(Microsoft PowerPoint - Metabolismo de F\341rmacos.pptx)
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unam FACULTAD DE QUIMICA Metabolismo de Fármacos: De las Moléculas al Humano. Las 2 Caras de la Moneda Dra. Helgi Jung Cook [email protected] Presentación • Desarrollo de nuevas moléculas • Importancia del metabolismo • Vías metabolicas • Las dos caras: a) Eficacia b) Toxicidad • Modificaciones benéficas • Conclusiones Investigación y Desarrollo Biología: “¡Tenemos un sorprendente Mecanismo de acción!” Química : “¡Podemos fabricar un compuesto muy potente!” Optimización del fármaco candidato: ¡Excelente!... ¿Tenemos un fármaco? Perfil de eficiacia Y seguridad Farmacocinética /Farmacodinamia Régimen de dosificación Desarrollo e Investigación clínica Selección Descubrimiento Sitio Blanco Mecanismo De enfermedad -receptor; -canal iónico; -transporte; -enzimas; - sseñales moleculares Desarrollo Candidato Seguridad Proceso de desarrollo Desarrollo de ensayos Estudios en Humano Fases 1 - 2 Estudios moleculares Estudios en animales - Eficcacia - DL50, DE50 - Agonistas – antagonistas - Anticuerpos- Optimización -selectividad -Eficacia en modelos animales -mecanismo de acción? -Farmacocinética Aprobación Registro Interfases críticas en investigación y desarrollo Química Biología Actividad Seguridad Metabolismo y Farmacocinética s Mejor compuesto Farmacéutica Estudios ADME. Fase preclínica o Biodisponibilidad (cuánto llega a la circulación) o Mecanismo de absorción o Potencial para interacciones metabólicas o Caracterización de metabolitos, vías de eliminación o Formación de metabolitos activos o Diferencias interespecies en metabolismo o Extrapolación de ADME al humano a partir de datos in vitro e in vivo o Determinación de relación PK/PD para seleccionar la dosis al humano Objetivo o Caracterizar al fármaco o Identificar riesgo/beneficio PRODUCTO INNOVADOR Fase Preclínica (Farmacología, Toxicidad) Dosis única Fase I Farmacología en Humanos Dosis múltiple (Tolerancia) Fase II Estudio Piloto Dosis, intervalo, reacciones adversas, duración del tratamiento Identificación de otros efectos benéficos Fase II Estudios Controlados (doble ciego vs placebo) Fase II Estudios abiertos no controlados Eficacia y Reacciones Adversas Fase II Estudio Piloto para nueva indicación Fase II Fase III Fase III Análisis Farmacoeconómico Fase III Estudios abiertos no controlados Interacciones Fase IV Estudios Controlados (doble ciego vs fármaco activo) Fase IV Estudios abiertos no controlados Farmacovigilancia Estudios Controlados vs fármaco activo 9000 Primeros Estudios químicos “Screening” farmacológico Pruebas de toxicidad aguda 2500 Pruebas Toxicológicas especializadas Toxicología crónica 50 1 Investigación clínica (F I, F II y F III) COMERCIALIZACIÓN Nuevas moléculas. Preguntas y Problemas Top ten 10 10. ¿Peso molecular? 850. ´Será un problema?” 9. “Formas farmacéuticas para los estudios fase 1? Cuantas necesitan? 8. “Compuesto muy potente in vitro, pero no funciona bien en modelo animal de eficacia 7. “ Ahora que lo menciona, nuestras soluciones estaban ligeramente precipitadas” 6. “El compuesto es insoluble pero desarrollo solucionará el problema.” 5. “Compuesto es potente y selectivo. La dosis óptima fue a 200 mg/kg.” 4. “Toxicidad? ¡ No es el fármaco!. Es un metabolito que es específico en esa especie animal” 3. “ La biodisponibilidad en animales fue 65% a <1%, en función de la especie” 2, “No tuvimos problemas cuando lo administramos en DMSO” 1. “Es un gran compuesto, pero tiene problemas de formulación” Lipper et al. Why great compounds don’t always become drugs Incremento en riesgo de muerte 7 1 en 10 6 1 en 10 Accidente de avión 5 1 en 10 4 1 en 10 1 en 103 2 1 en 10 Asesinatos Accidente automovil Reacciones adversas fatales Proceso del fármaco DOSIS FASE FARMACÉUTICA Absorción ABSORPTION UNIÓN A TEJIDOS PLASMA Unión a Proteínas LIBRE ELIMINACIÓN METABOLISM DISTRIBUCION UNION A RECEPTOR BIOFASE EXCRECIÓN RENAL EFECTO Farmacocinética Farmacodinamia Hígado • Administración oral lleva al fármaco vía sistema porta al hígado Reacciones de biotransformación Fase 1 Fase 2 FASE 1 Human CYP1A2 top and side view, J. Biol. Chem., Vol. 282, 14348-14355, May 11, 2007 REACCIONES FASE 2 • CONJUGACIÓN Glucuronidación Acetilación Sulfatación O y S metilación Conjugación de aminoácidos METABOLISMO. CONSECUENCIAS o DISMINUCIÓN DE LA BIODISPONIBILIDAD o PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS – Incrementa solubilidad en agua. Eliminación aumenta ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA – Metabolito activo o inactivo La velocidad y la proporción metabolizada afectará la duración de la acción del fármaco Metabolitos activos • • • • • Imipramina ----------- Desipramina (sorpresa) Fluoxetina ----------- Norfluoxetina Loratadina ---------- Desloratadina Risperidona ------ 9 hidroxirisperidona Codeína ---------- Morfina Contribuyen al efecto terapéutico Metabolismo Activación. Profármacos • Albendazol -------- Sulfóxido de albendazol • Oxcarbazepina ---- Monohidroxioxcarbazepina • Fenacetina -------- Paracetamol Oxcarbazepina Ventajas No formación de epóxido, menos efectos adversos (labio leporino, paladar hendido) Metabolismo. Otra cara de la moneda • Toxicidad • Carcinogénesis • Teratogénesis • Seguridad Seguridad • Not easy to predict IADR • Evidencia relacionada con metabolismo Fármaco Metabolismo Formación Metabolito reactivo Interacción con macromoléculas Toxicidad hepática Agranulocitosis Otros Reacción con proteínas Kalgutkar AS and Soglia JR (2005). Exp. Opin. Drug Metab. & Toxicol. 1:91-141) Deepak Dalvie 22 ¨Paradigma de intermediarios reactivos y reacciones de idiosincracia Metabolismo Fármaco Fase I P450, PO (MPO, HRP), FMO, MAO, Cox Excreción Fase II GSH, NAC, UGT Bioactivación Metabolito reactivo ucleic acid Teratogenicity 32 Enzyme transporter, signalling protein Carcinogenicity ecrosis Excreción Metabolismo Autologous protein Apoptosis Hypersensitivity Enlace covalente Efecto Tóxico Metabolitos reactivos •Un número de elementos químicos están asociados con problemas con nuevas moléculas – Activación metabólica a reactivos intermediarios – Interferencia con el proceso metabólico Manifestaciones clínicas: Necrosis celular (hepática) (toxicidad en animales) Reacciones toxicidad idiosincrásica ( aductos con glutation, unión covalente a proteínas, respuesta inmunogénica) – Interacciones fármaco – fármaco ( mecanismo dependiente de inducción o inhibición del CYP ) CARCINOGÉNESIS Ejemplo de metabolitos reactivos •Acil glucurónido Direct reaction with nucleophiles O O OH OGluc Amidori rearrangement, then reaction with nucleophiles O O N OH N O O Cl Zomipirac OH Tolmentin •Relacionado con daño hepático y toxicidad idionsicrásica Una década para la desconfianza RETIRADA DE FARMACOS POR EFECTOS INESPERADOS Fármaco Grupo Aprobación Retirada Motivo retirada Remosiprida Antipsicótico 1993 1994 Anemia aplásica Desfenfluramina Supresor apetito 1996 1997 Valvulopatias Tolcapone Antiparkinsoniano 1997 1998 Hepatotoxicidad Grepafloxacino Antibiotico 1998 1999 Arritmias Cisaprida Motilidad intestinal 1991 2000 Arritmias, muerte súbita Troglitazona Antidiabético oral 1997 2000 Hepatotoxicidad Alosetron Colon irritable 2000 2000 Colitis isquémica, ... Cerivastatina Hipolipemiante 1998 2001 Rabdomiolisis Trovafloxacino Antibiotico 1998 2001 Hepatotoxicidad Nefazodona Antidepresivo 1994 2003 Hepatotoxicidad Rofecoxib AINE 1999 2004 IAM, trombosis Algunas herramientas para evaluar depuración metabólica Sistemas in vitro • • Microsomas hepáticos • Enzimas oxidativas (CYP & FMO) • Metabolismo fase 1 y 2 • Hepatocitos •Estudios en animales •Estudios In Silico Especificidad de sustratos por CYPs (II) Arbol de decisión P450 substrates CYP 1A2, CYP 2A-E, CYP 3A4 CYP 2E1 CYP 2C9 bajo Volumen alto medio ácido básico pK a CYP 3A4 CYP 2D6 neutro CYP 1A2, CYP 2A, 2B CYP 2B6 baja planaridad alta CYP 1A2 media CYP 2A6 Lit: D.F.V. Lewis Biochem. Pharmacol. 60 (2000) 293 Nuevas moléculas Inducción Inhibición Inducción del metabolismo Proceso por el cual la enzima al estar en presencia del fármaco da como resultado un metabolismo acelerado, Los niveles de fármacos administrados conjuntamente, disminuyen Mecanismo: Estimula la síntesis de la enzima (desregula el receptor pregnano) Ejemplos de inductores • • • • Fenobarbital Carbamazepina Hierba de San Juan Tabaco Inducción. Consecuencias • Aumenta velocidad de metabolismo • Disminuyen niveles de fármacos en plasma • Reduce biodisponibilidad • Si metabolito es activo o reactivo, incrementa el efecto o la toxicidad Inhibición del metabolismo • El metabolismo de fármacos, al ser un proceso enzimático, puede estar sujeto a inhibición. • La nueva molécula puede inhibir el metabolismo de otros fármacos Tipos de inhibición • Competencia entre el sustratos por el sitio de la enzima Concentración de sustratos • Afinidad por el sitio de unión (mayor afinidad por la enzima, impide el metabolismo del otro fármaco) Inactivación irreversible de la enzima Complejos con el grupo hemo del CYP450 (cimetidina, ketoconazol) Destrucción del grupo hemo (secobarbital) • Depleción de cofactores como NADH2 para enzimas fase 2 Inhibición. Consecuencias • Niveles del fármaco incrementan • Efecto exagerado y prolongado • Mayor probabilidad de • Este proceso ocurre rápidamente II-Optimizando el metabolismo Fármacos más resistentes 37 • Impedimento estérico • Ejemplo. La adición del grupo terbutilo, impide la hidrólisis del compuesto O HS N H O N H N O CONHMe O D1927 38 Efectos electrónicos de bioisosteros • Proteger el sitio de metabolismo, añadiendo un bioisóstero • Ejemplo: Reemplazo del grupo metilo con un NH2 da un grupo más estable que el ester original. (H3C-COOR H2NCOOR) • El grupo NH2 mismo tamaño y valencia que el grupo CH3 Por ende, no hay efecto estérico, pero las propiedades electrónicas son totalmente diferentes ya que puede ceder electrones al grupo carbonilo y estabilizarlo de la hidrólisis • Carbacol (agonista colinérgico) y la cefoxitina se estabilizan por esta vía 39 • Bloqueadores metabólicos • Ejemplo: Acetato de Megestrol (anticonceptivo) se oxida en posición 6 dando un grupo OH. Si se introduce un grupo metilo en esta posición, se prolonga la actividad O O O O Megestrol acetate 40 • Eliminando grupos susceptibles • Algunos grupos son muy susceptibles a metabolismo. Ej. Grupos metilo en anillos aromáticos se oxidan a ácidos carboxilicos que se eliminan rápidamente del cuerpo . • Ej. . El grupo metilo de tolbutamida se reemplazó por Cl para dar clorpropamida, cuya vida media es mucho más larga 41 II. Haciendo al fármaco menos resistente • Fármacos que son muy estables a metabolismo, pueden eliminarse muy lentamente y causar toxicidad y efectos adversos. • Diseñar fármacos con mas susceptibilidad para el metabolismo puede ser útil 42 Conclusión • El metabolismo no es un simple proceso de bioinactivación • Los metabolitos pueden ser activos o reactivos • Ello incide en la eficacia y la seguridad ¿ Problema para desarrollo de nuevas moléculas?
