La matemática de las epidemias

La matemática de las
epidemias
Guillermo Abramson
Grupo de Fí
Física Estadí
Estadística, Centro Ató
Atómico Bariloche y
CONICET
Bariloche,
Bariloche, Argentina
Hasta hace no muchas décadas, las enfermedades infecciosas tenían una
presencia en la vida cotidiana mucho mayor que hoy en día. Esto era así aún en
las regiones más favorecidas del mundo. La malaria, la difteria, la sífilis, la
meningitis meningocóccica, y mucha, mucha tuberculosis. Gracias a los avances
en antibióticos, vacunas, plomería, y sobre todo dinero, muchas de estas pestes
ya casi no existen en las regiones más favorecidas del mundo, y en buena parte
del subdesarrollo también. Cada tanto, sin embargo, la sombra de una vieja o de
una nueva plaga aparece en el horizonte. En el pasado, desde épocas remotas,
las epidemias han causado enorme sufrimiento a la Humanidad. Cada
civilización sobrellevó sus plagas de la mejor manera que pudo, y éstas fueron
forjando en alguna medida el curso de la Historia.
1
PLAN DE LA CHARLA
Reseña de algunas epidemias históricas
• La Plaga de Atenas (430 AC)
• La Peste Negra (1347-1351)
• La Gran Plaga de Londres (1665-1666)
• La pandemia de SIDA (1981-)
• La Gripe Aviar (?)
La matemática de las epidemias
• Conceptos fundamentales
• Modelos
• El trabajo en nuestro Grupo
• Redes complejas, Hantavirus,...
Lo que les propongo esta noche es una revisión de algunas de las grandes
epidemias de la Historia, repasando brevemente el impacto que causaron y la
reacción que produjeron. En una segunda parte veremos algunos conceptos del
estudio matemático de las epidemias, y un par de ejemplos de nuestras propias
contribuciones en este campo.
2
La Plaga de Atenas (430 AC)
Ya los antiguos griegos se encontraron con una epidemia devastadora. En algún sentido, condujo a la terminación del
Siglo de Oro de Grecia, al poner fin al predominio de Atenas en la región. A principios de este año apareció una noticia
curiosa referida a esta Plaga.
La plaga, que empezó en Etiopía y pasó a través de Egipto y Libia a Grecia entre el 430 y el 426 aC, cambió el equilibrio
de poder entre Atenas y Esparta, acabando con la Edad de Oro de Pericles y la dominación ateniense del mundo
antiguo. Se piensa que una tercera parte de los atenienses, incluyendo a su carismático líder Pericles, perecieron en la
epidemia.
3
Primera Guerra del Peloponeso
(431-425 AC)
Pericles
(495 AC – 429 AC)
La guerra, de la cual esta es la primera fase, se libró entre Atenas y su imperio
Egeo (la Liga de Delos), y Esparta que lideraba la Liga del Peloponeso. Atenas,
que era la potencia indiscutible antes de la guerra (posición asumida después de
la derrota de Persia), quedó finalmente reducida a una sujeción total. En la
segunda fase, Esparta recibió el apoyo de Persia y destruyó la flota de Atenas.
La guerra transformó completamente la Grecia antigua, que pasó de un liderazgo
de la democrática Atenas a la oligocrática Esparta. Los costos económicos de la
guerra fueron enormes, cundió la pobreza, y Grecia nunca recuperó la posición
que tuvo antes en la cuenca del Mediterráneo.
Antes de la guerra, la política de Atenas estaba ligada a su lider Pericles.
Busto de Pericles (copia de Cresilas, British Museum)
4
La Plaga de Atenas (430 AC)
Tucídides
Historiador de la
Guerra del
Peloponeso
Mortalidad:
1/3 de la población?
1/3 de las tropas
Atenas acabó perdiendo la
guerra y su hegemonía
¿Tifus o fiebre tifoidea?
“...el miedo a los dioses y a la
ley del hombre no los contenía,
pensaron que era lo mismo
adorar o no a sus dioses ya que
toda la gente moría; y en
cuanto a la ley, no creían que
nadie sobreviviera para
juzgarlos.”
Al sitiar el ejército de Esparta la ciudad, gran parte de la población rural de Atenas se refugió dentro de los
muros de la ciudad. En la ciudad superpoblada un brote infeccioso se convirtió en una epidemia
incontrolable. Los cadáveres se apilaban. El historiador Tucídides relata los hechos.
Había tantos enfermos que no había gente sana suficiente para cuidarlos. Los sobrevivientes resultaban
inmunizados, y se encargaban de los enfermos subsiguientes.
Murió una tercera parte de la población, incluído Pericles, en un rebrote de 429 AC.
Murieron tropas, y se hizo difícil conseguir mercenarios para una ciudad devastada por la plaga. Los
espartanos incluso desistieron de una invasión de Atica para no entrar en contacto con un enemigo
infectado.
Fue tan devastadora que eventualmente contribuyó a la caída de Atenas.
Como la enfermedad afectaba por igual a piadosos y pecadores, la gente se sintió abandonada por los
Dioses. Este sentimiento se ha repetido en todas las epidemias de la Humanidad. Los templos se
convirtieron en refugios de la población desplazada, y fueron los lugares donde más golpeó la enfermedad.
Los atenienses hasta interpretaron que los Dioses favorecían a Esparta. Tucídides se mantuvo escéptico de
estas creencias, apegándose al valor de la observación de la epidemia como un fenómeno natural.
Observó, por ejemplo, que los animales que devoraban cadáveres también enfermaban y morían.
A pesar de la detallada descripción de Tucídides, los investigadores no han estado de acuerdo en la
identidad de la plaga, y varias enfermedades, incluyendo la peste bubónica, la viruela, el ántrax (carbunclo),
y el sarampión, se han relacionado con el surgimiento y diseminación de esta epidemia. In 1999, the
University of Maryland devoted their fifth annual medical conference, dedicated to notorious case histories,
to the Plague of Athens. They concluded that disease was typhus (also called "louse-borne typhus"). The
causative organism is Rickettsia prowazekii, transmitted by the human body louse (Pediculus humanus
corporis).
A principios de 2006 una investigación basada en el estudio de restos de pulpa dental recuperada en un
enterramiento masivo en el cementerio de Kerameikos señaló a la fiebre tifoidea como responsable. Según
el estudio, llevado a cabo por la Universidad de Atenas, el ADN extraído es semejante al de la Salmonella
entérica serotipo Typhi.
Other scientists have disputed the findings, citing serious methodologic flaws in the dental pulp-derived DNA
study.
5
La Peste Negra (1347-1351)
Una flota Genovesa, huyendo del sitio de Caffa, llegó al puerto de Messina
trayendo la peste. La ciudad de Caffa (colonia genovesa con el monopolio del
comercio en el Mar Negro) estaba siendo sitiada por tropas de la Horda Dorada
(un estado mongol establecido hasta Europa oriental tras la desintegración del
Imperio Mongol). El ejército estaba sufriendo la peste, que venía desde Asia
central o más allá, y catapultaron los cadáveres por sobre las murallas,
desatando la epidemia en la ciudad. Es el primer caso conocido de Guerra
Bacteriológica.
6
Propagación de la Peste Bubónica en Europa
Mortalidad
1/3 a 2/3 de la población de Europa
25 millones de personas
25% de los pueblos desaparecieron
Italia: 50% o más de la población
Inglaterra: 70% de la población
Hamburgo: 60% de la población
China: desde ~1330
2/3 de la población
25 millones de personas (prov. de Hubei, 5 millones,
el 90% de la población)
Los genoveses escaparon de Caffa, pero trajeron la peste con ellos. Al
desembarcar en Sicilia comenzó la más devastadora epidemia que le tocó sufrir
al continente europeo.
Las ciudades grandes llevaron la peor parte, ya que la densidad de la población
favorecía el contagio. Las ciudades, además, eran muy distintas de las ciudades
de hoy en día (y hasta de las ciudades de la antigüedad), siendo enormemente
mugrientas, infestadas de piojos, pulgas y ratas, muy susceptibles a las
enfermedades relacionadas con la malnutrición y la falta de higiene.
7
Representaciones artísticas de la época
Danza macabra
Flagelantes
Bioseguridad Nivel 4
Doctor Pico
La epidemia tuvo consecuencias muy dramáticas para la sociedad, que resultó
afectada en todos los niveles. Como en Atenas, el hecho de que la peste
golpeara por igual a piadosos y pecadores erosionó el poder de la Iglesia
predominante, la Católica. También resultó en la persecución indiscriminada de
las minorías, a quienes se responzabilizaba de la epidemia: judíos, musulmanes,
extranjeros en general, leprosos...
En general, condujo a un cinismo y un descreimiento en la autoridad, ya que
nadie, ni los sacerdotes, podían ni curar ni siquiera explicar la peste.
Entre otras cosas, condujo a comportamientos religiosos que podrían decirse
aberrantes, como los Flagelantes, que marchaban flagelándose públicamente sin
detenerse más de un día en ningún lugar.
La universalidad de la epidemia produjo una representación artística común hast
hoy en día: la Danza Macabra.
Es interesante también la vestimenta de los médicos, representada en muchas
obras de la época. Es posible que haya sido relativamente efectiva en evitar el
contagio por inhalación de partículas infectadas. El pico estaba relleno de hierbas
y especias, cuyo efecto debía ser filtrar las “miasmas” que, se suponía, causaban
la enfermedad. Absolutamente nadie relacionó la enfermedad con las ratas, y
mucho menos con las pulgas.
Hubo también efectos económicos, ya que el efecto sobre la población y la mano
de obra disponible, los precios, el poder político, la capacidad de aplicar justicia,
el sistema feudal de servidumbre, así como sobre la urbanización y la posesión
de los bienes, resultaron muy afectados. Eventualmente, los cambios condujeron
al nacimiento del sistema capitalista y al Renacimiento.
Flagellants. From a fifteenth century woodcut.
8
La Gran Plaga de Londres (1665-1666)
La peste bubónica no desapareció fácilmente. Uno de los rebrotes importantes
fue la Gran Plaga de Londres, más de 200 años después, que se desató en
1665, aparentemente proviniente de Holanda.
9
La Gran Plaga de Londres
Primeros casos en el
invierno de 1664-1665.
En la primavera de 1665
escapó de control.
Mortalidad:
100 mil personas
1/5 de la población de Londres
Isaac Newton
(1642-1727)
Woolsthorpe-by-Colsterworth
Un fenómeno curioso durante esta epidemia fue que la gente empezó a
reaccionar de manera distinta de grandes epidemias anteriores. Por empezar, la
gente no se amontonó en las ciudades. Quedó claro que el amontonamiento era
perjudicial, y los que podían huyeron al campo. La nobleza así lo hizo, pero
también mucha otra gente acomodada. Entre ellos el joven Isaac Newton, que
obtuvo su grado en la Universidad de Cambridge en 1665, y como la Universidad
cerró a causa de la Plaga, se fue a una casa de campo de su familia. Allí pasó 18
meses, lo que llamó su “año milagroso”, durante el cual inventó el cálculo y
descubrió la gravitación, entre otros “milagros.”
Newton (nacido en 1642) tenía 23 años en 1665
En la epidemia de fiebre amarilla de Buenos Aires, en 1871, el foco estuvo en la
zona Sur, en San Telmo, Barracas y el Riachuelo (donde estaban los saladeros),
donde vivían los segmentos más ricos de la población. A raíz de la epidemia, se
mudaron al Barrio Norte y dejaron sus propiedades abandonadas. Muchas se
convirtieron en conventillos que alojaron a las masas de inmigrantes que
comenzaban a llegar. El Cementerio del Sur se llenó y fue cerrado, y el de
Recoleta también se llenó. Las autoridades de Buenos Aires hicieron un nuevo
cementerio en Chacarita.
10
Los “Bills of Mortality” (1662)
John Graunt
(1620-1674)
Expectativa de vida en Londres: 27 años
65% morían antes de los 16 años de edad
El aspecto más interesante de la Gran Plaga de Londres, sin embargo, es que es
la que marca el comienzo del estudio “científico” de las epidemias, un poco en
medio del ambiente de cientificismo que empezaba a impregnar la cultura
europea.
En 1662 John Graunt concibió la idea de llevar cuenta de las estadísticas vitales
de la población mediante la publicación de Actas de Mortalidad (la natalidad
quedaba registrada en las parroquias.
11
Para 1665 se publicaban semanalmente. Los nombres de algunas de las causas de muerte son difíciles de
entender.
Modern explanations for old disease names
Childbed--death of mother from infection following childbirth; puerperal fever
Chrisomes--death of infants in the first month of life
Consumption—tuberculosis
Dropsie--abnormal swelling of the body, or part of the body due to build up of clear, watery fluid
Flox--hemorrhagic smallpox
Flux—dysentery
Gowt--gout; painful inflammation caused by a build up of uric acid in the tissues
Head-mould-shot--infant whose skull bones are forced to overlap one another in a difficult birth
Imposthume—abscess
Kingsevil--scrofula; tuberculosis of the neck
Livergrown--enlarged liver; possibly rickets
Meagrome--severe headache
Purples--rash due to spontaneous bleeding in to the skin; in newborns, may be due to insufficient vitamin K
Quinsy--accute inflammation of the tonsils
Rising of the lights--illness affecting the lungs ("lights" = lungs)
Spotted fever--meningitis or typhus
Stone--gall-stones
Strangury--painful and difficult urination
Surfeit--vomiting from over eating or gluttony
Teeth--death of a teething infant
Thrush--white spots and ulcers on the tongue and throat caused by a parasitic fungus
Tissick--cough; phtisis; tuberculosis
12
Distribución mundial de peste (1998)
Recurrencias:
• Gran Plaga de Islandia (1402–1404)
• Plaga de Londres (1592–1594)
• Gran Plaga de Milán (1629–1631)
• Gran Plaga de Sevilla (1649)
• Gran Plaga de Londres (1664–1665)
• Gran Plaga de Viena (1679–1680s)
• Gran Plaga de Marsellas (1720–
1722)
• Rebelión de la Plaga, Moscú (1771)
• Tercera Pandemia, originada en
China (1855–1950s)
(CDC)
13
SIDA (1981-)
El SIDA es la gran pandemia de la actualidad.
El descubrimiento de la enfermedad tuvo lugar en 1981, al descubrirse un
cúmulo de 5 casos de una neumonía rara en Los Angeles. Posteriormente se
han identificado casos anteriores: 1959 en la Rep. de Congo, 1969 en St. Louis,
1976 en un marinero noruego.
Se reconoce actualmente el origen del agente viral más común, HIV-1, en
poblaciones de chimpancés de África ecuatorial. Existe una variedad de hipótesis
de cómo ocurrió el paso a la población humana.
Inclusive, existen teorías conspirativas y de accidentes biológicos, y algunas
niegan inclusive la existencia de HIV-1. A mí me parece que estas “alternativas”
no son más que la contraparte de las teorías irracionales que aparecieron
tradicionalmente en todas las grandes plagas.
14
Distribución mundial del SIDA en adultos
(OMS)
Mortalidad:
25 millones
2,8 millones en 2005
570 mil niños en 2005
33 a 46 millones de infectados
Como en las grandes epidemias de la Historia, cuando se desató la reacción de
la población fue más bien irracional. Se estigmatizó a los homosexuales, se llegó
a decir que era un “castigo”. El cambio de actitud de la sociedad con respecto a
la homosexualidad, coincidentemente, ha tenido lugar tras descubrirse que la
enfermedad afecta por igual a todo el mundo.
UNAIDS and the WHO estimate that AIDS has killed more than 25 million people
since it was first recognized in 1981, making it one of the most destructive
epidemics in recorded history. Despite recent, improved access to antiretroviral
treatment and care in many regions of the world, the AIDS epidemic claimed an
estimated 2.8 million (between 2.4 and 3.3 million) lives in 2005 of which more
than half a million (570,000) were children.[5]
Globally, between 33.4 and 46 million people currently live with HIV.[5] In 2005,
between 3.4 and 6.2 million people were newly infected and between 2.4 and 3.3
million people with AIDS died, an increase from 2003 and the highest number
since 1981
15
Gripe A H5N1 (?)
?
Gripe A subtipo H5N1 es un virus de gripe que causa una severa enfermedad en
humanos y en aves domésticas. Es endémica en poblaciones de aves silvestres
del sudeste asiático, y se está expandiendo rápidamente. Ha causado ya la
muerte de decenas de millones de aves, y el sacrificio de centenares de millones
de aves de corral. Aparentemente, no se contagia entre personas, por lo cual no
existe riesgo de una epidemia. Pero, como todos los virus de gripe, muta
rápidamente, lo cual lo convierte en candidato de ser precursor del próximo virus
de gripe humana que cause una pandemia, tal vez similar a la Gripe Española de
1918 que causó 25 millones de muertes en todo el mundo.
Los primeros casos en humanos ocurrieron en Hong Kong durante una epidemia
en las aves de corral (una panzoonosis), que fue detenida sólo al exterminar a la
población total de aves domésticas del territorio (2003). Hay casos anteriores de
virus similares.
16
Casos de Gripe A H5N1
(OMS)
17
EL ESTUDIO MATEMÁTICO
DE LAS EPIDEMIAS
18
La “Patometría”
Sir Ronald Ross
(1857-1932)
Proc. of the Royal Society of London, 93A, 225-240 (1917)
Ronald Ross (n. Almora, India, en 1857 ó 59), médico genial, descubridor del
agente causante de la malaria y de su transmisión por el mosquito, publicó en
1917 este trabajo donde se asombra de que no se haya hecho una teoría
matemática de la propagación de epidemias, un campo en el cual existían desde
hacía tiempo grandes cantidades de datos estadísticos esperando ser
examinados. Dice, además, que las cuestiones fundamentales de la
epidemiología, en las cuales se basan las medidas preventivas, tales como la
tasa de contagio, la frecuencia de brotes, la pérdida de la inmunidad, no pueden
ser resueltas por métodos que no sean analíticos. A qué se debe que algunas
enfermedades persistan en la población, mientras que otras aparecen y
desaparecen? Por qué existen las epidemias? Ross sospecha que la
respuesta a estas preguntas se esconde en principios fundamentales a los
que puede accederse mediante el cálculo, del mismo modo que en la
Astronomía, la Física y la Mecánica.
In 1902 he was awarded the Nobel Prize for Medicine "for his work on malaria,
by which he has shown how it enters the organism and thereby has laid the
foundation for successful research on this disease and methods of combating it".
Sir Ronald Ross in 1899 (Courtesy: London School of Hygiene and Tropical
Medicine)
Page from notebook where Sir Ronald Ross records his discovery of the
mosquito transmission of malaria, 20 August 1897. (Courtesy: London School of
Hygiene and Tropical Medicine)
19
20
Modelo SIR
William Kermack (1898-1970)
Anderson McKendrick (1876-1943)
recuperación
contagio
S
susceptibles
I
(o muerte)
infectados
R
recuperados
removidos
Kermack & McKendrick, A Contribution to the Mathematical Theory of Epidemics, Proc. Roy. Soc. Lond. 115A, 700-721 (1927).
El balance entre la velocidad a la cual ocurren estos dos procesos determina la
evolución de la infección.
Es usual expresar esto en términos de un parámetro, la “tasa reproductiva” de la
infección, que expresa el no. de infecciones secundarias producida por cada
caso de la enfermedad. Si este no. es mayor que 1, entonces ocurre una
epidemia. Si es menor que 1, el “brote” inicial decae.
A medida que la infección se va propagando, la cantidad de susceptibles
disminuye, de manera que a la infección se le hace cada vez más difícil
propagarse, y eventualemente empieza a decaer.
Kermack era químico, y McKendrick médico, y matemático amateur.
21
Tasa reproductiva de la infección
>1
<1
S
I
R
S
I
R
epidemia
brote
Modelos como el SIR llevan naturalmente a describir el curso de una infección
con ayuda de una tasa reproductiva (de varios nombres) que representa el
número de infecciones secundarias que produce cada caso de la enfermedad
que se introduce en una población. Depende de una cantidad de factores.
22
Progreso de una epidemia SIR sencilla
23
Infección!
24
La epidemia comienza a crecer…
25
26
Máximo de prevalencia
27
Máximo de prevalencia
28
La epidemia declina…
29
La epidemia declina…
30
La epidemia declina…
31
Fin de la epidemia
32
Gente no afectada por la epidemia!
A medida que la epidemia se propaga en la población, va “consumiendo”
susceptibles. Como necesita susceptibles para propagarse, a medida que hay
menos susceptibles se le hace cada vez más difícil propagarse. Llega un
momento en que el número de infectados empieza a declinar (la tasa
reproductiva se hace menor que 1) y finalmente la epidemia se extingue.
Inevitablemente, algunos susceptibles resultan libres de la infección. (Pueden ser
más o menos, por supuesto...)
33
Factores que afectan el
desarrollo de la epidemia...
34
…si hay más gente…
35
…si la densidad de población es
mayor…
36
…si la enfermedad es distinta…
37
…si hay gente vacunada…
38
nacimientos
Extensiones:
modelo SIRS con
demografía…
contagio
S
recuperación
I
R
muertes adicionales
muertes
muertes
pérdida de la inmunidad
39
Complicaciones: secuencia de eventos
en una enfermedad infecciosa simple...
momento
de la
infección
período de incubación
latencia
síntomas
período infeccioso
tiempo
40
…si la gente se relaciona de
maneras distintas…
Abramson y
Kuperman
41
…si la gente se relaciona de
maneras distintas…
Abramson y
Kuperman
42
Hantavirus del Nuevo Mundo
New York
Sin Nombre
Peromyscus leucopus
Peromyscus maniculatus
Prospect Hill
Microtus pennsylvanicus
Muleshoe
Bloodland Lake
Sigmodon hispidus
Microtus ochrogaster
Isla Vista
Microtus californicus
Bayou
Oryzomys palustris
Black Creek Canal
El Moro Canyon
Sigmodon hispidus
Reithrodontomys megalotis
Rio Segundo
Caño Delgadito
Sigmodon alstoni
Calabazo
Sigmodontomis brevicauda
Juquitiba
Unknown Host
Rio Mamore
Oligoryzomys microtis
Reithrodontomys mexicanus
Laguna Negra
Calomys laucha
Maciel
Necromys benefactus
Hu39694
Orá
Orán
Unknown Host
Oligoryzomys longicaudatus
Lechiguanas
Bermejo
Oligoryzomys chacoensis
Oligoryzomys flavescens
Pergamino
Akodon azarae
Andes
Oligoryzomys longicaudatus
43
TRANSMISIÓN DE LOS HANTAVIRUS
Roedor infectado
crónicamente
Transmisión horizontal de la
infección por comportamiento
agresivo intraespecífico
Virus presente en aerosoles
de las excreciones,
particularmente orina
Sólo Andes?
Virus también la garganta y
heces
Aerosoles secundarios, contacto de las
mucosas y rasguños, también son posibles
vías de infección
(CDC)
44
INFINITAS COMPLICACIONES!
• Machos y hembras, juveniles, sub-adultos, adultos
• Differentes interacciones
• Adultos Ö difusión dentro de un “home range”
• Sub-adultos Öescapan para encontrar un “home range”
• Juveniles Ö pocas excursiones desde el nido
• Machos y hembras, exploraciones, “transitorios”…
• Diferentes especies, otras species…
Zygodontomys
brevicauda
(Hantavirus
Calabazo)
Peromyscus
maniculatus
(Hantavirus
Sin Nombre)
45
TRES OBSERVACIONES DE CAMPO
Y UN MODELO SENCILLO
•
Fuerte influencia de factores ambientales.
•
Desaparición esporádica de la infección de una población.
•
Segregación espacial de las poblaciones infectadas (refugios).
Dinámica poblacional
+
Contagio
+
Modelo matemático
(Movimiento)
+
(Competencia con no-huéspedes)
Un parámetro de control representa el efecto del medio ambiente.
Las otras dos aparecen como consecuencias de las soluciones del modelo.
46
NUESTRA
HOJA DE
RUTA
HOY
Depredación
Competencia
Jerarquía
Biodiversidad
Modelo simple
(campo medio)
Refugios
Modelo
espacialmente
extendido
Fluctuaciones
“Transporte” animal
y “home ranges”
U2
U1
-xc/2
Metapopulations
Extinctión
(First Passage Time)
P1(x)
Ondas
Oscilaciones
Ecuación
Maestra
U3
P3(x)
P2(x)
L/2
L/2
xc1
xc2
-G/2
L/2
xc3
G/2
xc/2
Otros
sistemas
epidémicos
47
Gracias!
48