Agentes antimicrobianos

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------Pacientes neutropénicos con cáncer:
Protocolo 2002 para el uso de agentes antimicrobianos
INTRODUCCION
Este artículo, preparado por el Panel de Neutropenia y Fiebre de la Infectious
Diseases Society of America (I.S.D.A.), actualiza el protocolo establecido en la década
pasada y revisado en 1997 [1] por la I.S.D.A. El propósitos de estos lineamientos es
asistir a los internistas, pediatras y médicos de familia en el tratamiento de los
pacientes neutropénicos con fiebre que presentan cáncer y otras enfermedades
mielosupresivas subyacentes. El protocolo fue preparado por un panel de expertos en
oncología y enfermedades infecciosas, revisado por un grupo externo de médicos
expertos, revisado y aprobado por el Comité de Protocolos para la Práctica y aprobado
y publicado por la I.S.D.A..
Es importante tener en cuenta que los protocolos son generales y deben ser
aplicados sensatamente con respecto a las variaciones en los pacientes individuales y
tipos de infecciones, zonas en las cuales el pacientes está siendo tratado, patrones de
susceptibilidad antimicrobiana, causas subyacentes de neutropenia y tiempo estimado
de recuperación. Las recomendaciones están basadas, cuando fue posible, en
publicaciones científicas e información ampliamente revisada que ha sido formalmente
presentada en congresos nacionales e internacionales. Cuando no pudieron realizarse
recomendaciones firmes, generalmente como consecuencia de información científica
inadecuada, el Panel de la I.S.D.A. ha ofrecido sugerencias basadas en el consenso de
sus miembros, quienes tienen amplia experiencia en el tratamiento de pacientes
neutropénicos. Estos lineamientos han derivado principalmente del conocimiento y al
experiencia con neoplasias hematopoyéticas y linfoproliferativas, pero pueden aplicarse
en general a pacientes neutropénicos febriles con otras enfermedades neoplásicas.
Se ha intentado estimar la validez de una recomendación particular o directriz a
través del uso del sistema de estimaciones descrito en el protocolo de 1997 (tabla 1)
[1]. Una clasificación de la A a la E indica la validez de esta recomendación y los
numerales romanos de I a III indican la calidad de la evidencia. Estas clasificaciones se
presentan entre paréntesis, luego de recomendaciones específicas.
Tabla 1
Sistema de Clasificación del Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos y
de
la
Sociedad
Americana
de
Enfermedades
Infecciosas
para
la
recomendación de clasificaciones en las directrices clínicas.
Categoría, grado
Validez de la recomendación
A
B
C
D
E
Quality of evidence
I
Definición
Buena evidencia que avala una recomendación para su uso
Moderada evidencia que avala una recomendación para su uso
Pobre evidencia que avala una recomendación
Moderada evidencia que avala una recomendación contra su uso
Buena evidencia que avala una recomendación contra su uso
Evidencia de
1 estudio controlado randomizado apropiadamente
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Página
1
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------II
Evidencia de
estudio clínico bien diseñado, sin randomización; de
estudios de cohorte o analíticos de casos controlados (preferiblemente
de >1 centro); de series temporales múltiples o de resultados
dramáticos de experimentos no controlados
Evidencia proveniente de opiniones de autoridades respetadas, basadas
en la experiencia clínica, estudios descriptivos o reportes de comités de
expertos
III
No existe un esquema específico, droga o combinación de drogas, como así tampoco
períodos de tiempo de tratamiento que puedan ser unívocamente aplicados a todos los
pacientes neutropénicos febriles. Cuando es posible, es aconsejable consultar un
especialista en enfermedades infecciosas que tenga hondos conocimientos en
infecciones en los huéspedes inmunocomprometidos.
La mayoría de la información y las recomendaciones realizadas en la página 23 del
protocolo de 1997 [1] aún son válidas. Para que las directrices actualizadas sean más
simples y amenas en su lectura, parte de la información de base y referencias de la
versión de 1997 no se han incluido en el material nuevo. No se ha dirigido el manejo
de alergias relacionadas a las drogas y otros efectos adversos provocados por las
drogas, debido a los limitados datos específicos relacionados con pacientes
neutropénicos. Los principios generales de práctica para los pacientes no neutropénicos
también pueden utilizarse en pacientes neutropénicos.
CARACTERÍSTICAS CLINICAS DEL HUESPED NEUTROPÉNICO
Al menos la mitad de los pacientes neutropénicos que desarrollan fiebre tienen una
infección establecida u oculta y al menos una quinta parte de los pacientes con un
recuento neutrófilo <100 células/mm3 tienen bacteremia. Se ha realizado una lista de
los organismos que causan la bacteremia (tabla 2). Los hongos son causas comunes de
infección secundaria en pacientes neutropénicos que han recibido cursos de
antibióticos de amplio espectro y pueden provocar infecciones primarias.
Tabla 2
Causas bacterianas de episodios febriles en pacientes neutropénicos.
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Achromobacter xylosoxidans
Alcaligenes xylosoxidans
Burkholderia cepacia
Chryseobacterium meningosepticum
Cocos y bacilos anaeróbicos
Cocos y bacilos gram-negativos
Cocos y bacilos gram-positivos
Corynebacterium speciesa
Enterococcus faecalis/faeciuma
Enzima
negativa
(Staphylococcus
epidermidis y otros)
Enzima positiva (Staphylococcus aureus)
Escherichia colia
Especies de Acinetobacter
Especies de Bacillus
Especies de Bacteroides
Especies de Capnocytophaga
Especies de Chromobacterium
Especies de Citrobacter
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Especies
Especies
Especies
Especies
Especies
Especies
Especies
Especies
Especies
Especies
Especies
Especies
Especies
Especies
Especies
Especies
Especies
Especies
de
de
de
de
de
de
de
de
de
de
de
de
de
de
de
de
de
Clostridium
Edwardsiella
Eikenella
Enterobacter
Erwinia
Flavobacterium
Fusobacterium
Gardnerella
Hafnia
Kingella
Legionella
Leuconostoc species
Methylobacterium
Moraxella
Morganella
Neisseria
Peptococcus
de
Peptostreptococcus
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2
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Especies de Propionibacterium
Especies de Proteus
Especies de Providencia
Especies de Pseudomonas (además de la P. aeruginosa)
Especies de Salmonella
Especies de Shigella
Especies de Veillonella
Flavimonas oryzihabitan
Fusobacterium nucleatum
Grupo de Viridans
Haemophilus influenzae
Klebsiella speciesa
Lactobacillus rhammesus
Leptotrichia buccalis
Listeria monocytogenes
Pseudomonas aeruginosaa
Serratia marcescens
Staphylococcus speciesa
Stenotrophomonas maltophilia
Stomatococcus mucilaginosus
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptococcus speciesa
Vibrio parahaemolyticus
Yersinia enterocolitica
Las principales zonas anatómicas de infección incluyen frecuentemente el tracto
alimentario, donde el daño de la mucosa inducido por la quimioterapia contra el cáncer
permite la invasión de organismos oportunistas. De manera similar, el daño del
integumento por procedimientos invasivos, como la colocación de dispositivos de
acceso vascular, habitualmente proporcionan portales de entrada a los organismos
infecciosos.
Definiciones
Fiebre.
Una temperatura que es claramente mayor que la normal constituye un
estado febril. En la práctica, una temperatura oral única 38.3°C (101°F), en ausencia
de causas ambientales obvias, es generalmente considerada como fiebre. Una
temperatura 38.0°C (100.4°F) durante 1 hora indica un estado febril.
Neutropenia.
Cuando el recuento neutrófilo disminuye a <1000 células/mm3 , se
puede suponer que aumentará la susceptibilidad a la infección, con una frecuencia y
severidad inversamente proporcional al recuento neutrófilo [2 4]. Los pacientes con
recuentos neutrófilos <500 células/mm3 se encuentran en un riesgo considerablemente
mayor de infección que aquellos con recuentos <1000 células/mm3 y los pacientes con
recuentos
100 células/mm3 se encuentran en mayor riesgo que aquellos con
recuentos <500 células/mm3 . Además de la cantidad de neutrófilos circulantes, la
duración de la neutropenia es un determinante importante de infección. Un nadir bajo
en el recuento neutrófilo y una prolongada neutropenia (es decir, un recuento
neutrófilo <500 células/mm3 durante 10 días) son importantes factores de riesgo de
una infección inminente [2, 5]. Además de los cambios cuantitativos en los recuentos
neutrófilos, las anormalidades en la función fagocítica u otros déficits en la respuesta
inmune pueden aumentar el riesgo de infección en un huésped neutropénico.
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3
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------EVALUACION
Los síntomas y signos de inflamación pueden ser mínimos o estas ausentes en el
pacientes neutropénico severo, especialmente si está acompañado de anemia [6]. La
disminución o ausencia de endurecimiento, eritema y pustulación como respuesta a la
infección bacteriana deja al paciente con una infección cutánea sin la celulitis típica,
una infección pulmonar son infiltrados reconocibles a partir de una radiografía,
meningitis sin pleocitosis en el CSF e infección del tracto urinario sin piuria. No
obstante , debe realizarse una búsqueda para determinar síntomas y signos sutiles,
Incluyendo dolor en las zonas que están más frecuentemente infectadas. Estas
regiones son el periodonto; la faringe; el esófago inferior; el pulmón; el perineo,
incluyendo el ano; el ojo (fondo) y la piel, incluyendo las zonas de aspiración de
médula espinal, zonas de acceso de catéteres vasculares y tejido circundante a las
uñas.
Deben tomarse muestras inmediatamente para el cultivo para determinar bacteria
y hongos. Si el dispositivo de acceso venoso central se encuentra colocado, algunas
autoridades, incluyendo el nuevo "Protocolo de la I.S.D.A. para el Manejo de
Infecciones Relacionadas con el Catéter Intravascular " [7], recomiendan que se tomen
1 grupos de muestras sanguíneas para el cultivo del lumen del dispositivo, así como
de una vena periférica. Otros investigadores creen que un cultivo solo proveniente de
una muestra sanguínea obtenida de un catéter venoso central es inadecuado [8, 9].
Los cultivos sanguíneas cuantitativos, a pesar de que no son rutinariamente
recomendados para todos los pacientes, pueden ser útiles en aquellos pacientes en
quienes se sospecha una infección relacionada al catéter, en quienes deberían
compararse las muestras obtenidas de un catéter venoso central y una vena periférica
[7, 10]. Un alto grado de bacteremia (>500 cfu/mL) está asociado con índices de
morbilidad y mortalidad mayores que en un bajo grado de bacteremia [11]. El
rendimiento de las muestras aisladas bacterianas y micóticas está relacionado con los
sistemas de cultivo utilizados [12] y el volumen de las muestras sanguíneas [13]. Los
laboratorios de diagnóstico microbiológico deben estar actualizados acerca de los
desarrollos tecnológicos nuevos relacionados con los organismos causativos solo en los
huéspedes neutropénicos. Si una zona de entrada de catéter está inflamada o
drenando, el fluido saliente debería ser examinado con un colorante de Gram y un
cultivo para determinar bacterias y hongos. Si estas lesiones son persistentes o
crónicas, las coloraciones y los cultivos deber realizarse para determinar la presencia
una micobacteria no tuberculosa [14].
No se obtiene información demasiado útil cuando se realizan cultivos de rutina de
muestras tomadas de la narina, orofaringe, orina y recto, cuando no existen lesiones o
enfermedad. Sin embargo, para controlar la infección, el cultivo de muestra nasales
anteriores pueden revelar colonización con Staphylococcus aureus resistente a la
meticilina, neumococos resistentes s la penicilina o especies de Aspergillus y el cultivo
de muestras rectales puede revelar Pseudomonas aeruginosa, vacilos gram-negativos
resistentes a varias drogas o enterococos resistentes a la vancomicina. Estos
resultados analizados en conjunto pueden ser útiles para el control de la infección. La
Candida tropicalis en cultivos de vigilancia ha sido asociada con un mayor riesgo de
padecer una infección debido a sus hongos [15].
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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------La sospecha de una diarrea de etiología infecciosa debería ser evaluada de acuerdo
al "Ptotocolo de Práctica de la I.S.D.A. para el Manejo de la Diarrea Infecciosa " [16].
El cultivo de muestras de orina está indicado si existen signos o síntomas del tracto
urinario, si se encuentra colocado un catéter en la región o si los hallazgos en el
análisis de orina son anormales. No se recomienda el examen de muestras de CSF
como un procedimiento de rutina, pero debe considerarse si hay sospecha de infección
del CNS y si no existe trombocitopenia o es manejable. Deben considerarse las
radiografías torácicas si se observan signos o síntomas de anormalidades en el tracto
respiratorio. Algunos expertos recomiendan las radiografías torácicas para personas
que son tratadas como pacientes externos, aunque no haya evidencia de infección
pulmonar. Una radiografía inicial es útil para los pacientes neutropénicos que
desarrollan posteriormente síntomas respiratorios o presentan evidencia de un
infiltrado, pero no es costo efectiva como procedimiento de rutina. Es importante tener
presente que la CT de alta resolución podría revelar evidencia de neumonía en más de
la mitad de los pacientes neutropénicos febriles con hallazgos normales en las
radiografías torácicas [17]. La aspiración o biopsia de las lesions cutáneas sobre las
que se sospecha infección deben realizarse para someter las muestras a un estudio
citológico, colorante de Gram y cultivos [18].
El recuento celular sanguíneo completo y la determinación de los niveles de
creatinina en suero y nitrógeno ureico son necesarios para suministrar atención de
apoyo y para monitorear la posible ocurrencia de toxicidad por drogas. Estos estudios
deben realizarse al menos cada 3 días durante el curso de una terapia con antibióticos
intensiva. El uso de algunas drogas, como la amfotericina B, podría requerir una
medición más frecuente de la creatinina, así como de los niveles de los electrolitos. El
monitoreo de los niveles de transaminasa en suero es aconsejable en pacientes con
cursos complicados o sospecha de daño hepatocelular. Los niveles de la proteína
reactiva C circulante, IL-6, IL-8 y procalcitonina podrían verse afectados por la
bacteremia en los pacientes neutropénicos con fiebre [19 22] aunque esta asociación
no es lo suficientemente consistente para recomendar su uso en la práctica clínica.
Recomendaciones para la evaluación.
La evaluación inicial debe consistir en
un exámen físico completo; un recuento celular sanguíneo completo; medición de los
niveles séricos de creatinina, nitógeno ureico y transaminasas y cultivo de muestras
sanguíneas (obtenidas de una vena periférica y/o un catéter). Una radiografía torácica
está indicada para los pacientes con signos o síntomas respiratorios o si se planea el
manejo como paciente externo (B-III).
TERAPIA INICIAL CON ANTIBIÓTICOS
Dado que la progresión de la infección en los pacientes neutropénicos puede ser
rápida y dado que estos pacientes con infecciones bacterianas tempranas no pueden
distinguirse con certeza de los pacientes sin infección en el momento del examen
inicial, debe administrarse inmediatamente una terapia con antibióticos empírica a
todos los pacientes neutropénicos en el momento de comienzo de la fiebre (figura 1).
Los pacientes sin fiebre que son neutropénicos pero que presentan signos o síntomas
compatibles con una infección también deben ser sometidos a una terapia con
antibióticos empírica de la misma manera que los pacientes con fiebre.
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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------Figura 1
Algorritmo para el manejo inicial de pacientes neutropénicos febriles. Ver tablas 3 y 4
para observar el sistema de clasificación de pacientes en bajo riesgo. Carbapenem,
imipenem o meropenem.
Actualmente, la bacteria Gram-positiva (tabla 2) da cuenta del 60% al 70% de las
infecciones documentadas microbilógicamente, a pesar de que el índice de infecciones
gram-negativas se encuentran en aumento en algunos centros médicos. Algunos de los
organismos gram-positivos pueden ser resistentes a la meticilina y además, ser
susceptibles solo a la vancomicina, la teicoplanina (la cual no se encuentra
actualmente disponible en los Estados Unidos), la quinupristina-dalfopristina y la
linezolida. Estas son generalmente infecciones más indolentes (por ejemplo,
infecciones debidas al estafilococo coagulasa negativo, enterococo resistente a la
vancomicina o Corynebacterium jeikeium) y unos días de atraso en la administración
de una terapia específica puede no ser perjudicial para el resultado del paciente, a
pesar de que puede prolongar la duración de la hospitalización. Otra bacteria grampositiva (S. aureus, esterptococo viridans y neumococo) puede provocar infecciones
fulminantes que terminen en complicaciones serias o muerte si no son tratadas de
manera inmediata [23, 24]. Los bacilos gram-negativos, especialmente especies de P.
aeruginosa, Escherichia coli y Klebsiella (tabla 2), continuan siendo causas importantes
de infección y deben ser tratadas con antibióticos seleccionados [25 29]. A pesar de
que las infecciones micóticas son generalmente superinfecciones, en algunos casos
especies de Candida u otros hongos pueden provocar infecciones primarias.
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6
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------En la selección del régimen inicial con antibióticos, debe considerarse el tipo,
frecuencia de la ocurrencia y la susceptibilidad a los antibióticos de muestras
bacterianas aisladas tomadas de otros pacientes en el mismo hospital. El uso de
ciertos antibióticos puede estar limitado por circunstancias especiales, como alergia a
la droga o disfunción orgánica (por ejemplo, renal o hepática). Algunas drogas como la
cisplatina, amfotericina B, ciclosporina, vancomicina y aminoglucósidos, deberían
evitarse en combinación, si es posible, debido a la toxicidad renal adicional [30]. Las
concentraciones de droga en plasma deben ser monitoreadas cuando sean útiles para
la predicción de éxito terapéutico y toxicidad (por ejemplo, aminoglucósidos).
Los dispositivos de acceso vascular (por ejemplo, catéteres de Hickman-Broviac o
puertos subcutáneos) pueden dejarse en su lugar durante el tratamiento con
antibióticos en la mayoría de los pacientes, incluso si se detecta infección de una zona
de entrada local o una bacteremia relacionada al catéter (A-II). La S. aureus y los
estreptococos coagulasa negativos son las causas más frecuentes de infecciones
asociadas al catéter [31, 32] y generalmente responden al tratamiento con antibióticos
parenterales sin remoción del catéter, a menos que se haya establecido una infección
por el túnel (B-II) [31]. Es probable una respuesta a la terapia con antibióticos sola y
las complicaciones son menos probables con las infecciones relacionadas al catéter con
estreptococos coagulasa negativos, aunque puede requerirse la remoción del catéter
para la cura, más allá de la etiología, si la infección es recurrente o si no se observa
una respuesta a los antibióticos a los 2 ó 3 días de iniciada la terapia. La evidencia de
un túnel subcutáneo o infección periportal, embolia séptica e hipotensión asociadas al
uso del catéter son indicaciones para la remoción, junto con la administración
inmediata de antibióticos (A-II). La remoción del catéter combinada con un
debridamiento exhaustivo del tejido infectado también se aconseja en pacientes con
una infección microbacteriana atípica (A-II) [33]. La bacteremia debida a especies de
Bacillus, P. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, C. jeikeium o estreptococos
resistentes a la vancomicina y la fungemia como consecuencia de especies de Candida
[7], generalmente responden pobremente al tratamiento con antimicrobianos y se
recomienda la rápida remoción del catéter, cuando es posible (C-III). Las infecciones
establecidas con especies de Acinetobacter también requieren con frecuencia de a
l
remoción del catéter infectado.
Algunos investigadores han propuesto para complementar la terapia sistémica el
uso de catéteres impregnados con antibióticos, la administración de antibióticos a
través del lumen del catéter comprometido, la rotación de la administración de
antibióticos a través de los catéteres multilumen y el uso de soluciones cerradas de
heparina con antibióticos ("terapia cerrada con antibióticos "). Dichas prácticas aún son
controversiales y ninguna puede recomendarse como una práctica estándar para todos
los pacientes. Para seleccionar el tipo de aplicación, se recomienda leer el protocolo
2001 para el manejo de las infecciones relacionadas con un catéter intravascular, el
cual fue desarrollado de manera conjunta entre la I.S.D.A., el Colegio Americano de
Medicina Crítica y la Sociedad Americana de Epidemiología [7]. La vancomicina no
debe utilizarse como rutina para la profilaxis de los catéteres. Actualmente también
hay escasos datos disponibles que permitan recomendar el uso como complemento de
rutina de la urocinasa para el manejo de la infección relacionada al catéter.
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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------A pesar de las gran cantidad de estudios que se han llevado a cabo desde la década
del ‘70, no puede recomendarse un único régimen terapéutico empírico para el
tratamiento inicial de los pacientes febriles con neutropenia. Los resultados entre
distintos estudios muchas veces no son comparables, debido a las definiciones de las
enfermedades infecciosas y a que el criterio utilizado para evaluar la respuesta a la
terapia varía considerablemente [34, 35]. A pesar de que existe un cierto consenso
acerca de que muchos regímenes con antibióticos son efectivos en el control de la
infección con una toxicidad mínima, una cuidadosa selección basada en los patrones
locales de infección y las susceptibilidades a los antibióticos puede mejorar la eficacia
al mismo tiempo que se mantiene la seguridad y se minimizan los costos. Por ejemplo,
muchos estudios han indicado que no todos los antibióticos con
-lactama son
igualmente efectivos, al menos en ciertas instituciones. La resistencia a los antibióticos
entre los bacilos gram-negativos puede limitar la eficiencia de algunas -lactamas en
algunas instituciones [36 38].
Nivel de riesgo para los antibióticos orales y el manejo de pacientes externos
El tratamiento de pacientes neutropénicos febriles cuidadosamente seleccionados
solo con antibióticos orales podría ser factible para adultos en bajo riesgo de padecer
complicaciones (A-I) [39 53]. En general, el uso de antibióticos por vía oral debería
considerarse únicamente para pacientes que no presentan focos de infección
bacteriana o síntomas y signos que sugieran infección sistémica (por ejemplo,
escalofríos, hipotensión) distintos a la fiebre. Algunos pacientes puede recibir sin
inconvenientes la terapia prescripta como pacientes externos, a pesar de que muchos
estudios que han recomendado el tratamiento con antibióticos orales incluyeron
pacientes hospitalizados [43, 45]. La observación de vigilancia y el rápido acceso a una
atención médica apropiada debe asegurarse las 24 horas del día, los 7 días de la
semana. Para muchos pacientes y algunas instituciones, la terapia de pacientes
externos no es aconsejable. Los pacientes con recuentos fagocíticos en recuperación
son frecuentemente considerados mejores candidatos para el tratamiento como
pacientes externos que aquellos con recuentos reducidos o sin indicaciones de
recuperación de la médula espinal.
Los factores que favorecen el bajo riesgo de infecciones serias entre los pacientes
neutropénicos febriles y que han sido identificados en estudios controlados, han sido
listados en la tabla 3 [4, 42 53]. Estas características pueden servir como lineamientos
para la selección de sujetos para una terapia como pacientes externos. Un estudio
colaborativo internacional reciente de 1.139 pacientes febriles y neutropénicos con una
malignidad establecieron y validaron un sistema de puntuación para identificar, en el
momento del examen inicial con fiebre, aquellos pacientes que presentan bajo riesgo
para las complicaciones, incluyendo mortalidad [50]. Los factores asociados con un
menor riesgo de complicaciones y un índice mayor de resultados favorables (P < .001)
fueron los siguientes: edad <60 años (sin incluir niños), cáncer en remisión parcial o
completa, sin síntomas o síntomas leves o moderados de enfermedad, estado de
paciente externo en el momento del inicio de la fiebre, temperatura <39.0°C,
hallazgos normales en las radiografías torácicas, ausencia de hipotensión, índice
respiratorio 24 exhalaciones/minuto, ausencia de enfermedades pulmonares crónicas,
ausencia de diabetes mellitus, ausencia de confusión u otros signos de alteración del
estado mental, ausencia de pérdida sanguínea, ausencia de deshidratación, sin
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Página 8
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------antecedentes de infección micótica y sin uso de terapia antimicótica durante los 6
meses previos a los exámenes iniciales con fiebre. Se asignaron los pesos en números
enteros a 7 características, para desarrollar un puntaje de índice de bajo riesgo (tabla
4), el cual fue posteriormente evaluado para su validación. Un puntaje de índice de
riesgo 21 identificó pacientes en bajo riesgo con un valor predictivo positivo del 91%,
una especificidad del 68% y una sensibilidad del 71%. Este estudio es compatible con
estudios anteriores de Talcott et al [51]. La base de datos para este sistema no incluye
infantes y niños.
Tabla 3
Factores que favorecen el bajo riesgo para la infección severa en pacientes con
neutropenia.
Recuento neutrófilo absoluto 100 células/mm3
Recuento monocítico absoluto 100 células/mm3
Hallazgos normales en una radiografía torácica
Resultados cercanos a los normales en estudios de la función renal y hepática
Duración de la neutropenia <7 días
Resolución de la neutropenia esperada en <10 días
Sin infección en la zona de un catéter intravenoso
Evidencia temprana de recuperación de la médula ósea
Neoplasia en remisión
Temperatura máxima <39.0°C
Sin cambios neurológicos o mentales
Sin enfermedad
Sin dolor abdominal
Sin complicaciones comóbidas a
NOTA
Los datos fueron adaptados de la siguiente bibliografía: [4, 42 49, 51 53].
a
Condición concomitante de importancia (Por ejemplo, shock, hipoxia, neumonía u otra
infección orgánica profunda, vómitos o diarrea).
Tabla 4
Indice de puntuación para la identificación de pacientes neutropénicos en bajo riesgo
en el momento de la presentación con fiebre.
Characteristic
Sin enfermedada
Sin síntomas
Síntomas leves
Síntomas moderados
Sin hipotensión
Sin enfermedad pulmonary obstructive crónica
Tumor sólido o sin infección micótica
Sin deshidratación
Pacientes externos en el momento del inicio de la fiebre
Edad <60 añosb
Score
5
5
3
5
4
4
3
3
2
NOTA
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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------El puntaje teórico mayor es 26. Un puntaje en el índice de riesgo 21 indica que el
pacientes es propenso a estar en bajo riesgo de complicaciones y morbilidad. El
sistema de puntuación deriva de la siguiente bibliografía: [50]
a
Seleccionar un solo ítem.
b
No se aplica en pacientes
16 años de edad. El recuento monocítico inicial
100
células/mm3, ausencia de comorbilidad y hallazgos radiográficos torácicos normales
indican niños en bajo riesgo de infecciones bacterianas significativas [46].
Recientemente, Klaassen et al. [46] derivaron y validaron de manera prospectiva una
regla de predicción clínica para los pacientes oncológicos pediátricos con fiebre y
neutropenia. Los niños que presentan un recuento monocítico absoluto inicial 100
células/mm3 , con comorbilidad con hallazgos radiográficos torácicos normales se
encuentran en el más bajo riesgo de padecer infecciones bacterianas significativas.
Como una alternativa a la terapia inicial de los pacientes externos, puede
considerarse un alta temprana con una terapia externa continua para pacientes
seleccionados luego de una breve admisión intrahospitalaria durante la cual se inicia la
terapia intravenosa, se descarta una infección fulminante y se determina el estado de
las muestras de cultivo iniciales [52, 53].
Tratamiento con antibióticos intravenosos
El primer paso en la selección de antibióticos es decidir si el paciente es un
candidato para el manejo intrahospitalario o externo con antibióticos orales o
intravenosos (figura 1).
Se han considerado tres esquemas generales de terapias con antibióticos
intravenosos con una eficacia similar, con la única salvedad de que uno puede ser más
apropiado para ciertos pacientes y en ciertas instituciones que otros. Los esquemas
son los siguientes: terapia con una única droga (monoterapia), terapia con dos drogas
son un glicopéptido (vancomicina) y terapia con glicopéptido (vancomicina) y una o dos
drogas.
Terapia con una única droga (monoterapia).
Algunos estudios han
demostrado que no existen diferencias llamativas entre la monoterapia y la
combinación de varias drogas para el tratameitno empírico de episodios sin
complicaciones de fiebre en pacientes neutropénicos (A-I) [54 71]. Una tercera o
cuarta generación de cefalosporinas (ceftazidime o cefepime) o un carbapenem
(imipenem-cilastatin o meropenem) pueden utilizarse con éxito como monoterapia [68,
72, 73 78]. Los médicos deben estar advertidos de que las
-lactamasas de amplio
espectro y las
-lactamasas tipo 1 reducen la utilidad de la ceftazidime como
monoterapia [36]. La cefepime, imipenem-cilastatina y meropenem, distinto a la
ceftazidime, tienen una excelente actividad contra los neumococos y estreptococos
viridans. Se ha demostrado que el uso de la vancomicina se necesita menos
frecuentemente con la cefepime que con la ceftazidime como monoterapias [75]. Un
estudios prospectivo a doble ciego de 411 pacientes con cáncer mostró que el índice de
respuesta clínica fue mayor en los pacientes neutropénicos febriles tratados con
meropenem que en aquellos tratados con ceftazidime [74]. En otro estudio, se han
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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------observado resultados similares [76]. También se ha descubierto que la piperacillinatazobactam es eficaz como monoterapia, pero su uso no ha sido tan extensamente
estudiado como los otros agentes [64, 65].
El paciente debe ser monitoreado constantemente para determinar la falta de
respuesta, la emergencia de infecciones secundarias, efectos adversos y el desarrollo
de organismos resistentes a las drogas. El uso de otros antibióticos puede ser
necesario a medida que progresa el curso clínico. En particular, el espectro de estas
drogas generalmente no cubren a los estafilococos coagulasa-negativos, S. Aureus
resistentes a la meticilina, enterococos resistentes a la vancomicina, algunas cepas de
Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina y estreptococos viridans. La
cefepime o ceftazidime pueden ser utilizadas en presencia de una disfunción renal leve
o moderada sin modificar la dosis y para aquellos pacientes que han sido tratados con
drogas nefrotóxicas, como la cisplatina, ciclosporina o amfotericina B.
Las quinolonas, como la ciprofloxacina, también han sido evaluadas para su uso
como monoterapia es estudios limitados que han demostrado tanto resultados
favorables [77 79] como desfavorables[80, 81]. El uso general de las quinolonas para
la profilaxis en pacientes neutropénicos sin fiebre limita esta clase de drogas para la
terapia inicial. Actualmente, en comparación con los otros antibióticos recomendados
para monoterapia intravenosa, las quinolonas no pueden recomendarse para su uso
como monoterapia inicial de rutina.
El tratamiento con aminoglucósidos solos es subóptimo; se cree que incluso las
muestras bacterianas aisladas pueden ser susceptibles in vitro.
Terapia con dos drogas sin un glicopéptido antibiótico (vancomicina).
La
terapia de dos drogas más ampliamente utilizada, excluyendo regímenes con
vancomicina, incluye un aminoglicósido (gentamicina, tobramicina o amikacina) con
una carboxipenicilina antipseudomónica o ureidopenicilina (ácido clavulánico de
ticarcilina o piperacilina-tazobactam); un aminoglucósido con una cefalosporina
antipseudomónica, como cefepime o ceftazidime y un aminoglucósido junto con
carbapenem (imipenem-cilastatina o meropenem). Las publicaciones pertinentes que
han sido sintetizadas en el protocolo de 1997 [1] muestran que, generalmente, las
combinaciones de dos drogas diferentes arrojan resultados similares cuando son
consideradas las variaciones en el diseño, definiciones y objetivos experimentales
buscados, así como las enfermedades primarias subyacentes. Es importante tener en
cuenta, al revisar estudios anteriores, que la susceptibilidad de las muestras aisladas a
los antibióticos utilizados en el momento del estudio pueden ser diferentes a las
susceptibilidades de algunas muestras bacterianas aisladas en la actualidad.
Las ventajas de la combinación de terapias son potenciales efectos sinergéticos
contra algunos bacilos gram-negativos [82] y una emergencia mínima de cepas
resistentes a las drogas durante el tratamiento [83, 84]. Las mayores desventajas son
la falta de actividad de estas combinaciones, como ceftazidime y un aminoglucósido,
contra algunas bacterias gram-positivas y la nefrotoxicidad, ototoxicidad e hipocalemia
asociadas con los compuestos de aminoglucósidos y carboxipenicilinas. Estudios
limitados han mostrado que una única dosis diaria de un aminoglucósido con
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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------ceftriaxone es tan efectiva como dosis diarias múltiples de estas mismas drogas [85] y
como la monoterapia con ceftazidime [54], aunque no hay datos suficientes para
establecer una práctica estándar. Los niveles séricos de aminoglucósidos deben ser
monitoreados a medida que sea necesario en pacientes con un daño en la función renal
y los dosajes deben ser ajustados hasta que se alcancen las concentraciones
terapéuticas óptimas.
Las combinaciones basadas en quinolonas con -lactamas o glicopéptidos son una
opción para la terapia inicial en pacientes que no han recibido quinolonas como
profilaxis. Algunos agentes más nuevos (gatifloxacina, moxifloxacina y levofloxacina)
han sido utilizados selectivamente para el tratamiento de pacientes que han tenido
cáncer, pero sus perfiles aún deben ser mejor evaluados antes de que puedan
recomendarse [86 89]. Un estudio comparativo reciente ha demostrado que la
ciprofloxacina junto con piperacilina-tazobactam es tan eficaz como la tobramicina y
piperacilina-tazobactam [90]. Cualquier régimen inicial con antibióticos debería incluir
drogas con actividad antipseudomónica [91].
Terapia con un glicopéptido (vancomicina) junto con una o dos
drogas.
Dada la emergencia de organismos resistentes a la vancomicina,
especialmente enterococos, asociada con el uso excesivo de esta droga dentro de los
hospitales, la administración de la vancomicina debería limitarse a indicaciones
específicas. Los hospitales deberían adoptar las recomendaciones del Comité de
Consejo de Prácticas y Control de la Infección Hospitalaria de los Centros de
Prevención y Control de Enfermedades (CDC) para prevenir la propagación de la
resistencia a la vancomicina [92]. Un estudios llevado a cabo por la Organización
Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) y el Instituto
Nacional de Cáncer de Canadá mostró que la vancomicina no es generalmente una
parte necesaria de la terapia con antibióticos empírica inicial, aunque si está
aconsejada para modificaciones posteriores dentro del tratamiento [30, 93]. En las
instituciones en las cuales estas infecciones son poco frecuentes, la vancomicina podría
ser evitada como rutina hasta que los resultados de los cultivos indiquen la necesidad
de este antibiótico.
Las infecciones provocadas por bacterias gram-positivas son generalmente
indolentes, pero algunas pueden ser susceptibles solo a la vancomicina y pueden, en
ocasiones, ser serias, acarreando la muerte en <24 horas si no son tratadas de manera
inmediata. A pesar de que no se ha demostrado que la vancomicina tenga influencias
sobre la mortalidad total debido a los cocos gram-positivos, la mortalidad debida a los
estreptococos viridans podría ser mayor en pacientes que no fueron tratados
inicialmente con vancomicina [94, 95]. Algunas cepas de estreptococos viridans son
resistentes o tolerantes a la penicilina, pero algunos antibióticos como ticarcilina,
piperacilina, cefepime (aunque no ceftazidime) y carbapenems presentan una excelente
actividad contra la mayoría de las cepas. En las instituciones en las cuales estas
bacterias gram-positivas son causas frecuentes de infecciones serias, la vancomicina
debería incorporarse dentro de los regímenes terapéuticos iniciales de algunos
pacientes de alto riesgo, aunque su administración debe discontinuarse entre 24 y 48
horas después si no se identifica la infección. Algunos organismos, como las especies
de Bacillus y C. jeikeium, son susceptibles solo a la vancomicina, aunque estas
infecciones habitualmente no son severas. La inclusión de la vancomicina en la terapia
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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------empírica inicial puede ser pruidente para pacientes selectos con los siguientes
hallazgos clínicos: (1) seria sospecha clínica de infecciones relacionadas al catéter (por
ejemplo bacteremia, celulitis), (2) colonización conocida con neumococos resistentes a
la penicilina o cefalosporinas o S. Aureus resistente a la meticilina, (3) resultados
positivos de cultivos sanguíneos para las bacterias gram-positivas antes de un estudio
de identificación y susceptibilidad final o (4) hipotensión u otra evidencia de deterioro
cardiovascular [92].
Para algunos médicos de algunos centros, la quimioterapia intense que provoca un
daño sustancial en la mucosa (por ejemplo, altas dosis de citarabine) o que aumenta el
riesgo de infecciones estreptocócicas resistentes a la penicilina (por ejemplo,
infecciones con estreptococos viridans), así como la profilaxis con quinolonas para los
pacientes neutropénicos sin fiebre antes del inicio de la misma, también son
consideradas indicaciones para que el uso de la vancomicina sea incluido en el régimen
inicial. El repentino aumento de la temperatura a >40°C ha sido predictivo de una
sepsis con estreptococos viridans [95].
Varios estudios han evaluado combinaciones de drogas con la vancomicina para el
tratamiento de los pacientes neutropénicos con fiebre; estas combinaciones han
incluido vancomicina junto con alguno de los siguientes antibióticos: imipenem [72,
96], cefepime [60], amicacina y ticarcilina [94], meropenem [74], ciprofloxacin [97],
aztreonam [98, 99], ceftazidime [100 104], ceftazidime y amikacina [30, 103],
tobramicina y piperacilina [105, 106], ticarcilina [93] y ceftazidime junto con ticarcilina
[38]. A pesar de que la combinación de ceftazidime y vancomicina se ha utilizado más
extensamente en el pasado, en algunos centros médicos, el posible riesgo de una
emergencia de resistencia a la ceftazidime podría justificar la recomendación de que la
vancomicina sea preferentemente utilizada en combinación con cefepime o un
carbapenem (imipenem-cilastatina o meropenem).
El teicoplanin ha sido evaluado como una alternativa a la vancomicina (ver
apéndice 1 en el protocolo de 1997 [1]) en estudios clínicos limitados [105, 106],
aunque esta droga no ha recibido la aprobación de la Administración de Drogas y
Alimentos de los Estados Unidos (FDA). Se requieren estudios adicionales para poner
esta droga dentro de una perspectiva adecuada..
La linezolida, la primer oxazolidinona aprobada por la FDA, parece prometedora
para el tratameinto de las infecciones bacterianas gram-positivas resistentes y
susceptibles a las drogas, incluyendo aquellas debidas a enterococos resistentes a la
vancomicina,
a pesar de que la mielosupresión asociada podría ser problemática
[107]. La quinupristina-dalfopristina, otra droga que ha sido recientemente aprobada
por la FDA, también es eficaz contra los Enterococcus faecium resistentes a la
vancomicina. Se requieren mayores estudios antes de que puedan hacerse
recomendaciones definitivas para estas drogas.
Tratamiento con antibióticos orales
Varios estudios han evaluado antibióticos de amplio espectro absorbibles oralmente
para su uso como terapia empíric a inicial para pacientes neutropénico febriles
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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------considerados en bajo riesgo de una infección bacteriana [39 53]. Los resultados de los
pacientes en bajo riesgo tratados con una terapia con antibióticos orales son
generalmente equivalentes a aquellos registrados en pacientes similares tratados con
una terapia con antibióticos intravenosos cuando ambos grupos de tratamiento son
manejados de manera intrahospitalaria en estudios controlados [43, 45]. La terapia
oral tiene ventajas como los costos reducidos, facilitación para el manejo externo y
anulación del uso del catéter, reduciendo la posibilidad de una infección hospitalaria
relacionada al catéter. Entre los regímenes orales que han sido más ampliamente
evaluados
están
la
ofloxacina,
ciprofloxacina y
ciprofloxacina
junto
con
amoxicilina/clavulánico. Las quinolonas generalmente no son tan efectivas como las
cefalosporinas o carbapenems en el tratamiento de lasa infecciones gram-positivas y
podrían predisponer el desarrollos de sepsis por estreptococos viridans [95]. Las
quinilonas no han sido aprobadas para su uso en niños <18 años de edad, a pesar de
que su toxicidad no ha sido alta en los estudios pediátricos realizados [101]. A pesar
de que estudios controlados en niños han evaluado el cambio de antibióticos
intravenosos a orales de manera temprana, distintos de las quinolonas [52, 53], solo
unos cuantos niños han sido incluidos en estudios de terapias orales empíricas iniciales
para la neutropenia febril [108]. Actualmente, no existen suficientes datos para
recomendar la terapia oral empírica inicial para la fiebre y la neutropenia en los niños.
Sin embargo, podría considerarse para grupos selectos de niños el alta temprana de
los pacientes mientras están recibiendo tratamiento con cefixime luego de 48 horas
de observación intrahospitalaria del tratamiento con antibióticos intravenosos [52, 53].
Recomendaciones para el régimen inicial
Tal como se observa en el algorritmo para el manejo inicial (figura 1), primero debe
determinarse si el paciente se encuentra en bajo o alto riesgo de una infección seria
que amenace su vida sobre la base de los criterios observados en el momento del
examen inicial (presentes en las tablas 3 y 4). Si el riesgo es alto, deben utilizarse
antibióticos intravenosos; si el riesgo es bajo, el pacientes puede ser tratado tanto con
antibióticos intravenosos como orales (A-II). En Segundo lugar, hay que decidir si el
paciente califica para una terapia con vancomicina. Si el paciente califica, debe
comenzar el tratamiento con una combinación de 2 ó 3 drogas con vancomicina y
cefepime, ceftazidime o un carbapenem, con o sin un aminoglucósido. Si la
vancomicina no está indicada, debe comenzar una monoterapia con una cefalosporina
(cefepime o ceftazidime) o un
carbapenem (meropenem o imipenem-cilastatina)
administrada de manera intravenosa en los casos sin complicaciones. Las
combinaciones de 2 drogas pueden utilizarse para el manejo de los casos complicados
o si la resistencia antimicrobiana es un problema. Los adultos seleccionados para
recibir una terapia con antibióticos orales pueden recibir ciprofloxacina junto con
amoxicilina/clavulánico. La selección de pacientes para realizar una terapia externa
deber realizarse cuidadosamente en el grupo de bajo riesgo, dependiendo de la
capacidad del centro médico y de la relación médico-paciente. La terapia inicial
únicamente con antibióticos orales no se recomienda en los niños. Se aconseja utilizar
los patrones de susceptibilidad a los antibióticos actuales del laboratorio del hospital
local como una ayuda en la selección de antibióticos.
MANEJO DEL RÉGIMEN CON ANTIBIÓTICOS DURANTE LA PRIMERA SEMANA
DE LA TERAPIA
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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------Generalmente se necesitan un tratamiento con antibióticos durante al menos 3 a 5
días para determinar la eficacia del régimen inicial. A partir de este punto, las
decisiones acerca del siguiente tratamiento se toman sobre la base de si el pacientes
tiene una bacteremia o neumonía, si la fiebre ha desaparecido y si la condición del
pacientes se ha deteriorado. Las condiciones de algunos pacientes pueden deteriorarse
rápidamente en un curso de <3 días, en cuyos casos se necesita reevaluar el régimen
empírico.
En varios estudios, el período de defervescencia para los pacientes neutropénicos
febriles con cáncer que reciben regímenes con antibióticos que incluyen cefepime,
ceftazidime, ciprofloxacina, imipenem y piperacilina (con o sin aminoglucósidos) es de
2 a 7 días (tiempo promedio, 5 días) [30, 85, 104, 109 111]. En un análisis reciente de
488 episodios de fiebre y neutropenia, el período medio transcurrido hasta alcanzar la
respuesta clínica fue de 5 a 7 días [112]. El período medio de defervescencia entre los
pacientes en bajo riesgo ha sido de días [43, 45], comparado con 5 a 7 días para los
pacientes de alto riesgo. Cuando es posible, a pesar del hecho de que el paciente siga
presentando un estado febril, el médico debe esperar 5 días antes de realizar cualquier
cambio en el régimen antimicrobiano, a menos de que se requiera el cambio por
deterioro clínico o los resultados de un nuevo cultivo.
Pacientes sin fiebre dentro de los 3 a 5 días de tratamiento
Si se identifica un microbio causativo, el régimen antibiótico podría cambiarse, si es
necesario, para proporcionar un tratamiento optimo con mínimos efectos adversos y
un menor costo, pero debería mantenerse la cobertura de amplio espectro para
prevenir el avance de la bacteremia. El tratamiento con antibióticos debería
continuarse durante un mínimo de 7 días o hasta que los resultados de los cultivos
indiquen que el organismo causativo ha sido erradicado, que se ha resuelto la infección
en todos los focos y que el pacientes esta libre de síntomas y signos significativos
(figura 2). Es importante que el recuento neutrófilo sea
500 células/mm3 antes de
suspender el tratamiento. Sin embargo, si la neutropenia es prolongada y se han
logrado las respuestas mencionadas, debe considerarse la discontinuación del
tratamiento antes de alcanzar el un recuento neutrófilo
500 células /mm3 . Puede
adoptarse esta perspectiva si el paciente puede ser observado cuidadosamente, si el
integumento y las membranas mucosas están intactas (por ejemplo, si no se observa
mucositis, ulceraciones, evidencia de una zona de infección por catéter o zonas de
hemorragia) y no se requieren procedimientos diagnósticos o quimioterapia ablativa.
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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------Figura 2
Guía para el manejo de pacientes que no presentan fiebre durante los primeros 3 a 5
días de la terapia inicial con antibióticos. Ver tablas 3 y 4 para observar el sistema de
clasificación para pacientes en bajo riesgo.
En ausencia de una enfermedad infecciosa discernible (como neumonitis,
enterocolitis, cecitis, endocarditis, infección asociada al catéter o celulitis severa) y
resultados positivos en los cultivos, el tratamiento para adultos cumplidores con la
terapia puede modificarse 2 días de terapia intravenosa con una combinación de
antibióticos orales de ciprofloxacina y amoxicilina/clavulánico [43, 45]. En los niños, 2
estudios [52, 53] mostraron que un cambio luego de 48 a 72 horas de antibióticos
intravenosos a cefixime oral como única droga, proporciona una terapia que es efectiva
y segura. Los niños que carecen de síntomas de sepsis (escalofríos, hipotensión y
necesidad de resucitación por fluidos) y mucositis severa en el momento de la admisión
y durante sus cursos, que son afebriles durante
48 h, que presentan un recuento
neutrófilo
100 células/mm3 y que se encuentran en bajo riesgo de padecer
complicaciones, pueden suspender el tratamiento con antibióticos intravenosos y
continuar la terapia con cefixime oral. Los estudios controlados realizados en adultos
[43, 45] y niños [52, 53] se llevaron a cabo con pacientes intrahospitalarios y por lo
mismo no puede asegurarse que se consigan resultados similares si los pacientes son
dados de alta mientras reciben el tratamiento con antibióticos orales.
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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------Algunos investigadores han recomendado la discontinuación de la terapia con
antibióticos para pacientes sin infecciones documentadas y con signos de recuperación
temprana de la medula espinal antes de completar el curso de 7 días [113 116].
Actualmente, no existe la suficiente evidencia o experiencia con este procedimiento
como para recomendar su uso.
Es importante realizar una evaluación comprensiva para cada paciente. La terapia
con antibióticos sola, en presencia de una neutropenia persistente, podría disminuir
pero no erradicar la infección.
Recomendaciones para pacientes febriles.
En la figura 2 se ha presentado
una guía para el tratamiento de los pacientes que se vuelven afebriles entre los 3 y 5
días posteriores al inicio de la terapia. Modificar la terapia con antibióticos para
organizamos específicos, si son identificados, y continuar con el uso de antibióticos de
amplio espectro durante 7 días, hasta que los cultivos sean estériles y el pacientes se
haya recobrado clínicamente. Si no se encontrara el o9rganismo causativo y el
paciente recibe drogas de manera intravenosa y se encontraba en bajo riesgo en el
inicio del tratamiento, la terapia puede cambiarse a ciprofloxacina oral junto con
amoxicilina/clavulánico para adultos o cefixime para niños luego de 48 horas. Los
mismos antibióticos intravenosos deberían continuarse en pacientes de alto riesgo (BII).
Fiebre persistente durante los primeros 3 a 5 días de tratamiento
La fiebre que persiste durante >3 días en pacientes en quienes no se han
identificado organismos o zonas de infección, sugiere que el paciente tiene una
infección no bacteriana, una infección bacteriana resistente a los antibióticos o que
tiene una respuesta lenta a la droga que se esta utilizando, la emergencia de una
infección secundaria, niveles séricos y tisulares de antibióticos inadecuados, fiebre por
drogas, bacteremia deficiente de la pared celular [117] o infección en una zona no
vascular (como abscesos o catéteres). En la reevaluación de la condición del paciente
luego de 3 días de tratamiento, el médico debe intentar identificar el factor o los
factores que pueden estar relacionados con la falta de respuesta (figura 3). Sin
embargo, algunos pacientes con infecciones bacterianas definidas microbiológicamente,
incluso cuando han sido tratados adecuadamente, podrían requerir
5 días de terapia
antes de que ocurra una defervescencia [30, 85, 104, 111, 112].
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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------Figura 3
Guía de tratamiento de pacientes que tienen fiebre persistente luego de 3 a 5 días y en
quienes no se ha encontrado la causa de la misma.
La reevaluación incluye una revisión de todos los resultados de cultivos previos, un
meticuloso examen físico, radiografías torácicas, determinación del estado de los
catéteres vasculares, realización de cultivos de muestras sanguíneas adicionales y
muestras de zonas especificas de infección e imágenes diagnosticas de cualquier
órgano que se sospeche infectado. Si es posible, determinar las concentraciones
séricas de los antibióticos, especialmente los aminoglucósidos, podría ser útil para
evaluar la terapia con drogas. El uso de ecografías y CT de alta resolución podría
servir, especialmente en pacientes con neumonitis, sinusitis y cecitis. Pueden realizarse
estudios adicionales para identificar otras causas de fiebre relativamente poco
habituales. Si la reevaluación indica una causa de fiebre o una fuerte sugerencia de
una causa no cubierta adecuadamente por el régimen inicial con antibióticos, debería
realizarse un cambio acorde con los nuevos resultados.
Si la fiebre persiste luego de 5 días desde el inicio de la terapia con antibióticos y si
la reevaluación no permitió determinar ninguna causa, deberían realizarse alguna de
las siguiente 3 opciones (figura 3): (1) continuar el tratamiento con el o los antibióticos
iniciales, (2) cambiar o agregar antibióticos o (3) agregar una droga antimicótica
(amfotericina B) al régimen, con o sin modificación de los antibióticos. Una cuarta
elección
suspendiendo todas las drogas antimicóticas
no debería contemplarse
como una opción valida dentro de estos lineamientos generales, aunque en algunos
casos altamente individualizados (como los casos en los cuales se cree que la fiebre
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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------tiene un origen no infeccioso), los médicos pueden optar por suspender la terapia con
antibióticos.
Si no se observan cambios discernibles en la condición del paciente (es decir, si la
fiebre permanece pero es estable) durante los primeros 4 o 5 días de la terapia inicial
con antibióticos y si la reevaluación no proporciona nueva información contradictoria,
el régimen inicial con antibióticos puede continuarse. Esta decisión debería mantenerse
fuertemente si se espera que la neutropenia se resuelva dentro de los siguiente 5 días.
Si se hace aparente la evidencia de enfermedad progresiva o complicaciones (como
el inicio de dolor abdominal debido a una enterocolitis o cecitis, nuevas lesiones en la
membrana mucosa o un empeoramiento de las mismas, drenaje o reacciones alrededor
de la entrada del catéter o zonas de salida, infiltraciones pulmonares, toxicidad u otros
efectos adversos causados por las drogas o cambios en la bacteria en la membrana
mucosa [por ejemplo, adquisición de P. aeruginosa luego de que fueron tomadas las
muestras en el momento de la admisión]) durante el cursos inicial con antibióticos,
debería considerarse el agregado de antibióticos apropiados o un cambio a antibióticos
diferentes. La indicación de esta ultima opción dependerá también del régimen inicial
con antibióticos.
Si el régimen inicial con antibióticos es una monoterapia o una terapia con 2 drogas
sin vancomicina, esta ultima debería considerarse si se han observado alguno de los
criterios para el uso de la vancomicina (C-III). Si se ha aislado un organismo especifico
de región o de la sangre, debería utilizarse el antibiótico mas adecuado mientras se
continua con la cobertura de amplio espectro.
Si el tratamiento inicial incluye vancomicina como una parte del régimen
terapeutico, debería suspenderse la administración de vancomicina para minimizar el
desarrollo de una resistentencia antibacteriana a esta importante droga. El día 3, los
resultados de los cultivos realizados en el momento de la admisión ya estarán
disponibles para sustentar la decisión de suspender la terapia con vancomicina.
Debería continuarse con la administración de otros antibióticos iniciales si no se
observa evidencia de progresión de la enfermedad; si el paciente se encuentra en una
categoría de bajo riesgo (figura), debería administrarse un antibiótico oral, incluso si el
paciente presenta fiebre (C-III).
La tercera opción que debe considerarse es la adición de una terapia antimicótica.
La amfotericina B es generalmente la droga de elección. Estudios realizados en 1982
[118] y 1989 [119] han sugerido que un tercio de los pacientes neutropénicos febriles
que no responden a un curso de una semana de la terapia con antibióticos tiene
infecciones micóticas sistémicas que, en la mayoría de los casos, son provocadas por
especies de Candida o Aspergillus. A pesar de que no existe un consenso entre los
médicos acerca de cuando, o incluso si corresponde, introducir empíricamente la
terapia con amfotericina B, la mayoría cree que el paciente que permanece febril y
profundamente neutropénico durante
5 días, a pesar de la administración de
antibióticos de amplio espectro en dosajes adecuados, es un candidato para la terapia
antimicótica. Los casos individuales pueden tener características clínicas que orientaran
el uso temprano o tardío de la amfotericina B, así como la ausencia del mismo. Una
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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------excepción puede ser el paciente que no presenta una lesión micótica discernible, tiene
muestras aisladas de especies de Candida o Aspergillus de cualquier zona y en quien se
espera un aumento del recuento neutrófilo en pocos días. En este caso, el tratamiento
con amfotericina B podría mantenerse y el paciente debería ser cuidadosamente
monitoreado, si el paciente es clínicamente estable. Es importante determinar si existe
una infección micótica sistémica (por ejemplo, biopsia de las lesiones, radiografías
torácicas y de los senos nasales, endoscopia nasal si esta indicada para la sinusitis y
cultivos y CT abdominales y torácicas) antes del comienzo de la terapia con
amfotericina B. La decisión empírica para comenzar el uso de la droga no es tan difícil
como la decisión de discontinuar su uso. Gran parte de la evaluación consiste en
determinar cuando suspender la terapia con drogas antimicóticas. Es notable como un
rastreo por CT realizado antes de que se haya recuperado el recuento neutrófilo
podría mostrar un avance de la infección temprana incluso con un tratamiento exitoso.
Estudios comparativos han indicado que las formulaciones lipídicas de la
amfotericina B pueden utilizarse como alternativas a la amfotericina B como terapia
empírica. A pesar de que las mismas no han demostrado ser substancialmente mas
efectivas, han mostrado menos toxicidad relacionada a la droga [119 122].
Dos estudios randomizados prospectivos recientes han demostrado que el
fluconazole es una alternativa aceptable a la amfotericina B para su uso como terapia
antimicótica empírica en instituciones donde las infecciones por moho (como especies
de Aspergillus) y especies de Candida resistente a las drogas (Candida krusei y algunas
cepas de Candida glabrata) son poco frecuentes. Los pacientes no deben ser
considerados para un tratamiento con fluconazole empírico si presentan síntomas de
sinusitis o evidencia radiográfica de infección pulmonar o han recibido fluconazole como
profilaxis. Tampoco deben considerarse los pacientes que mostraron cultivos con
especies de Aspergillus. Los pacientes con infección pulmonar o sinusitis tienen una
alta probabilidad de infección con especies de Aspergillus u otros mohos. La
amfotericina B aun proporciona un mas amplio espectro de actividad que el
fluconazole, a pesar de que no parece prevenir la aspergilosis posterior [123, 124].
Una revisión meta analítica sistemática reciente de formulaciones basadas en lípidos de
la amfotericina B y los azoles contra la amfotericina B deoxicolate en pacientes
neutropénicos febriles no mostró ventajas consistentes asociadas con alguna de las
formulaciones [125]. En un estudio controlado reciente de 384 pacientes neutropénicos
con cáncer, el itraconazole y la amfotericina B fueron equivalentes en cuanto a la
eficacia como terapia antimicótica empírica, a pesar de que el itraconazole estuvo
asociado con una toxicidad menor [126].
Recomendaciones si la fiebre persiste por >3 días.
La figura 3 resume las
recomendaciones para pacientes con fiebre que persiste durante >3 días. Comenzar la
reevaluación diagnostica luego de 3 días de tratamiento. Al día 5, si la fiebre persiste y
la reevaluación no arrojó resultados, existen 3 opciones: (1) continuar con la
administración de los mismos antibióticos si la condición del pacientes es clínicamente
estable, (2) cambiar los antibióticos si existe evidencia de enfermedad progresiva o
toxicidad a la droga o (3) agregar un agente antimicótico si se espera que el paciente
presente neutropenia por otros 5 a 7 días mas (B-II).
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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------DURACION DE LA TERAPIA ANTIMICROBIANA
El único determinante mas importante de una discontinuación exitosa de los
antibióticos es el recuento neutrofilo. Si no se identifica infección luego de 3 días de
tratamiento, si el recuento neutrofilo es 500 células/mm3 durante 2 días consecutivos
y si el pacientes no presenta fiebre por
48 horas, la terapia con antibióticos puede
suspenderse (C-III) . Si el pacientes deja de tener fiebre pero continua neutropénico,
el curso adecuado con antibióticos esta menos claramente definido. Algunos
especialistas recomiendan continuar los antibióticos, intravenosos u orales, hasta que
se resuelva la neutropenia (B-II) [108, 127, 128]. Esta perspectiva puede aumentar si
existe un riesgo de toxicidad a la droga y superinfección micótica o por bacterias
resistentes a la droga [129]. Es razonable para los pacientes neutropénicos que
aparecen clínicamente sanos, que estaban en una categoría de bajo riesgo al inicio del
tratamiento, que no presenta lesiones infecciosas discernibles y que no muestran
evidencia radiográficas o de laboratorio de infección, suspender el uso de antibióticos
sistémicos luego de 5 a 7 días sin fiebre, o antes, con evidencia de recuperación
hematológica [44, 113, 127, 130, 131]. Si el uso de antibióticos se suspende mientras
el pacientes tiene neutropenia, el mismo debe ser monitoreado de cerca y reestablecer
la terapia con antibióticos intravensoso inmediatamente detectada la recurrencia de
fiebre u otra evidencia de infección bacteriana (figura 4) [132]. Debe considerarse la
administración continua de antibióticos durante todo el periodo netropénico en
pacientes con neutropenia profunda (<100 células/mm3 ), lesiones en la membrana
mucosa de la boca o tracto gastrointestinal, signos vitales inestables u otros factores
de riesgos identificados (C-III). En pacientes con neutropenia prolongada en quienes la
recuperación hematológica no puede anticiparse, se puede considerar la suspensión de
la terapia con antibióticos luego de 2 semanas, si no se identifica ninguna zona de
infección y el pacientes puede ser observado cuidadosamente (C-III).
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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------Figura 4
Esquema sugerido para la estimación de la duración de la administración de
antibióticos bajos condiciones diversas. ANC: recuento neutrófilo absoluto.
La duración de la terapia con amfotericina B varia. Si se ha identificado una
infección micótica, el curso de la terapia con drogas antimicóticas estará determinado
por el agente causativo y la extensión de la enfermedad. Sin embargo, si no se
encuentra una infección micótica, no esta claro durante cuanto tiempo la
amfotericinina B u otra droga antimicótica debe ser administrada. Cuando se ha resulto
la neutropenia, el pacientes esta clínicamente bien y la CT del abdomen y el torax no
revela sospecha de una lesión, el uso de la amfotericina B puede discontinuarse [134,
135]. Para los pacientes clínicamente bien con neutropenia prolongada, se sugiere que
luego de 2 semanas de recibir la dosis diaria de amfotericina B, si no existen lesiones
discernibles a través de la evaluación clínica, las radiografías torácicas (o CT torácica) y
CT de los órganos abdominales [136, 137], puede suspenderse el uso de la droga. En
los pacientes que parecen enfermos o que están en alto riesgo, debe considerarse
continuar con la terapia con antibióticos y amfotericina B durante el episodio
neutropénico, asumiendo que la recuperación hematológica puede ser anticipada.
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-----------------------------------------------------------------------------------------------------------Recomendaciones para la duración de la terapia.
en la figura 4.
Se encuentran resumidas
USO DE DROGAS ANTIVIRALES
Generalmente no existe indicación para el uso empírico de las drogas antivirales en
el tratamiento de pacientes neutropénicos febriles sin evidencia de enfermedad viral.
Sin embargo, si se observan lesiones cutáneas o de la membrana mucosa debido a
herpes simple o virus varicella-zoster, incluso cuando no sean la causa de la fiebre,
esta indicado el tratamiento con aciclovir. Algunos agentes mas nuevos, como el
valaciclovir y famciclovir, son mejor absorbidos luego de la administración oral y tienen
intervalos mayores de dosaje. Las infecciones sistémicas y la enfermedad debidas a
citomegalovirus son causas poco frecuentes de fiebre en pacientes neutropénicos, con
la excepción de aquellos que han sido sometidos a un trasplante de médula ósea. La
infección por citomegalovirus es tratada con ganciclovir o foscarnet. Las drogas mas
nuevas como cidofovir, valganciclovir y fomivirsen son efectivas para el tratamiento de
la por citomegalovirus en pacientes con SIDA.
Recomendaciones para el uso de drogas antivirales. Estas indicadas solo si
existe evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad virósica.
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