Analgesia y analgésicos

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ÁMBITO FARMACÉUTICO
EDUCACIÓN SANITARIA
Analgesia y analgésicos
ELISABET FONT
Farmacéutica.
La presencia de dolor y la forma de aliviarlo o erradicarlo,
es una consulta que se produce a diario en las oficinas de farmacia.
El dolor es un hecho biológico ligado al ser humano, que puede ser
consecuencia de patologías de diversa etiología y gravedad. Para aliviarlo,
el farmacéutico dispone de un variado arsenal terapéutico de analgésicos
que debe saber dispensar del modo más adecuado y eficaz en cada caso.
E
l dolor es una experiencia sensorial y emocional, de carácter
desagradable, originado en un
determinado sector del organismo,
que se asocia a una lesión real o
potencial de los tejidos. Actúa
como señal de alarma en caso de
lesión o de un funcionamiento
anormal del organismo. Proviene
de la estimulación de terminaciones nerviosas libres, o de receptores
nerviosos, situados en distintas
partes del organismo, donde se ini-
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cian los impulsos nerviosos que se
transmiten por fibras especializadas
de la sensación dolorosa hasta la
corteza cerebral. Los estímulos
capaces de generar los impulsos
nerviosos dolorosos son de diversos
tipos, como calor intenso, presión,
pinchazos, penetraciones con objetos punzantes, distensión, falta de
oxigenación de algún tejido o síntoma de muchas enfermedades.
Pero el dolor es una sensación que
puede ser interpretada de distinta
forma, ya que está influido por
diversos factores de tipo psicológico
que lo modulan, como la ansiedad,
la fatiga, la angustia o el temor a
un aumento de la sensación desagradable. Está comprobado que una
misma experiencia dolorosa se percibe de distinta forma según el
carácter del sujeto afectado, debido
al componente afectivo-emocional,
de forma que existe la posibilidad
de regular el dolor con la modificación del estado emocional.
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El dolor se puede clasificar desde
distintos puntos de vista. Encontramos múltiples clasificaciones,
ya que no existe ninguna uniformidad al respecto.
Clasificación del dolor
Según su duración
Atendiendo a su duración, se divide el dolor en agudo y crónico. El
primero es de corta duración, sólo
se mantiene mientras dura la
lesión que puede ser de tipo tisular
somático o visceral, más o menos
intenso, remite bien con el tratamiento convencional y desaparece
cuando finaliza el proceso de reparación y cicatrización de la lesión
causante. El dolor crónico es el que
se sigue manifestando bastante
tiempo tras la remisión de la lesión,
o el que puede ser consecuencia de
una enfermedad de larga duración.
Su intensidad es variable, es de
difícil diagnóstico, cuesta de eliminar totalmente y no suele responder bien a los tratamientos
habituales.
Según su etiología
Según su causa y origen, se distingue dolor mecánico, postraumático
(heridas, quemaduras, quirúrgico),
neoplásico, degenerativo, infeccioso, idiopático (origen desconocido),
metabólico o disfuncional.
Clasificación tradicional
del dolor
Dolor nociceptivo
Es el dolor clásico, normal o sensorial, como consecuencia de estímulos que proceden de una lesión
somática o visceral. El dolor nociceptivo se divide a su vez en:
– Dolor superficial somático. Es el
dolor provocado por una lesión en
la piel o en las mucosas corporales.
Se localiza en la zona afectada y se
suele acompañar por otras alteraciones sensitivas, como aumento
de la sensibilidad o hormigueo.
– Dolor profundo somático. Originado por afección de articulaciones,
músculos, ligamentos o huesos.
– Dolor profundo visceral. Tiene su
origen por afección de órganos
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internos; es de carácter difuso, de
difícil localización precisa y
muchas veces se percibe en zonas
corporales distintas de la zona que
lo origina. Esta extensión del dolor
profundo se denomina dolor referido, aunque siempre hay una correlación anatómica entre la región
donde se origina el dolor y la
región distante donde se percibe el
dolor. Las causas de este dolor pueden ser por isquemia, por espasmo
de la musculatura lisa de la víscera, por destrucción química del
tejido y por distensión física de
algún órgano.
Puesto que los opiáceos
son los analgésicos
más potentes
actualmente disponibles,
tienen muchos efectos
secundarios adversos
y producen tolerancia
y farmacodependencia
física y psíquica
Dolor neuropático
Es consecuencia de la afección de
estructuras del sistema nervioso
central o periférico, como la desmielinización o compresión de
algún nervio. Como consecuencia,
el sistema neurofisiológico que
procesa las señales nociceptivas se
ve afectado, de forma que no existe
una relación causal entre lesión y
dolor; es el llamado dolor patológico. Algunos casos de dolor neuropático son las reducciones del
umbral de dolor, que surgen de
forma espontánea sin que exista
lesión causal, o los que se dan por
estímulos mecánicos de baja intensidad y en cambio se perciben de
forma exacerbada (hiperalgesia) o
fenómenos de hipersensibilización
como la alodinia, en los que se
percibe dolor por un estímulo que
normalmente no causa sensación
dolorosa.
Según su intensidad
Según su intensidad, el dolor también se clasifica en nulo, leve,
moderado, intenso, muy intenso e
insoportable.
Según su localización
Dentro de está clasificación encontramos muchos tipos de dolor, como
el lumbar, cardíaco, osteoarticular,
muscular, abdominal, torácico,
genitourinario, cefaleas, etcétera.
Fisiología del dolor
Los estímulos dolorosos se transmiten por dos tipos de fibras nerviosas: unas forman parte del sistema nervioso central, y otras, del
periférico.
Los receptores del dolor que estimulan los nervios periféricos son
los nociceptores. Tienen diversas
localizaciones, por lo que se diferencian en distintos tipos.
Existen los nociceptores cutáneos,
con un gran umbral de estimulación. Según el tipo de fibras mielínicas que transmiten la sensación
dolorosa captada por estos receptores cutáneos, se distinguen los nociceptores A-δ, situados en las capas
altas del tejido epidérmico (con
fibras mielínicas de transmisión de
alta velocidad que responden a estímulos mecánicos) y los receptores
llamados nociceptores C, con fibras
amielínicas de menor velocidad de
conducción que responden a estímulos de tipo mecánico, químico,
térmico y a sustancias que se liberan tras un daño tisular como histamina, acetilcolina o bradicinina.
Otro tipo de nociceptores son los
musculares y articulares, que también tienen dos tipos de terminaciones sensoriales, las fibras de
tipo III y las de tipo IV.
Por último, existen los nociceptores viscerales que se dividen en
inespecíficos, cuando responden a
estímulos nocivos y también a estímulos inocuos (se ha verificado su
existencia en una parte del sistema
digestivo), y los específicos, que
sólo responden a estímulos por
encima del rango nocivo (en corazón, pulmones, uréter, útero, tracto respiratorio).
Cuando se estimulan estos receptores liberan unas sustancias que,
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por un lado, producen una mayor
permeabilidad capilar y una vasodilatación local (prostaglandinas,
leucotrienos, histamina) y, por
otro, transmiten la información al
cerebro por fibras aferentes.
En cuanto a las vías centrales, las
fibras aferentes primarias que inervan a los nociceptores, penetran en
la médula espinal por sus raíces
dorsales. Estas fibras hacen sinapsis con las neuronas de la sustancia
gris medular, los axones de estas
neuronas cruzan al otro lado de la
médula; así, los estímulos dolorosos suben hacia el cerebro a través
de neuronas dispuestas en serie por
la parte anterolateral de la sustancia blanca de la médula espinal,
formando la vía espinotalámica.
Las fibras nerviosas de este eje realizan conexión con la base del cerebro, sobre todo en los núcleos
talámicos. Los impulsos nerviosos
se transmiten desde estos núcleos
hacia el área sensitiva correspondiente de la corteza cerebral, donde
se hace consciente la sensación
dolorosa.
Analgésicos opiáceos
Este tipo de analgésicos también
se conoce con el nombre de narcóticos, porque disminuyen la percepción del sistema nervioso central (SNC) e incluso inducen al
sueño. No bloquean la percepción
del dolor, sino que lo transforman
de manera que el dolor sea una
sensación que no moleste. Producen una analgesia de elevada
intensidad, ya que actúan sobre
receptores específicos que se
encuentran tanto en el SNC como
en el periférico. Existen varios
tipos de estos receptores denominados opioides:
– Receptores µ. Cuando se estimulan, se producen los efectos típicos
de los analgésicos narcóticos: actividad analgésica central, depresión
de la respiración y aparición de
dependencia física.
– Receptores κ. Son los responsables de la analgesia espinal, cuando el fármaco actúa sobre estos
receptores no produce poder de
adicción, pero provocan alucinaciones de tipo desagradable.
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bloquear el reflejo de la tos (antitusivos), de producir miosis por
contracción de la pupila y de estimular quimiorreceptores en la
zona del centro del vómito produciendo emesis.
– Receptores δ. Son los responsables de manifestaciones cardiovasculares. El resultado de la interacción del fármaco con el receptor
en el SNC se traduce en una
reducción de la actividad neuronal.
Se conocen ligandos endógenos
de estos receptores que son de naturaleza proteica. Se sintetizan en las
neuronas, como macromoléculas
precursoras (betandorfinas, proencefalina A, proencefalina B), que
tienen dentro la secuencia del neurotransmisor opioide. Unas enzimas
son las responsables de liberar el
neurotransmisor como tal, para que
actúe sobre los receptores opioides.
El grupo de analgésicos opiáceos
es el grupo de fármacos con mayor
capacidad analgésica. El dolor que
mejor responde frente a ellos es el
de tipo visceral. Es bien conocido
su poder de crear dependencia física y psíquica, o de desarrollar tolerancia al disminuir la duración o la
intensidad de la analgesia, por lo
que se debe administrar el fármaco
en dosis más seguidas para conseguir el mismo efecto.
Aparte del potente efecto de
analgesia que producen estos fármacos, existen otros efectos en el
SNC, efectos secundarios que se
producen tras su administración:
– Estado de euforia y bienestar
(una de las causas para crear
dependencia psíquica).
– Sedación (puesto que, según la
dosis, producen somnolencia tras
su administración).
– Capacidad de crear una depresión del centro respiratorio, de
En la zona periférica, los analgésicos opiáceos actúan sobre diferentes órganos: sobre el aparato
cardiovascular, disminuyen la
resistencia periférica y el tono
venoso (consecuencia de ello, es la
hipotensión, que sólo se manifiesta
en ciertas situaciones como estrés o
actividad física); sobre el sistema
gastrointestinal, bloquean el
movimiento de propulsión provocando estreñimiento; en el sistema
biliar, provocan contracción de los
conductos biliares; por último,
sobre el riñón, disminuyen el flujo
sanguíneo y contraen el esfínter
uretral, conllevando retención urinaria y en el uterino, y relajando
su musculatura.
Puesto que los opiáceos son los
analgésicos más potentes actualmente disponibles, tienen muchos efectos secundarios adversos y producen
tolerancia y farmacodependencia
física y psíquica. Sólo se prescriben
por los facultativos en casos de verdadera necesidad (para el tratamiento de dolores intensos y persistentes,
de tipo agudo o crónico) o en casos
de enfermedades neoplásicas u otras
enfermedades de tipo terminal.
Dentro del grupo de los analgésicos opiáceos existen algunos de
menor potencia analgésica y con
menor poder adictogénico o incluso
nulo, como codeína, dihidrocodeína,
dextropropoxifeno y propiram, que
se pueden utilizar para dolores
moderados o moderadamente intensos. Debido a estas características,
existen asociaciones de estos opiáceos de baja potencia, con fármacos del
grupo de los AINE que tienen escaso poder analgésico como paracetamol con codeína.
El primer analgésico narcótico
de origen natural, aislado de la
adormidera o grosella medicinal
(Papaver somniferum) es la morfina,
cuya denominación proviene del
dios del sueño Morfeo. La morfina
es el alcaloide más importante del
opio, el resto son derivados semisintéticos o sintéticos, y otros
componentes con los que se ha
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querido disminuir los efectos
adversos que produce la administración de morfina.
El opio se extrae por incisiones en
los frutos inmaduros de la adormidera. Es un látex desecado o jugo
lechoso que contiene un 25% en
peso de alcaloides y el resto (75%)
constituido por sales, proteínas, resinas, gomas, ácidos orgánicos y azúcares, aunque todos ellos inactivos.
La clasificación de los opiáceos
según su comportamiento frente a
los receptores opiáceos es la
siguiente:
– Agonistas puros. Como L-α-acetilmetadol, alfentanilo, codeína,
dextropropoxifeno, etilmorfina,
etorfina, fentanilo, heroína, levorfanol, metadona, morfina, petidina, sufentanilo y tramadol. Este
último está indicado para el tratamiento del dolor agudo o crónico
(oncológico y no oncológico) de
cualquier etiología y de intensidad
moderada a severa. Existe formulado en forma de liberación prolongada que garantiza valores eficaces
de principio activo durante 24
horas. Actúa sobre la recaptación
de serotonina y de noradrenalina
en algunas terminaciones nerviosas. También parece que tiene afinidad por receptores opioides,
aunque no produce ni dependencia
ni tolerancia.
– Agonistas parciales. Buprenorfina y propiram.
– Agonistas-antagonistas mixtos.
Butorfanol y dezocina, ketociclazocina, levalorfán, nalbufina,
nalorfina y pentazocina.
– Antagonistas. Naloxona y naltrexona.
AINE
Los antiinflamatorios no esteroides
(AINE) son un grupo heterogéneo
de fármacos no relacionados químicamente que, aparte de presentar
propiedades analgésicas, también
son antitérmicos y antiinflamatorios.
Su mecanismo de acción se basa
en la inhibición de la enzima
ciclooxigenasa, que cataliza la conversión del ácido araquidónico en
la serie múltiple de los prostanoides. Éstos forman un grupo de sustancias diversas entre las que se
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encuentran las prostaglandinas
(PG). La primera PG sintetizada a
partir del ácido araquidónico por
la ciclooxigenada es la PGG2, y de
ella se sintetiza la PGH2, intermedio metabólico a partir del cual se
forman las prostaglandinas finales
que ejercerán las acciones (PGF2α,
PGD2 y PGE2), los tromboxanos,
con terminología TX (del TXA2 se
sintetiza el TXB2) y la prostaciclina
(PGI2). Todas estas sustancias son
muy importantes, ya que afectan a
la mayoría de tejidos orgánicos,
actuando en receptores específicos
que existen en la superficie exterior
de las membranas de las células
efectoras y de localización diversa
(vasos sanguíneos, bronquios, útero,
tracto digestivo) que son mediadores imprescindibles para el proceso
de la inflamación y para la transmisión nociceptiva en el SNC.
El perfil farmacológico de los
AINE es superponible y comparte
efectos colaterales, pero cada grupo
en los que se clasifican tiene sus
características específicas; de este
modo, en unos predomina el efecto
analgésico y antitérmico (paracetamol, ácido mefenámico), en otros el
efecto antiinflamatorio sobre el
analgésico (piroxicam, fenilbutazona, indometacina), y en otros, casi
no se aprecia el efecto antipirético
(diflunisal, fenbufeno). El motivo
de esta diferenciación se debe a la
facilidad de cada fármaco para
alcanzar los tejidos diana, a diferentes características físicoquímicas, a
la potencia inhibitoria de la ciclooxigenasa (se puede inhibir de forma
irreversible y dependiente del tiempo, de forma reversible competitiva
o de forma no competitiva reversible) y a la existencia de dos isoformas de ciclooxigenasa con afinidad
distinta para cada fármaco.
Los AINE son adecuados para el
tratamiento sintomático de dolores
de intensidad leve a moderada
como dolores musculares, musculosqueléticos, articulares, vasculares, los asociados a espasmos uterinos, así, se utilizan por ejemplo en
cefaleas, migrañas, odontalgias,
dismenorreas, artritis o artrosis y,
en dosis más elevadas, en el dolor
posquirúrgico, en enfermedades
neoplásicas incipientes, en cólicos
renales y en dolor postraumático.
A diferencia de los opiáceos, no
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presentan las acciones no deseadas sobre el sistema
nervioso central y no producen farmacodependencia.
El efecto antipirético se explicaría de la siguiente
manera: el centro termorregulador es el hipotálamo
que se descompensa por presencia de microorganismos
extraños o por causas endógenas extrañas. La liberación de endotoxinas, por parte de microorganismos o
sus productos de degradación, inducen a los macrófagos a sintetizar y liberar interleucina–1, la cual
incrementa la producción de prostanoides, sobre
todo PGE2, en el centro termorregulador del hipotálamo. Toda esta cadena de mecanismos bioquímicos
aumenta el punto de control de la temperatura corporal. Como los AINE inhiben la ciclooxigenasa, y,
por tanto la síntesis de PGE2, permiten retornar el
punto de control de la temperatura a su valor normal
fisiológico.
El efecto analgésico se pone de manifiesto también
al inhibir la ciclooxigenasa, ya que las prostaglandinas, y sobre todo, la bradiquinina, sensibilizan las
terminaciones nerviosas aferentes nociceptivas frente
a los mediadores del dolor.
Respecto a su actividad antiinflamatoria, como
en el proceso de la inflamación intervienen otros
mediadores celulares distintos de las prostaglandinas, sólo se manifiesta más intensamente en aquellos aspectos del proceso inflamatorio donde los
prostanoides realicen un papel más importante, es
decir, es la desaparición del rubor o eritema por
vasodilatación local.
Efectos colaterales
Este grupo farmacológico posee efectos colaterales
indeseables (en el tracto gastrointestinal, en el
riñón, efectos alérgicos y hemorragias) que se
deben tener muy en cuenta debido a que se utilizan de forma muy extensa y a que existe un alto
grado de automedicación, aunque la incidencia de
estos efectos no es uniforme. A continuación se
describirán cómo tienen lugar estos efectos.
En el tracto gastrointestinal los efectos indeseables que producen los AINE son dispepsias, dificultad de digestión, gastritis, náuseas, vómitos y
estreñimiento-diarrea según el individuo. Pero el
efecto más importante es la lesión de la mucosa
gástrica que puede llegar a producir erosiones,
úlceras, hemorragias e incluso perforación gástrica.
La causa es la irritación local de la mucosa intestinal de forma directa al ser administrados vía oral,
lo que permite la retrodifusión de ácido hacia la
mucosa gástrica. También originan lesiones gastroduodenales, cuando son administrados por otra vía
como la rectal o la parenteral, debido a que las
prostaglandinas inactivadas, sobre todo la prostaciclina y la PGE2, promueven la secreción de mucus
citoprotector en el intestino frente a los ácidos del
estómago. Normalmente estas gastropatías se manifiestan de forma más patente por el uso crónico de
estos fármacos como antiinflamatorios; para evitarlo
se debe receptar los que sean menos gastrolesivos
(paracetamol, ibuprofeno) o acompañados de principios activos protectores de la mucosa. También se
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evita la irritación local con la
administración de comprimidos
entéricos, o de liberación retardada o en forma de profármacos,
pero no se ha demostrado una
menor frecuencia de efectos adversos graves al utilizar estas formas
galénicas.
En el sistema renal los AINE
interfieren en las funciones normales del riñón, como el índice
de filtración glomerular, y provocan nefrotoxicidad debido a la
inhibición de la síntesis de prostaglandinas en esta zona. Las
prostagladinas favorecen la filtración glomerular y la formación de
orina. Por este motivo, están contraindicados en patologías asociadas a retención de líquidos como
insuficiencia cardíaca congestiva
o insuficiencia renal. Estas alteraciones se pueden manifestar de
forma aguda, como formación de
edema (por retención de sal y
agua), aumento de la presión arterial, insuficiencia cardíaca o insuficiencia renal aguda. Y de forma
crónica, con necrosis papilar o
insuficiencia renal crónica.
Los AINE pueden provocar
hemorragias debido a que inhibiendo la ciclooxigenasa se evita
la síntesis de TXA2 por parte de
las plaquetas. Este tromboxano es
un poderoso proagregante.
Un último efecto adverso son las
reacciones alérgicas de hipersensibilidad: ulceraciones cutáneas, eritema, asma alérgica. La toxicidad
dermatológica es frecuente, pero
transitoria y poco importante.
Clasificación por grupos químicos
A continuación pasamos a comentar la clasificación de los AINE
por grupos químicos:
– Ácidos arilacéticos. Como aceclofenaco, diclofenaco, fentiazaco
y nabumetona. El fármaco de
referencia de este grupo es el
diclofenaco, con efecto antiinflamatorio más intenso que el analgésico.
– Ácidos indolacéticos. Como acemetacina, glucametacina, indometacina, proglumetacina, sulindaco y tolmentín.
– Ácidos arilbutíricos. Como
butibufeno (derivado acíclico) y
ketorolaco (derivado cíclico).
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– Ácidos arilpropiónicos. Como
ácido tiaprofénico, dexketoprofeno
(isómero dextrógeno puro del ketoprofeno), flurbiprofeno, ibuprofeno,
ibuproxam, ketoprofeno y naproxeno. El ibuprofeno está sufriendo un
redescubrimiento y es ampliamente
dispensado, sobre todo en pediatría,
por tener muy buena relación eficacia/tolerancia, poseer una duración
del efecto más largo y, por tanto,
dosificarse de modo más espaciado y
disminuyendo el riesgo de toxicidad
gastrointestinal. Tiene propiedades
analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. A veces se encuentra formulado con arginina para acelerar
su absorción. El ketoprofeno se
prescribe para el dolor crónico con
marcado componente inflamatorio.
Su isómero permite administrar
menos dosis al ser más activo y
mejorar la incidencia de efectos
secundarios. El naproxeno tiene
gran actividad antiinflamatoria y se
utiliza para tratar el dolor con notable componente inflamatorio. También se comercializa su sal sódica.
– Salicilatos. Como ácido acetilsalicílico, acetilsalicilato de lisina,
benorilato, diflunisal, etersalato,
fosfosal, salicilato sódico, salsalato
y sulfasalacina. El ácido acetilsalicílico se administra solo o asociado a distintos principios activos
(codeína, paracetamol, cafeína)
como antiinflamatorio, antipirético, analgésico y antitrombótico
(antiagregante plaquetario). Está
desaconsejado en niños menores
de 12 años con problemas de varicela o gripales por el riesgo de
sufrir el síndrome de Reye.
– Oxicamas. Como isoxicam,
meloxicam, piroxicam y tenoxicam, son los antiinflamatorios
más potentes que existen actualmente en clínica. El piroxicam es
el fármaco de referencia: es 100200 veces más potente que el
ácido acetilsalicílico y 10-30
veces más que la indometacina. El
efecto analgésico es más moderado, se puede comparar al del
naproxeno y al del ácido acetilsalicílico. No se utiliza como antitérmico.
– Fenamatos. Como ácido meclofenámico, ácido mefenámico,
ácido niflúmico y floctafenina.
– Pirazolonas y derivados. Como
benzidamina, fenilbutazona,
feprazona, metamizol, oxipizona y
propifenazona. Son muy eficaces
como antitérmicos. Actúan como
analgésicos periféricos y también
a nivel medular y talámico.
– Derivados de la sulfonamida. Es
el caso de nimesulida. Su estructura química recuerda al núcleo
esencial de las oxicamas. Está indicado como antitérmico, para dismenorreas y para tratamiento sintomático del dolor postoperatorio
o postraumático.
– Paraaminofenoles. Como paracetamol y propacetamol. El primero se ha convertido en el analgésico no opiáceo de referencia, se
formula solo o asociado, sobre
todo con codeína para potenciar su
efecto analgésico. Tiene acción
analgésica y antipirética, pero no
tiene propiedades antiinflamatorias ni antiagregantes. La sobredosificación en neonatos y lactantes
puede causar hepatotoxicidad
aguda.
– Derivados del ácido antranílico.
Como ácido niflúmico, clonixinato
de lisina, isonixina y morniflumato.
Son derivados isósteros del ácido
salicílico. Predomina el efecto analgésico y antipirético sobre el
antiinflamatorio. Son muy útiles en
cuadros dolorosos de dismenorrea.
Existen múltiples formulaciones que combinan los AINE con
antihistamínicos o descongestivos
para tratar dolores leves o moderados, que se dan en procesos gripales o catarrales.
La elección de uno de ellos
depende de características como su
eficacia y experiencia probada frente al tipo de dolor consultado, sus
efectos secundarios potenciales y su
formulación galénica. Por supuesto, también deben contemplarse
factores relacionados con el paciente: tipo de dolor, localización,
duración e intensidad, evolución, si
se acompaña de fiebre o de algún
proceso antiinflamatorio u otros
síntomas, antecedentes alérgicos,
historial previo de asma, úlcera
péptica, y alteraciones renales y de
la coagulación. Los AINE más
novedosos se han de considerar de
segunda elección, porque se desconoce más su perfil toxicológico y,
normalmente, no aportan más ventajas terapéuticas. ■
VOL 21 NÚM 9 OCTUBRE 2002
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