Artirem ES

ANEXO I
RELACIÓN DE LOS NOMBRES DEL MEDICAMENTO, FORMA FARMACÉUTICA,
DOSIS, VÍA DE ADMINISTRACIÓN, SOLICITANTE Y TITULAR DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EN LOS ESTADOS MIEMBROS
1/13
Estado miembro
PAÍSES BAJOS
ALEMANIA
Titular de la autorización
de comercialización
GUERBET
Solicitante
GUERBET
Nombre de
fantasía
ARTIREM
ARTIREM
Dosis
Forma farmacéutica
0,0025 mmol/ml
0,0025 mmol/ml
Solución inyectable
Solución inyectable
2/13
Vía de
administración
Intraarticular
Intraarticular
Contenido
(concentración)
0,0025 mmol/ml
0,0025 mmol/ml
ANEXO II
CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS DE LA MODIFICACIÓN DEL RESUMEN
DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO PRESENTADOS POR LA EMEA
3/13
CONCLUSIONES CIENTÍFICAS
RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE ARTIREM (véase Anexo I)
La artrografía de contraste por resonancia magnética se realiza administrando medios de contraste por
vía intravenosa (artrografía RM indirecta) o por inyección intraarticular directamente en la articulación
(artrografía RM directa). A finales del decenio de 1980 se autorizaron medios de contraste como GdDTPA (Magnevist) y Gd-DOTA (DOTAREM) para uso intravenoso en una concentración de 0,5 M.
En la Unión Europea, DOTAREM está autorizado en Austria (1997), Bélgica (1989), Dinamarca
(1996), Finlandia (1995), Francia (1989), Reino Unido (1996), Grecia (1996), Irlanda (1996), Italia
(1996), Portugal (1991), Luxemburgo (1989), Suecia (1995), Países Bajos (1991) y España (1998).
ARTIREM (Gd-DOTA diluido y directamente utilizable, solución inyectable en jeringuillas
precargadas) está autorizado como una extensión de línea de DOTAREM en Francia (2002), Suiza
(2002), Bélgica (2002), Luxemburgo (2003), Países Bajos (2003) y Dinamarca (2004).
ARTIREM presenta la misma formulación cualitativa que el DOTAREM (Gd-DOTA) ya autorizado,
pero se administra mediante inyección intraarticular directamente en la articulación, en una
concentración mucho menor de 0,0025 mmol/ml.
Las autoridades alemanas, BfARm, remitieron el 5 de marzo de 2004 una solicitud de arbitraje al
CHMP de conformidad con el artículo 29 de la Directiva 2001/83/CE.
Las principales objeciones planteadas eran que la eficacia y la seguridad de ARTIREM
0,0025 mmol/ml no habían sido debidamente demostradas y que las indicaciones alegadas no se referían
a enfermedades, dolencias, lesiones corporales o síntomas de enfermedades, sino exclusivamente al
método de la artrografía.
Además, se consideró que podía haber problemas de salud pública graves relacionados con el uso de
este producto por cuestiones de seguridad.
El CHMP envió una lista de preguntas el 25 de marzo de 2004.
•
Cuestiones relativas a la eficacia
El CHMP considera demostrado que el comportamiento diagnóstico de los complejos de Gd depende
exclusivamente del ión paramagnético gadolinio (Gd), que es responsable de la eficacia (efecto sobre la
señal RM) de esos medios de contraste. DOTA y DTPA se utilizan únicamente para formar complejos
con Gd y reducir la toxicidad de éste. Se sabe que Gd-DOTA y Gd-DTPA tienen la misma eficacia.
Con fines de comparabilidad de estos dos compuestos, se han presentado referencias y argumentos
detallados de la equivalencia de Gd-DOTA y gadolinio-DTPA en términos de seguridad y eficacia, para
justificar que la eficacia diagnóstica de Gd-DOTA se pueda apoyar en la bibliografía de estudios
clínicos realizados con complejos de gadolinio que tienen una estructura química diferente.
El CHMP considera aceptable que la empresa no tuviera en cuenta el documento “Points to consider en
the Evaluation of Diagnostics Agents” (CPMP/EWP/1119/98) que entró en vigor en noviembre de
2001, después del procedimiento de reconocimiento mutuo para la presente solicitud iniciado en julio de
2001 en los Países Bajos.
Aunque no existen datos específicos sobre la farmacocinética clínica de Gd-DOTA tras su inyección
intraarticular, se considera que la exposición sistémica total debe ser muy inferior a la observada tras su
administración intravenosa. La empresa se ha comprometido a realizar un estudio de la farmacocinética
clínica de Gd-DOTA administrado por vía intraarticular para confirmar los datos obtenidos en
animales, según los cuales el Gd-DOTA se elimina rápida y totalmente de la cavidad articular.
Cuestiones relativas a la seguridad
El CHMP considera que la empresa ha presentado datos suficientes sobre el perfil de seguridad de GdDOTA diluido cuando se administra por vía intraarticular. Desde la autorización de ARTIREM 0,0025
4
mmol/ml en jeringuillas precargadas por primera vez en Europa (2002), se han expuesto a este producto
12.000 pacientes. Según los IPS presentados hasta la fecha, no se han notificado acontecimientos
adversos graves (AAG). Tampoco se han notificado reacciones adversas al Gd-DOTA diluido en viales
en Suiza desde su comercialización (1992). Por consiguiente, la información que existe sobre la
seguridad del Gd-DOTA intraarticular desde su comercialización no plantea ninguna otra cuestión
relativa a la seguridad.
Algunos médicos realizan ya artrografías RM directas con soluciones diluidas de quelatos de Gd, pero
tienen que emplear diluciones preparadas por ellos mismos al no existir en el mercado ningún producto
diluido directamente utilizable. El CHMP considera que la disponibilidad de formulaciones de
complejos de gadolinio específicas para la artrografía RM directa puede considerarse una mejora, ya
que elimina el riesgo séptico relacionado con la preparación in situ de un producto concentrado.
-
Consideraciones sobre el balance entre beneficio y riesgo
En conjunto, los datos presentados permiten concluir que la eficacia y la seguridad de ARTIREM han
quedado debidamente demostradas. La empresa se ha comprometido a realizar un estudio de la
farmacocinética clínica de Gd-DOTA tras su administración intraarticular para confirmar los datos
obtenidos en animales, según los cuales el Gd-DOTA se elimina rápida y totalmente de la cavidad
articular.
En consecuencia, los datos disponibles permiten concluir que el balance entre beneficio y riesgo es
positivo para ARTIREM.
MOTIVOS DE LA MODIFICACIÓN DEL RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL
PRODUCTO
Considerando
que el ámbito de la remisión era la concesión de una autorización de comercialización para
ARTIREM y la modificación del resumen de las características del producto en vista de los
datos disponibles sobre su eficacia y seguridad;
que en la práctica clínica habitual ARTIREM se administra a los pacientes mediante inyección
intraarticular. El rango de volúmenes de Gd-DOTA administrados por vía intraarticular en los
estudios de la revisión bibliográfica presentada y en el estudio suizo posterior a la
comercialización es el que se indica en el RCP propuesto para ARTIREM;
que se ha evaluado el resumen de las características del producto propuesto por la empresa
sobre la base de la documentación presentada y del debate científico mantenido en el seno del
CHMP;
que de acuerdo con la bibliografía publicada y la práctica clínica actual, se han modificado las
secciones 4.3 y 4.4 de la sección “Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales
de empleo” en el Resumen de las Características del Producto,
el CHMP ha recomendado que se conceda la autorización de comercialización cuyo Resumen de las
Características del Producto figura en el Anexo III para ARTIREM 0,0025 mmol/ml solución
inyectable en jeringuillas precargadas (véase Anexo I), en las condiciones que se establecen en el Anexo
IV.
5
ANEXO III
RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO
6
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
ARTIREM 0,0025 mmol/ml, solución inyectable en jeringas precargadas.
2.
COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
1 ml de solución inyectable contiene 1,397 mg de ácido gadotérico (como sal de meglumina),
equivalente a 0,0025 mmol de ácido gadotérico, meglumina, que contiene 0,39 mg de gadolinio
20 ml de solución inyectable contienen 27,932 mg de ácido gadotérico (como sal de meglumina),
equivalente a 0,05 mmol de ácido gadotérico, meglumina, que contiene 7,86 mg de gadolinio.
Lista de excipientes, en 6.1.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable en jeringas precargadas.
Solución límpida incolora o de color amarillo claro.
4.
4.1
DATOS CLÍNICOS
Indicaciones terapéuticas
Artrografía por resonancia magnética (RM) para las siguientes articulaciones y enfermedades:
- Hombro: diagnóstico de desgarros de espesor parcial del manguito de los rotadores, diagnóstico de
desgarros del rodete glenoideo y del complejo ligamento-rodete
- Cadera: diagnóstico de desgarros del rodete cotiloideo, cuerpos desprendidos y lesiones condrales
- Codo: diagnóstico de desgarros ligamentosos
- Rodilla: detección de desgarros meniscales residuales o recurrentes, diagnóstico de cuerpos
desprendidos, pliegues sinoviales y estabilidad de la lesión osteocondral
- Muñeca: evaluación de los ligamentos y del fibrocartílago triangular
- Tobillo: diagnóstico de lesiones ligamentosas, pinzamiento y cuerpos desprendidos
- En general, en todas las articulaciones: detección de cuerpos osteocondrales intraarticulares
4.2
Posología y forma de administración
- Información general
ARTIREM se debe administrar mediante inyección intraarticular en condiciones asépticas estrictas.
Las recomendaciones para el uso de ARTIREM se hacen con referencia a una intensidad de campo de
0,2 tesla, 1,0 y 1,5 tesla.
Este producto es para un solo uso.
Imágenes óptimas: en los 45 minutos siguientes a la inyección
Secuencia de imágenes óptimas: ponderada en T1
- Dosis
Se debe inyectar un volumen que produzca una ligera extensión de la cápsula articular.
La dosis recomendada depende de la articulación que se ha de examinar y de su tamaño.
Articulación
Hombro
Cadera
Codo
Rodilla
Volumen recomendado
5 a 25 ml
5 a 25 ml
4 a 10 ml
20 a 40 ml
7
Muñeca
Tobillo
4.3
3 a 9 ml
4 a 19 ml
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al ácido gadotérico, a meglumina o a cualquier medicamento que contenga gadolinio.
No se deben administrar medios de contraste yodados simultáneamente con ARTIREM porque se puede
reducir la eficacia de ARTIREM (véase la sección 6.6 “Instrucciones de uso y manipulación”).
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
ARTIREM se administra exclusivamente mediante inyección intraarticular. Hay que adoptar
precauciones para evitar una inyección extraarticular accidental.
ARTIREM no se debe administrar por vía subaracnoidea (o epidural).
Se debe evitar la inyección intraarticular de ARTIREM en articulaciones infectadas.
Como no existe experiencia clínica con niños, no se debe administrar ARTIREM a niños ni a
adolescentes (< 18 años).
Se deben tomar las medidas de precaución habituales para la RM, como exclusión de los pacientes con
marcapasos, grapas vasculares ferromagnéticas, bombas de infusión, estimuladores de nervios,
implantes cocleares o presuntos cuerpos extraños metálicos intracorporales, en particular en el ojo.
Hipersensibilidad (véase la sección 4.3 “Contraindicaciones”)
• Como ocurre con otros medios de contraste que contienen gadolinio, se pueden producir reacciones
de hipersensibilidad (véase 4.8 Reacciones adversas). La mayoría de estas reacciones aparecen al
menos media hora después de la inyección del medio de contraste. Sin embargo, al igual que sucede
con otros medios de contraste de este grupo, no se puede descartar la aparición de reacciones tardías
hasta varios días después de la administración.
• Los pacientes con hipersensibilidad o una reacción previa a medios de contraste tienen mayor riesgo
de sufrir una reacción grave. Hay que preguntar a los pacientes si tienen antecedentes de alergia (p.
ej., rinitis alérgica, ronchas, asma, etc.) antes de inyectar cualquier medio de contraste. En estos
pacientes, la decisión de utilizar ARTIREM se debe tomar después de una evaluación minuciosa de
la relación riesgo-beneficio.
• Como indica la experiencia adquirida con el uso de medios de contraste yodados, las reacciones de
hipersensibilidad se pueden agravar en los pacientes que toman betabloqueantes, sobre todo en
presencia de asma bronquial. Estos pacientes pueden ser resistentes al tratamiento convencional de
las reacciones de hipersensibilidad con agonistas beta.
• Durante la exploración, es necesaria la supervisión por un médico. Si surgen reacciones de
hipersensibilidad, hay que suspender inmediatamente la administración del medio de contraste y, si
es necesario, se debe administrar tratamiento específico. Para permitir la aplicación de
contramedidas de urgencia inmediatas, se debe disponer de fármacos apropiados (p. ej., adrenalina y
antihistamínicos) y de un tubo endotraqueal y un respirador.
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han observado interacciones con otros medicamentos. No se han realizado estudios formales de
interacciones farmacológicas.
ARTIREM no se debe mezclar con otros compuestos.
4.6
Embarazo y lactancia
No se dispone de datos del uso de ARTIREM en mujeres embarazadas. Los estudios en animales
8
realizados hasta la fecha no han indicado ningún efecto nocivo. ARTIREM atraviesa la placenta. Se
debe evitar la administración durante la gestación a menos que sea absolutamente necesario.
No se dispone de datos de la excreción de ARTIREM en la leche humana. Los estudios en animales han
mostrado una excreción insignificante de ARTIREM en la leche materna. Si es necesaria la aplicación
durante la lactancia, se recomienda no dar de mamar durante al menos 24 horas.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.
No cabe esperar efectos en la capacidad de conducir y usar maquinaria. Sin embargo, los derrames
articulares pueden alterar la capacidad de conducir a causa de la menor movilidad de la articulación.
4.8
Reacciones adversas
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
- notificados con frecuencia (>1/100, <1/10): dolor leve en la articulación examinada
- notificados con escasa frecuencia (>1/1,000, <1/100): molestias en la articulación examinada.
Sin embargo, se han descrito infrecuentemente reacciones anafilactoides con gadoterato de meglumina
que muy rara vez pueden ser graves o potencialmente mortales o pueden causar la muerte, sobre todo en
pacientes con antecedentes de alergia. Estas reacciones alergoides pueden sobrevenir con independencia
de la cantidad administrada y del modo de administración, y pueden adoptar la forma de uno o más de
los síntomas siguientes: angioedema, shock anafiláctico, parada circulatoria y cardíaca, hipotensión,
edema de laringe, broncospasmo, laringoespasmo, edema pulmonar, disnea, estridor, tos, prurito, rinitis,
estornudos, conjuntivitis, urticaria y exantema. Algunos de estos síntomas pueden ser los primeros
signos de un estado incipiente de shock anafiláctico. Son posibles reacciones diferidas al medio de
contraste (véase 4.4. "Advertencias y precauciones especiales de empleo“).
4.9
Sobredosis
No se han observado hasta la fecha ni se han descrito en la práctica clínica signos de intoxicación
secundarios a sobredosis con ARTIREM.
Según los resultados de los estudios de toxicidad efectuados con soluciones de ácido gadotérico en
concentraciones superiores, es muy improbable el riesgo de intoxicación aguda después del uso de
ARTIREM en inyección intraarticular.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: medio de contraste paramagnético
Código ATC: V08 CA 02 (ácido gadotérico)
Concentración del medio de
contraste:
Osmolalidad a 37°C
pH
1,397 mg/ml
0,0025 mmol/ml
285 mOsm/kg H2O
6,0 – 9,0
ARTIREM es un medio de contraste paramagnético para resonancia magnética. El efecto de realce está
mediado por el ácido gadotérico, que es un complejo de gadolinio iónico compuesto de óxido de
gadolinio y ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N’,N’’,N’’’-tetraacético (Dota), que se presenta
como sal de meglumina.
9
El efecto paramagnético (relaxividad) viene determinado por el efecto sobre el tiempo de relajación
espín-medio (T1), aproximadamente 3,4 mmol-1.L.s-1, y sobre el tiempo relajación espín-espín (T2),
aproximadamente 4,27 mmol-1.L.s-1.
La concentración de ácido gadotérico de 0,0025 mmol/ml equivale a una dilución de 1/200 de la
concentración empleada para la aplicación intravenosa. Dicha concentración es suficiente para un
acortamiento significativo del tiempo de relajación T1 incluso después de una nueva dilución por un
derrame articular. Empleando secuencias ponderadas en T 1 se aumenta la intensidad de la señal en el
espacio articular, el cual adquiere un color más brillante (estructuras intraarticulares como el cartílago
hialino y fibroso, los ligamentos, los tendones y la cápsula articular). La señal del líquido sinovial
normal en las imágenes ponderadas en T 1 no difiere de la de las otras estructuras anatómicas (salvo el
cartílago fibroso). Sin embargo, con la aplicación intraarticular de ácido gadotérico 0,0025 mmol/ml el
contraste es mucho mejor.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
Se han investigado ampliamente las propiedades farmacológicas del ácido gadotérico después de la
aplicación intravenosa de dosis claramente superiores a las dosis intraarticulares inyectadas. Tras la
inyección intraarticular el compuesto se distribuye en el espacio articular y se difunde en los tejidos
adyacentes. La ligera absorción en el cartílago articular es totalmente reversible. Tras la difusión en el
espacio extracelular, el ácido gadotérico se elimina con rapidez (89 % después de 6 horas, 95 %
después de 24 horas) en una forma sin modificar a través de los riñones por filtración glomerular. La
excreción por las heces es insignificante. No se han detectado metabolitos. La semivida de eliminación
es de 1,6 horas aproximadamente en los pacientes con función renal normal. En los pacientes con
insuficiencia renal, la semivida de eliminación aumenta a aproximadamente 5 horas si el aclaramiento
de creatinina es de 30 a 60 ml/min y a aproximadamente 14 horas si el aclaramiento de creatinina es de
10 a 30 ml/min.
Experimentos en animales han demostrado que el ácido gadotérico se puede eliminar con diálisis.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos preclínicos no han revelado ningún riesgo especial para los seres humanos basándose en la
información obtenida tras inyecciones intravenosas de ácido gadotérico en estudios de toxicidad de dosis
múltiples, toxicidad de la reproducción y genotoxicidad.
Estudios en perros de la seguridad local del ácido gadotérico tras la inyección intraarticular no
mostraron efectos en los huesos, el cartílago ni la composición del líquido sinovial.
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Meglumina
Cloruro sódico
Hidróxido sódico (E 524) para ajuste del pH
Ácido clorhídrico 0.1N (E 507) para ajuste del pH
Agua para inyecciones.
6.2
Incompatibilidades
A falta de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
10
6.3
Período de validez
3 años
Después de abrir por primera vez el medicamento, se debe utilizar inmediatamente.
6.4
Precauciones especiales de conservación
No congelar
6.5
Naturaleza y contenido del recipiente
Jeringas precargadas de 20 ml de vidrio incoloro de tipo I con silicona (con una solución de 20 ml)
graduadas por ml, selladas con un tapón sintético de poliisopreno/ bromobutilo y un émbolo de caucho
de isopreno-clorobutilo con silicona en una caja con una sola jeringa.
6.6
Instrucciones de uso y manipulación
Instrucciones de uso y manipulación por el médico o el personal sanitario:
Fijar el vástago del émbolo en el émbolo de caucho e inyectar por vía intraarticular la cantidad de
producto necesaria para la exploración.
Exclusivamente para un solo uso. Toda solución no utilizada se debe desechar.
Hay que inspeccionar visualmente la solución inyectable antes de utilizarla. Sólo se deben emplear
soluciones límpidas, sin partículas visibles.
Hay que mantener a los pacientes bajo observación durante media hora después de la inyección.
Si es necesario administrar medios de contraste radiológicos para controlar la posición correcta de la
aguja en la articulación, se deben inyectar antes de la administración de ARTIREM y no al mismo
tiempo porque puede disminuir la eficacia de ARTIREM.
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Guerbet
BP 57400
F-95943 Roissy CdG Cedex
8. PRESENTACIÓN Y NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Registrado con {número}
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
{fecha}
10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
{fecha}
11
ANEXO IV
CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
12
Condiciones de la autorización de comercialización
Requisitos del CHMP relativos al estudio farmacocinético clínico de seguimiento para evaluar el
destino de Gd-DOTA inyectado por vía intraarticular
Guerbet realizará un estudio clínico de ARTIREM titulado “Artrografía RM: evolución a lo largo del
tiempo de un medio de contraste de gadolinio inyectado por vía intraarticular” en enero de 2005,
siguiendo el protocolo suministrado.
El estudio se centrará en articulaciones grandes y pequeñas “de importancia” (hombro, muñeca,
cadera). ARTIREM se inyectará en la articulación y se obtendrán imágenes de RM en distintos
momentos para describir el destino del contraste después de la inyección.
Guerbet se compromete a enviar los resultados de este estudio a los miembros del CHMP en diciembre
de 2005.
13