrica de la
amígdala, se ha demostrado una disminución de la expresión de la
subunidad GluR2 del receptor AMPA [41,42].
El gen GRIA2 que corresponde a la subunidad GluR2 del
receptor AMPA2 se localiza en el locus 4q32-q33 en el hombre y
en el cromosoma 3 en el ratón. Una mutación que cambie la arginina por glutamina en el segundo segmento intramembranoso del
poro hace que las subunidades GluR2 dejen pasar el calcio. Los
ratones knockout con esta mutación en GluR2 presentan convulsiones y mueren en tres semanas [38,50].
El gen GRIA3, que corresponde a la subunidad GluR3 del
receptor AMPA3, se localiza en el hombre en Xq25-q26. Las
mutaciones en este gen se han relacionado con el síndrome oculo-cerebro-renal de Lowe. La encefalitis de Rasmussen, una encefalopatía progresiva que se acompaña de epilepsia, se ha atribuido a la presencia de anticuerpos contra esta subunidad GluR-C
[51]; asimismo, se ha observado en un paciente que la plasmaféresis mejoró transitoriamente los anticuerpos anti-GluR-C y
las crisis [6].
CANAL DE SODIO DEL RECEPTOR
GLUTAMÉRGICO KA
El canal de sodio del receptor KA es muy similar al AMPA, y se
diferencia principalmente en su distribución cerebral. Se han descrito cinco subunidades de alta afinidad (GluR5, GluR6 y Glur7,
KA1 y KA2). En el SNC, las más importantes son GluR5 y GluR6,
ya que, de forma similar a lo comentado para la subunidad GluR2
del receptor AMPA, estas subunidades están genéticamente controladas para dejar pasar o no calcio [50], de manera que influyen
significativamente en la excitabilidad de la neurona.
El gen GRIK1 corresponde a la subunidad GluR5 del receptor
KA y se localiza en el locus 21q22 –y en el cromosoma 6 del
ratón–, igual que el gen mutante de la esclerosis lateral amiotrófica; se ha sugerido que la activación patológica crónica de las
neuronas motoras mediante receptores no-NMDA podría provocar la destrucción de las neuronas por excitotoxicidad. La epilepsia ausencia juvenil se ha cartografiado también en el locus21q22,
por lo que se ha sugerido que una mutación en el gen GRIK1 que
REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41
V CURSO DE ACTUALIZACIÓN DE LAS EPILEPSIAS
Figura 6. Canales iónicos glutamérgicos. En la parte izquierda puede verse el canal de sodio del receptor AMPA y el canal de sodio-calcio del receptor
NMDA, así como los efectos postsinápticos y presinápticos de la entrada de calcio y de la estimulación del receptor glutamérgico metabotropo. En la
parte derecha puede observarse el receptor NMDA con sus sitios moduladores [54,55].
alterara la subunidad GluR5 y permitiera entrar calcio podría ser
el sustrato de esta epilepsia [18].
Igual que en el caso del receptor AMPA, el descubrimiento
del papel del receptor KA en la epilepsia ha abierto la posibilidad
de desarrollar nuevos antiepilépticos que antagonicen este receptor. El topiramato es un antagonista del receptor KA [4,5,45].
CANAL DE CALCIO DEL RECEPTOR
GLUTAMÉRGICO NMDA
El receptor NMDA es un complejo relacionado con el canal
sodio/calcio que tiene un sitio glicina, un sitio fenciclidina y un
sitio poliamina (Fig. 6). Igual que el receptor AMPA y KA, está
formado por cinco subunidades. Cada subunidad tiene cuatro segmentos, de los que tres son transmembrana y el segundo es intramembrana. Los segundos segmentos de las cinco subunidades
forman el poro del canal. Se han descrito cinco subunidades, una
corta de 900 residuos (NR-1) y cuatro largas de 1.300 residuos
(NR-2A a D) [50].
El canal de calcio del receptor NMDA no se activa en la transmisión sináptica normal, ya que está bloqueado por iones magnesio. El
REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41
glutámico sólo activa el canal de calcio del receptor NMDA cuando
la neurona se ha despolarizado parcialmente desplazando a los iones
de magnesio [50]. Se ha dado una gran importancia a los receptores
NMDA tanto en la epileptogénesis como en la sincronización y propagación de la descarga.
La despolarización sostenida, y el tren de descargas rápidas
que la acompaña, que se observan en los cambios paroxísticos de
despolarización que subyacen a las descargas interictales se atribuyen al estímulo de estos receptores NMDA. En ratas con kindling, la estimulación del tracto perforante induce una despolarización por receptores NMDA que no se observa en el grupo control.
En estas ratas la corteza cerebral libera más glutámico y aspártico
que los controles, y está aumentada la sensibilidad de los receptores NMDA en las células granulosas del giro dentado y en las
células piramidales de CA3 [40]. También puede haber otros cambios de los receptores NMDA que los hagan menos sensibles al
bloqueo por magnesio [43]. La entrada de calcio a través del receptor NMDA, además de intervenir en la despolarización sostenida de la membrana, participa en los procesos de potenciación
prolongada y excitotoxicidad.
El aumento del tono glutamérgico es convulsionante y su dis-
S 37
J.A. ARMIJO, ET AL
minución suele ser anticonvulsionante. La reducción del tono
glutamérgico en el receptor NMDA puede conseguirse antagonizando competitivamente la acción del glutámico sobre el receptor, antagonizando competitivamente el sitio glicina y antagonizando de forma no competitiva la apertura del canal (Tabla III).
Sin embargo, algunas de estas estrategias no han tenido efecto
anticonvulsionante en humanos o lo han tenido, pero con un índice
terapéutico inaceptable [4,5,45].
El gen GRIN1, que corresponde a la subunidad del receptor
NMDA que fija al glutámico, se localiza en el locus 8q24.3, próximo al gen de la epilepsia generalizada idiopática y al gen KCNQ3
de un canal de potasio dependiente de voltaje, pero su papel como
causante genético de epilepsia no se ha establecido. Contrasta la
gran relevancia otorgada al receptor NMDA en la epileptogénesis
y en la búsqueda de nuevos antiepilépticos, con el papel relativamente pobre que tiene como causa genética de epilepsias. Es posible que una anomalía en este receptor sea tan importante que sea
incompatible con la vida.
CANAL DE CALCIO DEL INOSITOL-TRIFOSFATO
El canal de calcio asociado al inositol-trifosfato libera el calcio de
sus depósitos intracelulares y aumenta la concentración de calcio
citoplasmático. El gen de este receptor (ITPR1) se localiza en el
locus 3p26-p25 (cromosoma 6 del ratón) y se expresa principalmente en el cerebelo, CA1 del hipocampo, caudado-putamen y
corteza cerebral.
El ratón opisthotonus, con convulsiones tonicoclónicas generalizadas espontáneas, presenta una mutación en el gen ITPR1 que
afecta a la proteína del canal de calcio asociado a inositol-trifosfato. Normalmente, el estímulo repetido con quiscuálico se va
amortiguando, pero en este mutante la atenuación es menor. La
mayor parte de los ratones clonados sin este gen mueren intraútero
y los que nacen presentan ataxia y convulsiones tonicoclónicas
generalizadas con manifestaciones electroencefalográficas de epilepsia [36].
CANAL DE CLORO DEL RECEPTOR GABAA
El canal de cloro ligado al receptor GABAA está formado, como
el receptor nicotínico, por cinco subunidades con cuatro segmentos transmembrana. La unión de los segmentos M2 de las cinco
subunidades forman el poro del canal. Se han identificado las
subunidades α(1-6), β(1-3), γ(1-3), δ, ε y ρ(1-3). La composición
más probable es 2α, 2βy 1γ, pero varía en función de la especie,
la región del cerebro y la línea celular. En el cerebro de rata suele
haber subunidades α1, β2 y γ2, mientras que en el cerebelo predomina α6. Además, hay subformas por reordenamiento del ARN
(γ2 S y γ2 L y otras de la subunidad α6). Este complejo tiene sitios
de fijación para el GABA (subunidades β), benzodiacepinas (subunidades α), barbitúricos, neuroesteroides y, al menos, cinco sitios más a los que se unen otros fármacos que facilitan la acción
del GABA (Fig. 7). La subunidad α participa físicamente en la
fijación de las benzodiacepinas. La α1 condiciona la fijación de
las benzodiacepinas tipo 1, mientras que la α2, α3 y α5 condicionan la fijación de las benzodiacepinas tipo 2. La α4 y α6 son
insensibles a las benzodiacepinas clásicas, pero fijan algunos antagonistas y agonistas inversos. La subunidad γ condiciona la
sensibilidad al cinc y es necesaria para la acción de las benzodiacepinas [52].
El canal de cloro del receptor GABAA tiene una gran relevan-
S 38
cia en la fisiopatología de la epilepsia y en el desarrollo de nuevos
antiepilépticos. En la década de los 70, se acumularon datos que
indicaban que el fenobarbital y las benzodiacepinas facilitaban el
efecto del GABA, se encontraron deficiencias gabérgicas que
podían ser substrato de algunas epilepsias y se constató un claro
efecto anticonvulsionante de los fármacos que aumentaban el tono
gabérgico. Por ello, desde 1975, la búsqueda de nuevos fármacos
antiepilépticos se ha centrado en aumentar el tono gabérgico.
El síndrome de Angelman, con retraso mental y epilepsia, se
debe a una mutación en el gen UBE3A localizado en el locus
15q11-q13. Este locus contiene los tres genes que controlan la
formación de las subunidades α5/β3 y γ3 del receptor GABAA, y
se ha sugerido que dicho síndrome podría estar relacionado con
mutaciones en el gen GABRB3 que corresponde a la subunidad
β3 del receptor GABAA [27]. La mutación de este gen en ratones
transgénicos produce un cuadro similar al síndrome de Angelman
e incluye la aparición de crisis epilépticas [52].
El ratón SWXL-4, con umbral bajo para convulsiones límbicas por estímulos vestibulares, presenta una anomalía en el
cromosoma 7 en el que se ubican los genes de tres subunidades
del receptor GABAA que se expresan en la sustancia negra [23].
En pacientes con epilepsia temporal, se ha observado mediante tomografía por emisión de positrones una disminución de
la fijación del flumacenilo a receptores benzodiacepínicos que
se correlacionó con la frecuencia de crisis. También se ha apreciado esta anomalía en pacientes con epilepsia frontal y en individuos con epilepsia generalizada primaria, pero no en enfermos
con ausencias y mioclonías. En sujetos con esclerosis hipocampal y ramificación de las fibras musgosas, se han observado
alteraciones en la fijación del flunitracepam que se atribuyeron
a cambios en la proteinocinasa o en la composición del receptor
GABAA, por disminución de las subunidades α1, α2 y α5 y
aumento de α4 y α6, que reducirían la sensibilidad a las benzodiacepinas y aumentarían la modulación neuroesteroide [39,52].
En el kindling amigdalar hay cambios de expresión de las
subunidades γ2 del receptor GABAA y de la fosforilación. En las
ratas con ausencias (GAERS) disminuyen las subunidades β2 y
β3 de este receptor.
En cuanto al papel del receptor GABAA en el desarrollo de
nuevos fármacos, la facilitación del tono gabérgico en el receptor GABAA puede conseguirse con fármacos que actúan en el
sitio benzodiacepina, en el sitio barbitúrico, en el sitio neuroesteroideo y en otros sitios (Tabla III) [4]; no obstante, es necesario desarrollar fármacos gabérgicos más específicos que actúen
sobre determinados subtipos de receptores GABA A e incluso
que modifiquen la expresión genética para sintetizar subunidades ‘antiepilépticas’ [52].
CANAL DE POTASIO DEL RECEPTOR GABÉRGICO
GABAB
El receptor GABAB está acoplado a proteínas G y formado por
dos subunidades GABABR1 (a-d) y GABABR2. Este receptor
tiene localización pre y postsináptica. El receptor presináptico
produce el cierre de canales de calcio de alto umbral (L, N y P)
y reduce la liberación de neurotransmisores como el GABA en
la terminación gabérgica y el glutámico en la terminación
glutamérgica del hipocampo. Los receptores GABAB postsinápticos en hipocampo, corteza, tálamo, septum y médula, abren
canales de potasio que permiten su salida e hiperpolarizan lentamente la neurona. Estos receptores intervienen en la fase lenta
REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41
V CURSO DE ACTUALIZACIÓN DE LAS EPILEPSIAS
Figura 7. Canal de cloro del receptor GABAA . En la parte izquierda puede verse la estructura pentamérica, por ejemplo dos α, dos β y una γ. Cada unidad
tiene cuatro segmentos transmembrana y el segmento 2 forma parte del poro del canal. En la parte derecha se muestra el receptor GABAA con sus
sitios moduladores [52,56].
de la hiperpolarización que sigue a los PDS. Por otra parte, los
receptores GABAB postsinápticos pueden producir crisis tipo
ausencia, ya que la estimulación de los receptores GABAB en el
tálamo sincroniza corrientes T de calcio de bajo umbral que
pueden dar lugar a puntas-onda de 3 ciclos por segundo [53]. La
distribución de los receptores GABABes distinta de los GABAA,
pues es máxima en las capas I a III de la corteza cerebral y en los
núcleos geniculados medial y dorsal lateral del tálamo.
Se ha sugerido que una mutación de los genes GABABR1a y
b, localizados en el locus 6p21 muy próximos al locus HLA y que
codifican dos proteínas relacionadas con el receptor GABAB,
podrían ser un sustrato para las familias de Los Ángeles y de
Berlín que presentan epilepsia mioclónica juvenil y ausencias, y
que se han cartografiado igualmente en el cromosoma 6p junto al
locus HLA [16]. En el ratón tottering, que presenta una mutación
en el gen CACNA correspondiente a la subunidad α de un canal
de calcio dependiente de voltaje, se ha descrito un aumento de
receptores GABAB que podría explicar las puntas-onda de este
modelo de ausencias [36].
Los fármacos gabérgicos pueden empeorar las ausencias,
mientras que el CGP 35348, que es un antagonista del receptor
GABAB, suprime las puntas-onda en modelos de ausencias [4].
CONCLUSIONES
Los canales iónicos, tanto los dependientes de voltaje como los
ligados a receptores, desempeñan un importante papel en la fisiopatología de las epilepsias y en el mecanismo de acción de los
antiepilépticos.
REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41
Los canales de calcio dependientes de voltaje intervienen en
la liberación de neurotransmisores, en la despolarización sostenida de los PDS y en la génesis de las ausencias; asimismo, son el
sustrato de las convulsiones tonicoclónicas generalizadas y ausencias de algunos ratones.
El canal de potasio dependiente de voltaje participa en la hiperpolarización que sigue a los PDS, es el causante del síndrome
del QT largo, la epilepsia benigna neonatal, la ataxia episódica
con mioquimia y es el lugar de acción de algunos antiepilépticos
que activan este canal.
El canal de sodio dependiente de voltaje es el lugar de acción
de la mayor parte de los antiepilépticos clásicos y nuevos, así
como el sustrato de la epilepsia generalizada y convulsiones febriles plus. El canal de sodio del receptor nicotínico es el sustrato de
la epilepsia nocturna del lóbulo frontal.
Los canales de sodio de los receptores AMPA y KA son sustrato de la epileptogénesis y el lugar de acción de nuevos antiepilépticos anti-AMPA y anti-KA.
El canal de calcio del receptor NMDA es responsable de la
despolarización lenta de los PDS, es sustrato de la epileptogénesis
y desempeña un papel relevante en el desarrollo de nuevos antiepilépticos.
El canal de cloro del receptor GABAA es responsable de la fase
rápida de hiperpolarización que sigue a los PDS, es sustrato de la
epileptogénesis, puede serlo del síndrome de Angelman y es el
lugar de acción de algunos antiepilépticos clásicos y nuevos.
El descubrimiento del papel de los canales iónicos en las
epilepsias está permitiendo diseñar nuevas estrategias terapéuticas más específicas.
S 39
J.A. ARMIJO, ET AL
BIBLIOGRAFÍA
1. Engel J, Pedley TA, eds. Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997.
2. Delgado-Escueta AV, Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ, eds. Jasper’s basic mechanisms of the epilepsies. Advances in neurology.
Vol. 79. 3 ed. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins; 1999.
3. Eadie MJ, Vajda FJE. Antiepileptic drugs pharmacology and therapeutics. Berlin: Springer; 1999.
4. Meldrum BS. Current strategies for designing and identifying new
antiepileptic drugs. In Engel J, Pedley TA, eds. Epilepsy: a
comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. p.
1405-16.
5. Dichter MA. Mechanisms of action of new antiepileptic drugs. In
French J, Leppik I, Dichter MA, eds. Antiepileptic drug development. Advances in neurology. Vol. 76. Philadelphia: LippincottRaven; 1998. p. 1-9.
6. Delgado-Escueta AV, Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ. New waves
of research in the epilepsies: crossing into the third millennium. In
Delgado-Escueta AV, Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ, eds. Jasper’s basic mechanisms of the epilepsies. Advances in neurology.
Vol. 79. 3 ed. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins; 1999.
p. 3-58.
7. Taylor CP. Mechanisms of new antiepileptic drugs. In Delgado-Escueta AV, Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ, eds. Jasper’s basic mechanisms of the epilepsies. Advances in neurology. Vol. 79. 3 ed. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins; 1999. p. 1011.
8. Delgado-Escueta AV, Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ. Introduction to the idiopathic epilepsies. In Delgado-Escueta AV, Wilson WA,
Olsen RW, Porter RJ, eds. Jasper’s basic mechanisms of the epilepsies. Advances in neurology. Vol. 79. 3 ed. Philadelphia: LippincottWilliams & Wilkins; 1999. p. 219-25.
9. Hess EJ. Migraines in mice? Cell 1996; 87: 1149-51.
10. Rho JM, Chugani HT. Alternating hemiplegia of childhood: insights
into its pathophysiology. J Child Neurol 1998; 13: 39-45.
11. Leppert M, Anderson VE, Quattlebaum T, Stauffer D, O’Connell P,
Nakamura Y, et al. Benign familial neonatal convulsions linked to
genetic markers on chromosome 20. Nature 1989; 337: 647-8.
12. Berkovic SF. Genetics of epilepsy syndromes. In Engel J, Pedley
TA, eds. Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. p. 217-24.
13. Singh NA, Charlier C, Stauffer D, DuPont BR, Leach RJ, Melis R, et
al. A novel potassium channel gene, KCNQ2, is mutated in an
inherited epilepsy of newborns. Nat Genet 1998; 18: 25-9.
14. Lewis TB, Leach RJ, Ward K, O’Connell P, Ryan SG. Genetic heterogeneity in benign familial neonatal convulsions: identification of a
new locus on chromosome 8q. Am J Hum Genet 1993; 53: 670-5.
15. Charlier C, Singh NA, Ryan SG, Lewis TB, Reus BE, Leach RJ, et
al. A pore mutation in a novel KQT-like potassium channel gene in
an idiopathic epilepsy family. Nat Genet 1998; 18: 53-5.
16. Delgado-Escueta AV, Medina MT, Serratosa JM, et al. Mapping and
positional cloning of common idiopathic generalized epilepsies:
juvenile myoclonus epilepsy and childhood absence epilepsy. In
Delgado-Escueta AV, Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ, eds. Jasper’s basic mechanisms of the epilepsies. Advances in neurology.
Vol. 79. 3 ed. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins; 1999.
p. 351-74.
17. Elmslie FV, Rees M, Williamson MP, Kerr M, Kjeldsen MJ, Pang
KA, et al. Genetic mapping of a major susceptibility locus for juvenile myoclonic epilepsy on chromosome 15q. Hum Mol Genet 1997;
6: 1329-34.
18. Sander T, Hildmann T, Kretz R, Furst R, Sailer U, Bauer G, et al.
Allelic association of juvenile absence epilepsy with a gluR5 kainate receptor gene (GRIK1) polymorphism. Am J Med Genet 1997;
74: 416-42.
19. Wallace RH, Wang DW, Singh R, Scheffer IE, George AL, Phillips
HA, et al. Febrile seizures and generalized epilepsy associated with
a mutation in the Na(+)-channel beta-1 subunit gene SCN1B. Nat
Genet 1998; 19: 366-70.
20. Phillips HA, Scheffer IE, Berkovic SF, Hollway GE, Sutherland GR,
Mulley JC. Localization of a gene for autosomal dominant nocturnal
frontal lobe epilepsy to chromosome 20q13.2. Nat Genet 1995; 10:
117-8.
21. Steinlein OK, Mulley JC, Propping P, Wallace RH, Phillips HA,
Sutherland GR, et al. A missense mutation in the neuronal nicotinic acetylcholine receptor alpha-4 subunit is associated with autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Nat Genet 1995; 11:
201-3.
22. Phillips HA, Scheffer IE, Crossland KM, Bhatia KP, Fish DR, Mars-
S 40
den CD, et al. Autosomal dominant nocturnal frontal-lobe epilepsy:
genetic heterogeneity and evidence for a second locus at 15q24. Am J
Hum Genet 1998; 63: 1108-16.
23. Noebels JL, Rees M, Gardiner RM. Molecular genetics and epilepsy
genes. In Engel J, Pedley TA, eds. Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. p. 211-6.
24. Berkovic SF, Steinlein OK. Genetics of partial epilepsies. In Delgado-Escueta AV, Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ, eds. Jasper’s
basic mechanisms of the epilepsies. Advances in neurology. Vol.
79. 3 ed. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins; 1999. p.
375-81.
25. Kishino T, Lalande M, Wagstaff J. UBE3A/E6-AP mutations cause
Angelman syndrome. Nat Genet 1997; 15: 70-3.
26. Matsuura T, Sutcliffe JS, Fang P, Galjaard RJ, Jiang Y, Benton CS,
et al. De novo truncating mutations in E6-AP ubiquitin-protein ligase gene (UBE3A) in Angelman syndrome. Nat Genet 1997; 15:
74-7.
27. Wagstaff J, Knoll JHM, Fleming J, Kirkness EF, Martín-Gallardo A,
Greenberg F, et al. Localization of the gene encoding the GABA(A)
receptor beta-3 subunit to the Angelman/Prader-Willi region of human
chromosome 15. Am J Hum Genet 1991; 49: 330-7.
28. Lubbers WJ, Brunt ERP, Scheffer H, Litt M, Stulp R, Browne DL, et
al. Hereditary myokymia and paroxysmal ataxia linked to chromosome 12 is responsive to acetazolamide. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 1995; 59: 400-5.
29. Browne DL, Gancher ST, Nutt JG, Brunt ERP, Smith EA, Kramer P,
et al. Episodic ataxia/myokymia syndrome is associated with point
mutations in the human potassium channel gene, KCNA1. Nat Genet
1994; 8: 136-40.
30. Adelman JP, Bond CT, Pessia M, Maylie J. Episodic ataxia results
from voltage-dependent potassium channels with altered functions.
Neuron 1995; 15: 1449-54.
31. Keating MT. The long QT syndrome: a review of recent molecular
genetic and physiologic discoveries. Medicine (Baltimore) 1996; 75:
1-5.
32. Ackerman MJ. The long QT syndrome: ion channel diseases of the
heart. Mayo Clin Proc 1998; 73: 250-69.
33. Pacia SV, Devinsky O, Luciano DJ, Vázquez B. The prolonged QT
syndrome presenting as epilepsy: a report of two cases and literature
review. Neurology 1994; 44: 1408-10.
34. Mikati MA, Maguire H, Barlow CF, et al. A syndrome of autosomal
dominant alternating hemiplegia. Clinical presentation mimicking
intractable epilepsy; chromosomal studies and physiologic investigations. Neurol 1992; 42: 2251-7.
35. Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN, et al. Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutation in
the Ca2+ gene CACNL1A4. Cell 1996; 87: 543-52.
36. Noebels JL. Single-gen models of epilepsy. In Delgado-Escueta AV,
Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ, eds. Jasper’s basic mechanisms
of the epilepsies. Advances in neurology. Vol. 79. 3 ed. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins; 1999. p. 227-38.
37. Toth M, Tecott L. Transgenic approaches to epilepsy. In DelgadoEscueta AV, Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ, eds. Jasper’s basic
mechanisms of the epilepsies. Advances in neurology. Vol. 79. 3 ed.
Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins; 1999. p. 291-6.
38. Brusa R, Zimmermann F, Koh, DS, Feldmeyer D, Gass P, Seeburg
PH, et al. Early-onset epilepsy and postnatal lethality associated with
an editing-deficient GluR-B allele in mice. Science 1995; 270:
1677-80.
39. Olsen RW, Avoli M. GABA and epileptogenesis. Epilepsia 1997;
38: 399-407.
40. Chapman A, Meldrum B. Excitatory amino acids in epilepsy and
novel antiepileptic drugs. In Pisani F, Perucca E, Avanzini G, Richens A, eds. New antiepileptic drugs. Amsterdam: Elsevier; 1991. p.
39-48.
41. Prince HK, Conn PJ, Blackstone CD, Huganir RL, Levey AI.
Down-regulation of AMPA receptor subunit GluR2 in amygdaloid
kindling. J Neurochem 1995; 64: 462-5.
42. Rogawski MA. Mechanism-specific pathways for new antiepileptic
drug discovery. In French J, Leppik I, Dichter MA, eds. Antiepileptic drug development. Advances in neurology. Vol. 76. Philadelphia:
Lippincott-Raven; 1998. p. 11-27.
43. Dichter MA, Wilcox KS. Excitatory synaptic transmission. In Engel
J, Pedley TA, eds. Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997. p. 251-63.
44. Rogawski MA, Donevan SD. AMPA receptors in epilepsy and as
targets for antiepileptic drugs. In Delgado-Escueta AV, Wilson WA,
REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41
V CURSO DE ACTUALIZACIÓN DE LAS EPILEPSIAS
Olsen RW, Porter RJ, eds. Jasper’s basic mechanisms of the epilepsies. Advances in neurology. Vol. 79. 3 ed. Philadelphia: LippincottWilliams & Wilkins; 1999. p. 947-64.
45. Meldrum BS, Chapman AG. Excitatory amino acid receptors and
antiepileptic drug development. In Delgado-Escueta AV, Wilson WA,
Olsen RW, Porter RJ, eds. Jasper’s basic mechanisms of the epilepsies. Advances in neurology. Vol. 79. 3 ed. Philadelphia: LippincottWilliams & Wilkins; 1999. p. 965-78.
46. Papazian DM, Bezanilla F. Voltage-dependent activation of ion channels. In Delgado-Escueta AV, Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ,
eds. Jasper’s basic mechanisms of the epilepsies. Advances in neurology. Vol. 79. 3 ed. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins;
1999. p. 481-91.
47. Catterall WA. Molecular properties of brain sodium channels: an important target for anticonvulsant drugs. In Delgado-Escueta AV,
Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ, eds. Jasper’s basic mechanisms
of the epilepsies. Advances in neurology. Vol. 79. 3 ed. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins; 1999. p. 441-56.
48. Bertrand D, Changeux JP. Nicotinic receptor: a prototype of allosteric ligand-gated ion channels and its possible implications in epilepsy. In Delgado-Escueta AV, Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ,
eds. Jasper’s basic mechanisms of the epilepsies. Advances in neurology. Vol. 79. 3 ed. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins;
1999. p. 171-88.
49. Jackson MB. Ligand-gated channel: postsynaptic receptors and drug
targets. In Delgado-Escueta AV, Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ,
eds. Jasper’s basic mechanisms of the epilepsies. Advances in neurology. Vol. 79. 3 ed. Philadelphia: Lippincott-Williams & Wilkins;
1999. p. 511-24.
50. Sprengel R, Higuchi M, Monyer H, Seeburg PH. Glutamate receptor
channels: a possible link between RNA editing in the brain and
epilepsy. In Delgado-Escueta AV, Wilson WA, Olsen RW, Porter
RJ, eds. Jasper’s basic mechanisms of the epilepsies. Advances in
neurology. Vol. 79. 3 ed. Philadelphia: Lippincott-Williams &
Wilkins; 1999. p. 525-34.
51. Rogers SW, Andrews I, Gharing LC, Whisenand T, Cauley K, Crain
B, et al. Autoantibodies to glutamate receptor GluR3 in Rasmussen’s encephalitis. Science 1994; 265: 648-51.
52. Olsen RW, DeLorey TM, Gordey M, Kang MH. GABA receptor function and epilepsy. In Delgado-Escueta AV, Wilson WA, Olsen RW,
Porter RJ, eds. Jasper’s basic mechanisms of the epilepsies. Advances in neurology. Vol. 79. 3 ed. Philadelphia: Lippincott-Williams &
Wilkins; 1999. p. 499-510.
53. Snead III OC, Depaulis A, Vergnes M, Marescaux C. Absence epilepsy:
advances in experimental animal models. In Delgado-Escueta AV,
Wilson WA, Olsen RW, Porter RJ, eds. Jasper’s basic mechanisms of
the epilepsies. Advances in neurology. Vol. 79. 3 ed. Philadelphia:
Lippincott-Williams & Wilkins; 1999. p. 253-78.
54. Flórez J. Acciones de los fármacos II. Mecanismos moleculares. En
Flórez J, ed. Farmacología humana. 3 ed. Barcelona: Masson; 1997.
p. 17-45.
55. Flórez J, Pazos A. Neurotransmisión en el SNC. En Flórez J, ed.
Farmacología humana. 3 ed. Barcelona: Masson; 1997. p. 409-33.
56. Hurlé MA. Fármacos ansiolíticos y sedantes. En Flórez J, ed. Farmacología humana. 3 ed. Barcelona: Masson; 1997. p. 453-67.
57. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). National Center for Biotechnology Information. Johns Hopkins University
[www.ncbi.nlm.nih.gov/omim].
CANALES IÓNICOS Y EPILEPSIA
Resumen. Objetivo. Revisar el papel de los canales iónicos dependientes de voltaje y ligados a receptores en la fisiopatología de las
epilepsias y en el desarrollo de nuevos antiepilépticos. Desarrollo.
Los canales de calcio dependientes de voltaje intervienen en la
liberación de neurotransmisores, en la despolarización sostenida
de los cambios paroxísticos de despolarización y en la génesis de
las ausencias, y son el sustrato de las convulsiones tonicoclónicas
generalizadas y ausencias presentes en algunos ratones. El canal
de potasio dependiente de voltaje participa en la hiperpolarización
que sigue a los cambios paroxísticos de despolarización, es causante del síndrome del QT largo, la epilepsia benigna neonatal, la
ataxia episódica con mioquimia y es el lugar de acción de algunos
antiepilépticos que activan este canal. El canal de sodio dependiente de voltaje es el lugar de acción de la mayor parte de los
antiepilépticos clásicos y nuevos, así como el sustrato de la epilepsia generalizada y las convulsiones febriles plus. El canal de sodio
del receptor nicotínico es el sustrato de la epilepsia nocturna del
lóbulo frontal. Los canales de sodio de los receptores AMPA y KA
son sustrato de la epileptogénesis y los lugares de acción de nuevos
antiepilépticos anti-AMPA y anti-KA. El canal de calcio del receptor NMDA es responsable de la despolarización lenta de los cambios paroxísticos de despolarización, es sustrato de la epileptogénesis y desempeña un papel relevante en el desarrollo de nuevos
antiepilépticos. El canal de cloro del receptor GABAA es responsable de la fase rápida de hiperpolarización que sigue a los cambios
paroxísticos de despolarización, es sustrato de la epileptogénesis,
puede serlo del síndrome de Angelman y es el lugar de acción de
algunos antiepilépticos clásicos y nuevos. Conclusión. El descubrimiento del papel de los canales iónicos en las epilepsias permite
diseñar nuevas estrategias terapéuticas más específicas. [REV
NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-41] [http://www.revneurol.com/
30S1/iS10025.pdf]
Palabras clave. Antiepilépticos. Canales iónicos. Canalopatías.
Epilepsia.
CANAIS IÓNICOS E A EPILEPSIA
Resumo. Objectivo. Rever o papel dos canais iónicos, dependentes da carga e os ligados a receptores, na fisiopatologia das
epilepsias e no desenvolvimento de novos antiepilépticos. Desenvolvimento. Os canais de cálcio dependentes da carga intervêm
na libertação de neurotransmissores, nas alterações paroxísticas
de despolarização, por despolarização sustida e na génese das
ausências, tendo um papel nas convulsões tónico-clónicas generalizadas e ausências presentes em alguns ratos. O canal de potássio dependente da carga, participa na hiperpolarização que
segue as alterações paroxísticas de despolarização, sendo causa
do síndroma do QT longo, a epilepsia benigna neonatal e a ataxia
episódica com mioquimia, sendo também o local de acção de
alguns antiepilépticos que activam este canal. O canal de sódio
dependente da carga é o local de acção da maioria dos antiepilépticos clássicos e novos, tendo também um papel na epilepsia
generalizada e nas convulsões febris plus. Os canais de sódio dos
receptores nicotínicos têm um papel na epilepsia nocturna do
lóbulo frontal. Os canais de sódio dos receptores AMPA e KA
estão relacionados com a epileptogénese e são locais de acção
dos novos antiepilépticos, anti-AMPA e antiKA. O canal de cálcio
do receptor NMDA é responsável pela despolarização lenta nas
alterações paroxísticas da despolarização, tendo um papel importante e no desenvolvimento de novos antiepilépticos. O canal
de cloro do receptor GABAA é responsável pela fase rápida de
hiperpolarização que segue as alterações paroxísticas de despolarização, tendo um papel na epileptogénese, podendo também
estar envolvido no síndroma de Angelmann é o local de acção de
alguns antiepilépticos clássicos e novos. Conclusão. A descoberta do papel dos canais iónicos nas epilepsias permite desenhar
novas estratégias terapêuticas mais específicas. [REV NEUROL
2000; 30 (Supl 1): S 25-41] [http://www.revneurol.com/30S1/
iS10025.pdf]
Palavras chave. Antiepilépticos. Canais iónicos. Epilepsia. Patologia dos canais.
REV NEUROL 2000; 30 (Supl 1): S 25-S 41
S 41