Variabilidad 2010 - U
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VARIACION EN LA RESPUESTA A FARMACOS VARIABILIDAD DEL EFECTO FALTA DE EFICACIA Puede provocar TOXICIDAD CMT Tercer Año Kinesiología - 2010 - CME Prof. Gabriela Díaz-Véliz, M.Sci., M. Ed. Programa Farmacología ICBM - Fac. Medicina Universidad de Chile Prof. G. Díaz Véliz - 2010 Alteraciones farmacocinéticas Prof. G. Díaz Véliz - 2010 CLASIFICACION DE VARIABILIDAD Absorción – Distribución – Excreción - Biotransformación TIPO EJEMPLO Interespecies Aspirina es tóxica en gatos Interraciales Carencia de enzima ADH en asiaticos Concentración plasmática alterada VARIACIÓN EN LA RESPUESTA Interindividuales Edad Modificación unión F-R Intraindividuales Tolerancia Alteraciones farmacodinámicas Prof. G. Díaz Véliz - 2010 FUENTES DE VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL Prof. G. Díaz Véliz - 2010 VARIABILIDAD Talla y morfotipo Edad Extremos de la vida Genética Idiosincrasia Estados fisiológicos Embarazo Estados patológicos I. Renal - I. Hepática I. Cardiovascular Diferente biodisponibilidad farmacéutica Bioequivalencia Interacciones por polifarmacia Patologías crónicas e intercurrentes Prof. G. Díaz Véliz - 2010 Prof. G. Díaz Véliz - 2010 1 USO DE FÁ FÁRMACOS EN PEDIATRÍ PEDIATRÍA CÁLCULO DE DOSIS PEDIÁ PEDIÁTRICAS • La administración de medicamentos en el niño se basa en ensayos clínicos realizados en adultos, los cuales son extrapolados y adaptados a la edad, a la superficie corporal y/o al menor peso del niño. • Los ensayos clínicos, que ayudan a establecer pautas eficaces y seguras en el adulto, son muy escasos en el niño ("huérfano terapéutico”). Prof. G. Díaz Véliz - 2010 Prof. G. Díaz Véliz - 2010 ABSORCIÓ ABSORCIÓN ORAL EN EL RECIÉ RECIÉN NACIDO COMPARADO CON NIÑ NIÑOS MAYORES Fármaco Dipirona Fenobarbital Ampicilina Penicilina G Diazepam Digoxina FASES DEL METABOLISMO FARMACO LIPOSOLUBLE Oxidación (CYT P-450) Reducción Hidrólisis Fase I Absorción Disminuida Disminuida Aumentada Aumentada Normal Normal METABOLITO MENOS LIPOSOLUBLE Fase II Conjugación METABOLITO CONJUGADO HIDROSOLUBLE Prof. G. Díaz Véliz - 2010 Prof. G. Díaz Véliz - 2010 CONJUGACIÓ CONJUGACIÓN EN EL RECIÉ RECIÉN NACIDO METABOLISMO FASE I EN EL RECIÉ RECIÉN NACIDO Nacimiento meses 0 1 2 3 4 5 6 AUMENTO DE t½ POR DISMINUCIÓN DE METABOLISMO DE FASE I RECIEN NACIDO ADULTO 100 horas 6 horas CAFEINA TEOFILINA 30 5 FENITOINA 80 24 TOLBUTAMIDA 30 7 Prof. G. Díaz Véliz - 2010 SULFATACION ACETILACION GLUCURONIZACION Otras Conjugaciones: Glutatión, Cisteína, etc. Prof. G. Díaz Véliz - 2010 2 USO DE FÁ FÁRMACOS EN GERIATRÍ GERIATRÍA t½ de DZP segú según la edad Edad avanzada Modificaciones Farmacocinéticas Variaciones Farmacodinámicas Alteración de Regulación Homeostática Variaciones en el efecto (RAM) Varias enfermedades Múltiples medicamentos Incumplimiento terapéutico Prof. G. Díaz Véliz - 2010 ADMINISTRACION DE FARMACOS EN EL EMBARAZO Influencia del embarazo sobre la respuesta de la madre a los fármacos Efecto sobre el feto de fármacos administrados a la madre. Variabilidad Prof. G. Díaz Véliz - 2010 ADMINISTRACION DE FARMACOS EN EL EMBARAZO • Cambios farmacocinéticos graduales. • Aumenta el GC aumenta la filtración glomerular aumenta el metabolismo hepático • Cambios se acentúan en el tercer trimestre. • Vuelven a valores normales unas semanas post parto. Teratogénesis Prof. G. Díaz Véliz - 2010 INSUFICIENCIA RENAL Generalmente disminuyen los niveles plasmáticos de varios fármacos. Prof. G. Díaz Véliz - 2010 INSUFICIENCIA HEPATICA Importante si disminuye la eliminación renal de: fármaco activo y/o metabolitos activos El hígado es el órgano donde se metabolizan la mayor parte de los fármacos • ACUMULACIÓN • AUMENTO DEL EFECTO • TOXICIDAD ALTERACIÓN HEPÁTICA Para algunos fármacos puede no llegar a producir niveles tóxicos, por lo que no es necesario modificar la dosis Ej.: Penicilinas y cefalosporinas En otros casos se debe disminuir la dosis o aumentar el intervalo de administración de acuerdo a la función renal (clearance de creatinina) Ej: aminoglicósidos, digoxina. Prof. G. Díaz Véliz - 2010 Disminuye la eliminación Aumenta la biodisponibilidad al disminuir efecto de primer paso Ej.: Propranolol, verapamilo Prof. G. Díaz Véliz - 2010 3 INSUFICIENCIA HEPATICA INSUFICIENCIA CARDIOVASCULAR Disminuye el gasto cardíaco Disminuye el flujo sanguíneo tisular DISMINUCIÓN DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS Disminuye la unión del F a PP DISMINUYE FLUJO SANGUÍNEO A ÓRGANOS DE ELIMINACIÓN HÍGADO Y RIÑ RIÑONES Aumenta volumen de distribución del fármaco Aumenta fracción libre del fármaco Puede disminuir: Volumen de distribución y/o clearance renal Importante en fármacos que tienen alta unión a PP y un Vd pequeño. Ej.: Diazepam y fenitoína Puede disminuir: Dosis de carga = Vd * Cee y/o Dosis de mantención = Cl * Cee Prof. G. Díaz Véliz - 2010 Prof. G. Díaz Véliz - 2010 LA DOSIS NO ES LA MISMA PARA TODOS … Caso Clínico MST MST=DL0-DA100 Distribución de frecuencia de las dosis de fármacos necesarias para producir un efecto específico. Prof. G. Díaz Véliz - 2010 3 pacientes sexo masculino, jóvenes y sanos, fueron sometidos a cirugía traumatológica. En cada caso, se indujo la anestesia con tiopental, y se administró un relajante muscular, succinilcolina, para facilitar la intubación, y anestesia de mantención con halotano y pancuronio. Para la extubación se consideró la administración de neostigmina. Prof. G. Díaz Véliz - 2010 Continuación Caso Clínico El primer paciente no tuvo problemas. El segundo, permaneció con relajación muscular luego de la succinilcolina y aun después de 12 horas de terminada la operación, requiriendo apoyo ventilatorio mecánico. R: déficit de colinosterasas plasmáticas. El tercero presentó taquicardia y cianosis, temperatura de 41ºC y acidosis, que obligaron a suspender la operación. R: hipertermia maligna. Prof. G. Díaz Véliz - 2010 4
