XIX. Metabolismo de los lípidos

XIX. Metabolismo de los lípidos
Síntesis de ácidos grasos saturados. A pesar de que son estructuralmente
muy similares las etapas de la síntesis de los ácidos grasos se efectúan por una ruta
totalmente diferente a la de su oxidación. Ambas, la síntesis y la degradación, se realizan
en etapas de dos carbonos. Sin embargo, la oxidación da como resultado un producto de
dos carbonos, el acetil-CoA, en tanto que la síntesis requiere un sustrato de tres carbonos,
el malonil-CoA. el cual transfiere una unidad de dos carbonos a la cadena en crecimiento.
En el proceso se libera un CO2 por cada incorporación. La energía reductora para la
síntesis es suministrada por NADPH, en tanto que la oxidación depende del NAD+ y FTE o
coenzima Q. Los intermediarios de la oxidación de los ácidos grasos son derivados de la
CoA, mientras que en la síntesis intermediarios están fijos como tioésteres a proteínas
transportadoras de acilos (ACP por acil-carrier-protein en inglés). Diferentes enzimas
catalizan las reacciones de oxidación, mientras que una única proteína multifuncional de
dos cadenas polipeptídicas idénticas cataliza la mayor parte de las reacciones biosintéticas
en mamíferos o en bacterias. Finalmente, en los eucariotes, la oxidación de los ácidos
grasos tiene lugar sobre todo en las mitocondrias, mientras que la síntesis tiene lugar en el
citosol.
La síntesis de ácidos grasos en las células de los mamíferos tiene lugar en gran
parte en el hígado y los adipocitos. En determinadas condiciones, también puede
encontrarse el sistema de biosíntesis de ácidos grasos en otras células o tejidos, como por
ejemplo en las células de la glándula mamaria durante la lactancia.
En los eucariotes la síntesis de los ácidos grasos se puede dividir en tres etapas. En
la primera, el acetil-CoA mitocondrial es transportado hacia el citosol. En seguida, la
carboxilación del acetil-CoA genera malonil CoA, el sustrato para las reacciones de
alargamiento que extienden la cadena de acidos grasos. Esta reacción de carboxilación del
acetil-CoA es la etapa regulada de la síntesis de ácidos grasos. Por último, el ensamblado
real de la cadena de ácidos grasos es llevado a cabo por la ácido graso sintasa. En los
procariotes el mecanismo es similar y está representado sólo por las dos últimas etapas
mencionadas.
Etapa 1. Transporte del acetil-CoA hacia el citosol. La síntesis de ácidos grasos en
el citosol de los eucariotes requiere que el acetil-CoA sea suministrado por las mitocondrias,
en donde es producido. En el estado de alimentación, los ácidos grasos son sintetizados a
partir del acetil-CoA producido por el metabolismo de los carbohidratos. La exportación del
acetil CoA de las mitocondrias se logra por el sistema de transporte del citrato. El transporte
es indirecto. lo cual requiere una serie de etapas. En la primera, el acetil-CoA de las
mitocondrias se condensa con el oxaloacetato en una reacción catalizada por citrato sintasa
(primer reacción del ciclo de Krebs). En seguida, el citrato es transportado fuera de la
mitocondria utilizando la proteína transportadora que intercambia citrato por un ácido
dicarboxílico (α-cetoglutarato o malato). En el citosol, el citrato es roto para formar
oxaloacetato y acetil-CoA en una reacción que es catalizada por la citrato liasa y requiere
ATP.
Una vez que se ha generado el acetil-CoA citosólico, se requieren un par de etapas
posteriores para regresar los carbonos restantes del citrato original a la mitocondria. La
malato deshidrogenasa citosólica, una isozima de la malato deshidrogenasa mitocondrial
cataliza la reducción de oxaloacetato a malato, con conversión de NADH a NAD+. En
seguida, el malato es descarboxilado, una reacción catalizada por una enzima málica, con
reducción de NADP+ a NADPH. Con este par de reacciones, el sistema de transporte de
citrato sirve no sólo al transporte del acetil-CoA de la mitocondria al citosol sino que también
genera NADPH citosólico. Se requieren los equivalentes reductores del NADPH para las
etapas posteriores de la síntesis de los ácidos grasos. El piruvato recién formado puede ser
carboxilado para formar oxaloacetato en una etapa que requiere ATP o puede ser
convertido en acetil-CoA por la acción del complejo de la piruvato deshidrogenasa, en esta
forma se completa el ciclo de reacciones. Las condiciones dentro de la célula determinan el
destino del piruvato.
Una segunda fuente de NADPH para la síntesis de los ácidos grasos es la ruta de
las pentosas fosfatos, la cual contribuye con aproximadamente la mitad del NADPH que se
requiere para la síntesis general de los ácidos grasos, el resto proviene de la reacción de la
enzima málica del sistema de transporte de citrato.
Etapa 2. Síntesis del malonil-CoA. La segunda etapa de la síntesis de los ácidos
grasos consiste en la carboxilación del acetil-CoA del citosol para formar malonil-CoA. Esta
reacción es la etapa clave en la regulación de la síntesis de ácidos grasos y es catalizada
por la enzima acetil-CoA carboxilasa dependiente de biotina.
En las bacterias, tres subunidades proteínicas diferentes llevan a cabo esta
conversión: una de ellas es una proteína transportadora de biotina y carboxilo (BCCP por
biotin carboxyl carrier protein) y las otras dos son enzimas, una biotina carboxilasa y una
transcarboxilasa. En los animales y las levaduras, todas estas actividades están contenidas
dentro de una cadena polipeptídica única.
La carboxilación del acetil-CoA se efectúa en dos pasos sucesivos. Primero, la
activación dependiente de ATP del HCO3- forma carboxibiotina. Inmediatamente, el CO2
activado es transferido al acetil-CoA para formar malonil-CoA.
O
O
HCO3-
C
HN
HC
Proteina
HN
CH
R
ADP
+ Pi
ATP
Proteina
N
H
O
Resto lisina de
la BCCP
N
HC
C
CH2
H S
O
NH
O
C
NH
C
O
CH
C
CH2
H S
BCCP-carboxi-Biotina
Biotina
BCCP
O
HN
HC
R
O
O
C
N
CH
C
O
C
HN
O
C
CH 2
H S
BCCP-carboxi-Biotina
+
C
H3C
HC
S-CoA
R
Acetil-CoA
O
O
NH
CH
C
CH2
H S
BCCP-Biotina
+
C
O
C
C
H2
S-CoA
Malonil-CoA
La acetil-CoA carboxilasa es regulada los acil-CoA libres. Estos, en concentración
suficiente inhiben alostéricamente la enzima y, a una concentracion menor, incrementan la
actividad de una proteín-kinasa que cataliza la fosforilación y la inhibición resultante de la
enzima. La capacidad de los derivados de los ácidos grasos para regular la acetil-CoA
carboxilasa es fisiológicamente apropiada — una concentración incrementada de ácidos
grasos causa una disminución en la velocidad de la primera etapa comprometida en su
síntesis.
Etapa 3. Alargamiento de la cadena de los ácidos grasos saturados. Las etapas
finales de la síntesis de ácidos grasos son catalizadas por una ruta multienzimática en
bacterias y por una enzima multifuncional en eucariotes.
Los sustratos para la síntesis de los ácidos grasos son el malonil-CoA,
recientemente sintetizado y el acetil-CoA. Estas moléculas son transferidas a un sulfhidrilo
unido a una de las proteínas que participa en la ruta de síntesis. Este sulfhidrilo puede ser de
una cisteína de la proteína o del grupo prostético fosfopanteteína, el mismo grupo que forma
parte de la CoA por lo que la transferencia no implica la generación de nuevos enlaces. En E. coli
este grupo prostético esta fijado a ACP, la proteína transportadora de acilos. Además de ACP,
en estas bacterias se utilizan siete enzimas en la síntesis de los ácidos grasos. Todas estas
enzimas aparentemente están asociadas en un complejo multienzimático. En las plantas la
situación es totalmente equivalente, mientras que en los mamíferos, una única cadena
polipeptídica, contiene todas las actividades catalíticas, y el grupo prostético está
incorporado dentro de esta proteína multifuncional, cuya forma activa es un dímero. La
enzima multifuncional de los mamíferos, es conocida como ácido graso sintasa. En todo
caso, tanto en bacterias, como en plantas o mamíferos la secuencia de los pasos que llevan
a la síntesis de un ácido graso es idéntica.
La síntesis de los ácidos grasos se puede dividir en tres etapas. La primera de ellas
involucra la incorporación de los precursores al complejo enzimático por formación de dos
derivados tioéster y ruptura de los respectivos enlaces con la CoA. En esta etapa
intervienen dos enzimas transacilasas. La segunda implica la condensación de los dos
precursores con el alargamiento concomitante de la cadena. En esta etapa interviene una
enzima denominada β-cetoacil-ACP Sintasa. Y la última implica la reducción de uno de los
carbonos del sustrato alargado desde un estado ceto hasta metileno. Para ello se llevan a
cabo dos reducciones y una deshidratación. Para que la reacción continúe, el acil-derivado
alargado, tiene que transferirse al sitio que inicialmente ocupó el Acetilo del acetil-CoA. De
esta manera queda libre el sitio para que se incorpore un nuevo malonilo a partir del
malonil-CoA y se repita el alargamiento de la cadena dos carbonos más. En la figura se
ilustra la secuencia completa. Las etapas se repiten hasta sintetizar una cadena larga de
ácido graso. La síntesis de los ácidos grasos se denomina con frecuencia síntesis de
palmitato porque el palmitato es el producto preponderante de estas reacciones. Una vez
sintetizado un ácido graso del tamaño del palmitato, una última enzima denominada
tioesterasa, permite la hidrólisis del enlace entre el palmitoilo y la proteína, liberando un
ácido graso. Además se pueden formar otros ácidos grasos por reacciones auxiliares que
se explicarán más adelante.
1.
Incorporación. Se requieren dos enzimas. Una de ellas, la malonil CoA:ACP
transacilasa cataliza la incorporación de la unidad de malonilo del malonil-CoA a lo que
denominamos sitio M (por malonilo) en la proteína ACP, que contiene la fosfopanteteína. La
acetil-CoA:ACP transacilasa transfiere la unidad de acetilo a un sulfhidrilo de una cisteína presente
en las cercanías del sitio activo de la siguiente enzima de la ruta de síntesis, la cetoacil-ACP
sintasa. Este sitio es denominado sitio A, por que es el sitio de unión del acetilo inicial y de
los acilos que se van alargando.
2.
Condensación. La reacción catalizada por la cetoacil-ACP sintasa (CSasa),
comienza con la generación de un carbanión cuando el malonil-ACP se descarboxila. Este
carbanión produce un ataque nucleofílico sobre el carbono carbonílico de la unidad acetilo
que se encuentra ligada a la cisteína en el sitio A. El reordenamiento de los electrones en
este intermediario, permite la liberación del sitio activo de la CSasa y genera un β-cetoacilo
unido por un enlace tioéster con la proteína ACP en el sitio M.
O
O
C
C
O
C
H3C
O
C
H2
S-CoA
acetil-CoA
S-CoA
malonil-CoA
HS-Cys
Sitio A
HS-CoA
Malonil-CoA-ACP
Transacilasa
Acil-CoA
Transacilasa
O
C
O
O
C
H 3C
O
S-Cys
acetil-CSasa
C
C
H2
S-ACP
Sitio M
malonil-ACP
HS-ACP
Sitio M
Sitio A
O
O
β-Cetoacil-ACP
Sintasa
(CSasa)
H
CO2
C
O
CH2 CH2 C
Butiril-CSasa
S-ACP
CH2
S-Cys
Sitio A
Sitio M
C
H 3C
H 3C
S-Cys
Sitio A
Acil-CoA
Transacilasa
HS-Cys
Sitio A
H3C
O
O
C
CH2 C
Acetoacetil-ACP
O
H 3C
S-ACP
Sitio M
CH2 CH2 C
Butiril-ACP
S-ACP
Sitio M
NADPH
+ H+
NADP+
2,3-trans-enoil-ACP
Reductasa
β-Cetoacil-ACP
Reductasa
(CRasa)
NADPH
+ H+
O
NADP+
HO
H 3C
C
H
H3C
O
CH2 C
C
H
H
C
C
S-ACP
2,3-trans-butenoil-ACP
(crotonil-ACP)
Sitio M
S-ACP
β-Hidroxi-butiril-ACP
Sitio M
H2O
β-hidroxiacil-ACP
Dehidrasa
En definitiva, en la primer etapa de la síntesis de un ácido graso, la CSasa cataliza la
transferencia del grupo acetilo al malonil-ACP, desprendiendo CO2, a partir del último
sustrato y formando acetoacetil-ACP. Recuérdese que la síntesis de malonil CoA
comprende una carboxilación dependiente de ATP. Esta estrategia de la célula, que
consiste primero en una carboxilación y después una descarboxilación de un compuesto,
que se utiliza para una reacción sintética, da como resultado un cambio en la energía libre,
favorable para el proceso a expensas del ATP que se consume en la etapa de
carboxilación. Se observa una estrategia similar en la gluconeogénesis en mamíferos: el
piruvato (C3) es carboxilado para formar oxaloacetato (C4), el cual es descarboxilado
después para formar una molécula C3, el fosfoenolpiruvato.
3.
Reducción. La cetona del β-cetoacil-ACP es convertida en un alcohol,
formando un β-hidroxiacil-ACP (β-hidroxibutiril-ACP en el primer ciclo) en una reacción
dependiente de NADPH catalizada por la cetoacil-ACP reductasa. Inmediatamente, una
deshidratasa cataliza la remoción de agua, con formación de un doble enlace de isomería
trans entre el carbono α y el β. El producto de la deshidratación, trans-2,3-enoil-ACP (transbutenoil-ACP en el primer ciclo), experimenta una reducción para formar un acil-ACP de dos
carbonos más de longitud (butiril-ACP en el primer ciclo), en una reacción catalizada por la
enoil-ACP reductasa dependiente de NADPH.
El acil-ACP resultante de cada vuelta de este ciclo, es finalmente transferido desde
el sitio M, donde está unido durante las etapas de síntesis descriptas, hacia el sitio A, que
se encontraba vacío desde la etapa de condensación. De esta manera el sitio M, vacío,
puede incorporar otra unidad de malonilo, desde el malonil-CoA, permitiendo el comienzo
de una segunda vuelta del ciclo. Así, la síntesis de un ácido graso continúa, repitiendo el
proceso a partir de la etapa de condensación entre el acil-ACP (que sustituye al acetil-ACP
de la primer vuelta), y una nueva molécula de malonil-CoA que entra en cada ronda.
El malonil-CoA aporta en cada ronda una unidad de dos carbonos que provoca
el alargamiento de la cadena de ácido graso creciente, partiendo desde una unidad de
acetilo, en la primer vuelta, a las unidades de acilo de las vueltas subsiguientes. Estas
unidades de acilo se convierten siempre en los carbonos terminales de la molécula
creciente. Las rondas de la síntesis continúan hasta que se forma el grupo palmitoil de C16.
El palmitoil-ACP es un sustrato para la enzima tioesterasa. la cual cataliza la liberación
hidrolítica del palmitato y ACP-SH.
La estequiometría general de la síntesis de palmitato a partir de acetil-CoA y malonilCoA es:
Acetil-CoA + 7 Malonil-CoA + 14 NADPH + l4H+ à Palmitato + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 CoASH + 6 H20
y, considerando la reacción de síntesis del malonil-CoA a partir del acetil-CoA y CO2,
con gasto de ATP:
8 Acetil-CoA + H20+ 7 ATP + 14 NADPH + l4H+ à Palmitato + 8 CoASH + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+
Síntesis de ácidos grasos monoinsaturados. Se requieren enzimas
adicionales para un alargamiento posterior de la cadena y la desaturación. Una de las
nomenclaturas que más habitualmente se utiliza para identificar los ácidos grasos es
aquella que indica el número total de carbonos y el número de dobles enlaces separados
por dos puntos. Además, en el caso de existir dobles enlaces, se suele indicar la posición
de uno de los carbonos que soporta esa doble ligadura después de la letra griega ∆. Para
ello, se elige entre los dos posibles la numeración del carbono más cercano al carboxilo. De
esta manera el palmitato, un ácido graso saturado de 16 carbonos puede ser identificado
como 16:0 y el ácido linoleico, un ácido graso de 18 carbonos e insaturado, con dos dobles
enlaces, uno entre los carbonos 9 y 10 y el otro entre los carbonos 12 y 13 se identifica
como: 18:2 ∆ 9,12.
El producto mas común de la ácido graso sintasa en plantas y animales es el
palmitato (16:0) y el producto secundario es el estearato (18:0). La síntesis de los ácidos
grasos monoinsaturados puede realizarse por dos rutas alternativas. Una de ellas
denominada anaeróbica se encuentra en bacterias y la otra, denominada aeróbica se
encuentra en eucariotes.
La ruta anaeróbica bacteriana implica que el doble enlace del ácido graso se
incorpora en ausencia de oxígeno. La ruta comienza como la ruta tradicional de síntesis de
ácidos grasos saturados, hasta que se obtiene el intermediario de 10 carbonos β-hidroxilado
(β-hidroxidecanoil-ACP). En este punto actúa una enzima deshidratasa, específica del
derivado de 10 carbonos, que además es una isomerasa. La actividad deshidratasa
produce el intermediario normal en la ruta de los ácidos grasos saturados, el 2,3-transdecenoil-ACP. Este derivado puede seguir entonces la ruta normal. Sin embargo, si la
actividad isomerasa actúa inmediatamente, el producto se isomeriza a 3,4-cis-decenoil-ACP
(10:1 ∆3). La elongación de este producto, utilizando la ruta normal de los ácidos grasos
saturados por tres rondas más, incorpora 6 carbonos que se introducen entre el carboxilo terminal
y el doble enlace. Por lo mismo la insaturación se aleja 6 posiciones del carboxilo y el producto
de la síntesis será el ácido palmitoleico, 16:1∆9.
Por otro lado, la ruta aeróbica de incorporación de insaturaciones, que fue
caracterizada en eucariotes, introduce los dobles enlaces una vez que los ácidos grasos
saturados ya han sido sintetizados. Las enzimas que participan en esta reacción se
denominan desaturasas y son específicas de posición con respecto a la doble ligadura que
generan. Las desaturasas, que actúan en conjunto con una enzima denominada citicromo
b5 reductasa (que contiene una flavina como grupo prostético), tienen un mecanismo de
reacción que involucra la participación de citocromos, O2 y NADH (o NADPH). El O2 se
utiliza para oxidar al mismo tiempo al ácido graso (por la generación de un doble enlace) y
al NADH.
O2
H3C
H2
C
C
H2
H2
C
C
H2
H2
C
C
H2
H2
C
C
H2
estearoil-CoA
18:0
H2
C
C
H2
H2
C
C
H2
H2
C
C
H2
H2
C
2 OH-
O
C
H2
C
S-CoA
2 citocromos b5
(Fe+2)
reducido
H 3C
C
H2
H2
C
C
H2
H2
C
2 citocromos b5
(Fe+3)
oxidado
H2
C
C
H2
C
H2
H
C
H
C
C
H2
H2
C
C
H2
H2
C
C
H2
H2
C
O
C
H2
C
S-CoA
oleil-CoA
18:1∆9
2 H+
citocromos b5 reductasa
(F)
NADH + H+
citocromos b5 reductasa
(FH2)
NAD+
Síntesis de ácidos grasos poli-insaturados. Las bacterias no poseen ácidos
grasos con más de una insaturación, en cambio en los eucariotes se encuentran una gran
variedad de ellos. La síntesis de estos ácidos grasos requiere un conjunto de enzimas que
existen en el retículo endoplásmico o en las mitocondrias. Por ejemplo, las células animales
contienen varias desaturasas que catalizan la formación de dobles enlaces hasta a nueve
carbonos del extremo carboxílico de un ácido graso. Se conocen desaturasas de células
animales que pueden incluir dobles enlaces en las posiciones ∆4, ∆5 y ∆6 además de la
mencionada anteriormente que introduce una insaturación en ∆9. A diferencia de esta
última, las desaturasas de posiciones ∆4, ∆5 y ∆6 no utilizan citocromo b5 en la generación
de dobles enlaces, pero su mecanismo de reacción aún no ha sido completamente
dilucidado. Por otra parte, sólo las desaturasas de plantas catalizan la desaturación de
dobles enlaces ubicados más allá de nueve carbonos del extremo carboxílico. Sin embargo
los animales necesitan para su desarrollo de los ácidos grasos polinsaturados cuyos dobles
enlaces se encuentran más allá del ∆9. Por esta razón, algunos de los ácidos grasos
vegetales, por ejemplo el linoleato 18:2∆9,12 se considera un ácido graso escencial, el cual los
animales deben obligatoriamente adquirir en la dieta.
El linoleato en particular, es el precursor del ácido araquidónico 20:4 ∆5,8,11,14. El
ácido araquidónico es un precursor de moléculas señalizadoras como los eicosanoides o
puede actuar por sí mismo como segundo mensajero cuando se encuentra formando parte
de tracilgliceroles o fosfolípidos. Por lo mismo el araquidónico es un compuesto escencial
para todas las células animales.
La síntesis del ácido araquidónico se realiza en el retículo endoplásmico de las
células de la mayoría de los animales en una ruta que comprende una serie de reacciones
de desaturación y alargamiento. Las reacciones de alargamiento utilizan malonil CoA y por
ello depende de la actividad de acetil-CoA carboxilasa que vimos en secciones anteriores.
Sin embargo, las etapas de alargamiento son catalizadas por enzimas diferentes a la de
ácido graso sintasa.
Primero, el ácido linoleico, 18:2 ∆9,12, se convierte en linoleil-CoA en una reacción
catalizada por una tiokinasa que consume dos enlaces de alta energía convirtiendo al ATP
en AMP. Las siguientes etapas de esta síntesis involucran a dos desaturasas, una que
introduce un doble enlace en ∆6 si ya existe uno previo en ∆9, y otra que introduce un doble
enlace en ∆5 si ya existe una insaturación en ∆8. De esta manera el linoleil-CoA (18:2 ∆9,12)
se convierte en el derivado tri-insaturado 18:3∆6,9,12 por acción de la ∆6-desaturasa. Este
derivado se elonga, por un sistema similar al de elongación de los ácidos grasos saturados,
utilizando malonil-CoA como cosubstrato, para rendir el ácido graso de 20 carbonos,
20:3 ∆8,11,14. Nótese que la posición de los dobles enlaces se alejó dos unidades del
carboxilo, después de la incorporación de la unidad de dos carbonos transportada por el
malonil-CoA. Finalmente por la acción de la ∆5-desaturasa, este derivado se convierte en
araquidonil-CoA. La hidrólisis de este derivado produce el ácido araquidónico, 20:4∆5,8,11,14.
Una característica inusual entre los animales con respecto al metabolismo de estos
ácidos grasos, la presentan los felinos. Estos, como el resto de los animales son incapaces
de sintetizar ácidos grasos insaturados donde las insaturaciones se encuentren más alla del
∆9. Pero, además, lo que los diferencia de los otros animales, tampoco poseen las enzimas
∆5-y ∆6-desaturasas. Por lo mismo, los felinos son incapaces de sintetizar el ácido
araquidónico a partir de precursores vegetales. Como este ácido graso es escencial para su
desarrollo, estos animales son carnívoros absolutos. Su dieta debe contener
obligatoriamente tejidos de otros animales que han sintetizado para ellos, a partir de
precursores vegetales, los ácidos grasos poliinsaturados de los que dependen.
Metabolismo de los cuerpos cetónicos. La mayor parte del acetil-CoA que
proviene de la oxidación de los ácidos grasos es desviada al ciclo del ácido cítrico. Sin
embargo, cuando existen grandes cantidades de acetil-CoA, el ciclo del ácido cítrico es
incapaz de oxidarlo completamente. En estos casos el acetil-CoA se utiliza para sintetizar
cuerpos cetónicos — β-hidroxibutirato, acetoacetato y acetona. Como sus estructuras lo
indican no todos los cuerpos cetónicos son cetonas. Sólo el β-hidroxibutirato y el
acetoacetato son significativos en términos cuantitativos y metabólicos. La acetona se
produce en pequeñas cantidades por la descarboxilación no enzimática del acetoacetato.
Los cuerpos cetónicos son moléculas que se emplean como combustible en forma
análoga a los ácidos grasos, de los cuales derivan. Aunque representan energía metabólica
potencial menor que estos, pueden servir como “lípidos solubles en agua” que pueden ser
O
O
HO
C
NAD+
NADH + H +
O C
CH
CH3
β-hidroxibutirato
CH3
CH2
CH2
HO
NAD+
NADH +
H+
CO2
HO C
O C
CH3
CH3
Acetona
Acetoacetato
oxidados con más rapidez en los tejidos, por ejemplo, los del corazón y del riñón, que los
ácidos grasos. En los vertebrados, durante la inanición, los cuerpos cetónicos se producen
en cantidades grandes, elevando su concentración en la sangre hasta el punto en donde se
convierten en un sustituto de la glucosa como combustible principal para las células del
cerebro. También son producidos en grandes cantidades en los individuos que padecen de
diabetes mellitus no tratada, lo cual es equivalente en términos metabólicos a una inanición
extrema. Los niveles de cetonas en la sangre de esas personas puede ser tan elevados,
que la acetona se puede detectar en el aliento y en el sudor.
En los mamíferos, el sitio de síntesis de los cuerpos cetónicos es el hígado. De
hecho, los cuerpos cetónicos son poco oxidados en ese órgano y la mayor parte de ellos
son utilizados por otros tejidos. En la figura se ilustra la vía de la síntesis de los cuerpos
cetónicos, o cetogénesis, la cual tiene lugar en la matriz de las mitocondrias. Primero, dos
moléculas de acetil CoA se condensan para formar acetoacetil CoA y CoASH en una
reacción catalizada por una tiolasa. Esta reacción es la inversa de la reacción que ocurre en
la última etapa de la β-oxidación. Después, una tercera molécula de acetil CoA se adiciona
al acetoacetil CoA para formar 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). En esta reacción,
catalizada por la HMG-CoA sintasa el tercer acetilo produce una condensación aldólica
sobre el grupo ceto del acetoacetil-CoA. En seguida la HMG-CoA liasa cataliza la ruptura
del HMG-CoA en acetoacetato y acetil CoA. La reducción del acetoacetato, dependiente de
NADH, produce β-hidroxibutirato, catalizada por la β-hidroxibutirato deshidrogenasa.
Ambos, el acetoacetato y el β-hidroxibutirato pueden ser transportados a través de la
membrana de la mitocondria y de la membrana plasmática de las células hepáticas, para
pasar al torrente sanguíneo donde son solubles. Desde allí, pueden llegar a otras células
del organismo para ser utilizados como combustible. En el torrente sanguíneo, cantidades
pequeñas de acetoacetato son descarboxiladas no enzimáticamente a acetona.
Tiolasa
CoAS
O
CoAS
C
O
2
CoAS
C
Sintasa
CoASH
Acetil-CoA
C
HO C
CH 3
CoASH
C
CH3
Acetil-CoA
CH3
H2C
C
Acetoacetil-CoA
CoAS
CH2
O C
CH3
O
Liasa
O
CoAS
CH 3
Acetil-CoA
CH 2
C
HMG-CoA
O HMG-CoA
Acetoacetil-CoA
O
OH
O
+ CH
C
3
H2C
β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA
HMG-CoA
OH
C
CO2
O
Acetoacetato
CH 3
NADH + H+
CH 3
NAD+
β-hidroxibutirato
O C
Deshidrogenasa
Acetona
O
HO
C
HO
CH
CH2
CH3
β-hidroxibutirato
Después de la entrada del β-hidroxibutirato y del acetoacetato a las células de
tejidos extrahepáticos, ambos compuestos entran a la mitocondria, en donde son
convertidos en acetil CoA y oxidados por el ciclo del ácido cítrico. El β-hidroxibutirato se
convierte en acetoacetato en una reacción catalizada por una isozima de la β-hidroxibutirato
deshidrogenasa distinta de la enzima hepática. En el hígado. la β-hidroxibutirato
deshidrogenasa cataliza una reacción cercana al equilibrio. En otras células, la enzima
cataliza la formación metabólicamente irreversible del acetoacetato. El acetoacetato
reacciona con el succinil-CoA para formar acetoacetil-CoA en una reacción catalizada por la
succinil-CoA transferasa. La regeneración del succinil-CoA a partir del succinato liberado,
conlleva la utilización de dos enlaces de alta energía que en definitiva son los que se
utilizan para activar el acetoacetato a su éster con la CoA. Entonces, el acetoacetil-CoA es
convertido en dos moléculas de acetil-CoA por acción de la tiolasa.
β-hidroxibutirato
β-cetoacil-CoA
Deshidrogenasa
Transferasa
O
O
HO
NAD+
NADH + H+
β-hidroxibutirato
O
CH3
Acetoacetato
CO2
CH3
O C
CH3
Acetona
CoASH
C
O
CH2
O C
CH
CH3
CoAS
CH2
CH2
HO
Tiolasa
O
Succinil-CoA
HO C
C
Acetoacetil-CoA
C
CH3
Succinato
Acetoacetil-CoA
2
CoAS
C
CH3
Acetil-CoA