Análisis de suspensiones de tratamientos antirretrovirales

Rev Panam Infectol 2010;12(4):12-17.
artículo original/artigo original
Análisis de suspensiones de tratamientos
antirretrovirales relacionados con efectos adversos*
Analysis of antiretroviral treatment suspensions related to adverse effects
Claudia Rodríguez1
María Inés Lespada2
Wanda Cornistein3
Coordinadora Grupo de Trabajo de Infectología. Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich. Ciudad Autónoma de Buenos
Aires, Argentina.
2
Médica Infectóloga. Hospital General de
Agudos Dr. Cosme Argerich. Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Argentina. Docente
Investigador del Instituto Universitario de
Ciencias de la Salud, Facultad de Medicina
de la Fundación H. A. Barceló.
3
Médica Infectóloga. Hospital General de
Agudos Dr. Cosme Argerich. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
* Trabajo Realizado en Infectología del
Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich. Ciudad Autónoma de Buenos Aires,
Argentina.
1
Rev Panam Infectol 2010;12(4):12-17.
Conflicto de intereses: ninguno
Recibido en 27/1/2010.
Aceptado para publicación en 13/8/2010.
12
Resumen
La combinación de las drogas antirretrovirales ha reducido considerablemente la morbimortalidad asociada al SIDA. Sin embargo, la
suspensión de los tratamientos por la presencia de eventos adversos,
condicionan su eficacia. Objetivo: Analizar los motivos y factores asociados a la suspensión de la terapia antirretroviral de gran actividad
(TARGA). Materiales y métodos: Se realizó una evaluación retrospectiva,
mediante la revisión de historias clínicas, de pacientes bajo tratamiento
antirretroviral asistidos durante el periodo 2001-2008. Se analizaron
los motivos de suspensión y las variables relacionadas. Resultados: Se
estudiaron un total de 1638 esquemas de TARGA en 791 pacientes. El
número de suspensiones de TARGA fue de 629 (38.4%). El motivo de
suspensión mas frecuente fue la presencia de eventos adversos (56%);
de los cuales el 42% correspondieron a intolerancia clínica y el 14%
a toxicidad. El fallo virológico motivó el 41% de las suspensiones, y
la mala adherencia el 2%.Dentro de las suspensiones por intolerancia
clínica, los trastornos gastrointestinales fueron los más frecuentes
(19%), seguidos por alteraciones dermatológicas (8.5%); metabólicas
(6.5%); renales (3.5%); y neurológicas (4.5%). Con respecto a las
suspensiones por toxicidad, la mayoría fueron debidas a dislipidemia
(45,4%), luego por anemia (26,2%) y alteraciones hepáticas (16,1%).
La presencia de medicación concomitante y el estadio C de la enfermedad se asociaron a mayor número de suspensiones. Conclusiones:
Existe una elevada incidencia de suspensión de TARGA por eventos
adversos, siendo la causa mas frecuente, la intolerancia clínica.
Palabras clave: VIH, SIDA, terapia antirretroviral de gran actividad,
TARGA, efectos adversos.
Abstract
The combination of antiretroviral drugs has significantly reduced
morbidity and mortality associated with AIDS. However, the discontinua­
tion of antiretrovirals due to adverse events, determine their effectiveness. Objective: To analyze the reasons and factors associated with the
suspension of highly active antiretroviral therapy (HAART). Materials and
methods: We conducted a retrospective evaluation, by reviewing medical
records of patients on ARVs assisted during the period 2001-2008. We
analyzed the reasons for suspension and related variables. Results: A total
of 1638 f HAART in 791 patients were included in analyses. The number
of suspensions of HAART was 629 (38.4%). The most frequent reason
for suspension was the presence of adverse events (56%), of which 42%
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were intolerant and 14% toxicity. The virological failure
led to 41% of the suspensions, and poor adherence
to 2%. Within the suspensions by clinical intolerance,
gastrointestinal disorders were most frequent (19%),
followed by skin disorders (8.5%), metabolic (6.5%), kidney (3.5%) and neurological (4.5%). Regarding suspensions for toxicity, the majority were due to dyslipidemia
(45.4%), followed by anemia (26.2%) and hepatotoxicity
(16.1%). The presence of concomitant medications and
stage C disease were associated with higher number of
suspensions. Conclusions: There is a high incidence of
suspension of HAART due to adverse events, being the
most common cause, clinical intolerance.
Key words: HIV, AIDS, highly active antiretroviral
therapy, HAART, adverse drug reaction.
Introducción
El TARGA ha cambiado la historia natural de la
infección por HIV reduciendo extraordinariamente la
mortalidad asociada y convirtiendo a esta infección
en una enfermedad crónica y potencialmente controlable.(1) No obstante, la intolerancia constituye un
problema significativo en la práctica clínica debido
a su elevada incidencia y a sus consecuencias sobre
la eficacia terapéutica y en la calidad de vida de las
personas en tratamiento.(2) La verdadera magnitud de
la relación entre los efectos adversos y la suspensión
del tratamiento no se conoce con exactitud. El número
de eventos adversos reportados en los ensayos clínicos
suele ser inferior a los observados en la práctica clínica; la diferencia radica en que estos estudios están
diseñados especialmente para evaluar la eficacia en
una muestra poblacional estrictamente seleccionada.(3)
El conocimiento de la frecuencia, las características
y los factores asociados a la interrupción de los diferentes
esquemas de tratamientos en una población diversa de
pacientes evaluados durante un largo lapso de tiempo
permitirá diseñar estrategias destinadas a evitar la suspensión de los TARGA a partir de un manejo preciso de
los efectos adversos (EA). La prevalencia de las interrupciones terapéuticas ocasionadas por EA suele ser del 5%
al 10% en ensayos clínicos aleatorizados y mucho mayor
en estudios de cohorte, en donde la tasa de interrupción
del régimen inicial por toxicidad es del 21a 52%(4-6) y la
del primer régimen de rescate entre un 24 y 33%.(7,8)
La incidencia real de las interrupciones por efectos
adversos (EA) al TARGA aún no se conoce con precisión,
lo que motiva la necesidad de más estudios que incluyan
fármacos de reciente aparición y con metodología comparable. El conocimiento de los factores que predisponen
al desarrollo de EA y favorecen la irregular adherencia y
suspensión de los tratamientos, permitirá la planificación
de estrategias para disminuir la tasa de interrupciones
y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Nuestro
objetivo es realizar un análisis de las suspensiones de
los TARGA y variables relacionadas en una población
de pacientes observados durante un período de 7 años.
Materiales y métodos
El estudio consistió en una evaluación retrospectiva de 791 historias clínicas de pacientes HIV+ en
TARGA asistidos en el Hospital General de Agudos
“Cosme Argerich” durante el período 2001-2008.
El análisis de las causas de suspensión del TARGA
fue evaluada en relación con las siguientes variables:
I. motivo de suspensión (MS), II. período transcurrido
desde el inicio del tratamiento hasta el momento de
la suspensión; III. estadío de la enfermedad (EE); IV.
tipo de TARGA; y V. medicación concomitante recibida
(MC). Se incluyeron mujeres cursando embarazo confirmado por ecografía o determinación en sangre u orina
de gondotrofina coriónica humana que presentaron
EA. Las pacientes que discontinuaron la medicación
en forma programada fueron excluidas.
Definiciones operativas
Suspensión: La suspensión fue definida como el
cambio o discontinuación del TARGA. Motivos de suspensión: a. por efectos adversos: estos a su vez fueron
divididos en: a.1. Intolerancia clínica: presencia de
signos y/o síntomas clínicos moderados o graves, no
acompañados de alteraciones de laboratorio; y a.2.
Toxicidad farmacológica: presencia de alteraciones
moderadas o graves de laboratorio, con o sin manifestaciones clínicas; b. Mala adherencia: incumplimiento
de esquema de tratamiento evaluado durante las consultas periódicas. La adherencia al TARGA fe expresada
en porcentaje utilizando la fórmula: S= [(Unidades
dispensadas-Unidades sobrantes)/Unidades teóricas] x
100. Se consideró como mala adherencia al paciente
que en más de dos visitas presento una adherencia menor al 85%. c. Fallo virológico: presencia de carga viral
detectable en determinaciones consecutivas (con niveles previos no detectables); o no alcanzar carga viral <
400 copias/ml luego de la semana 24, ó < 50 copias/ml
después de 48 semanas de comenzado el TARGA.(9)
Tiempo de tratamiento: Se determinó como suspensión precoz (SP) a la ocurrida dentro del año de
iniciado y suspensión tardía (ST) cuando se presentaba
posteriormente al año de iniciado el tratamiento.
Estadio de la enfermedad: Estadio clínico que
presentaba el paciente al inicio del TARGA según la
definición del Centros para el Control de Enfermedades
(CDC): estadio A: Infección asintomática, o linfoadenopatía persistente generalizada o infección aguda por
HIV; estadio B: Condiciones sintomáticas no incluidas
en las categorías A o B; estadio C: Presencia de un
evento definidor de SIDA.(10)
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Tratamientos antirretrovirales: Se asociaron en Grupos (G) G1: dos inhibidores nucleosídicos (NRTI) más
uno no nucleosídico (NNRTI); G2: dos NRTI más un
inhibidor proteasa (IP); G3: un NNRTI, NRTI más IP;
G4: tratamientos con hidroxiurea (HU) y otros (cualquier otra combinación de tratamiento no incluida en
las anteriores). Los intervalos y las dosis utilizadas de
tratamiento se ajustaron según normas de la DHHS.(9)
Medicación concomitante: Cualquier asociación,
profilaxis y/o tratamiento utilizada concomitantemente
con el TARGA. Se realizó estadística descriptiva expresando en frecuencia según la variable.
Aspectos éticos: Al analizarse historias clínicas
el estudio no requirió autorización previa del Comité
de ética de la Institución ni la obtención de consentimiento informado.
Resultados
Se estudiaron un total de 1638 esquemas de TARGA en 791 pacientes asistidos durante 2001-2008. La
mayoría de los TARGA tuvieron una duración mayor a
un año (69.4%) y los pacientes presentaban un estadio clínico A (53.9%). Los esquemas de tratamiento
utilizados fueron: G1 (2NRTI+NNRTI): 41.5%; G2
(2NRTI+IP): 40.3%, G3 (NNRTI+NRTI+IP): 6.4%,
G4 (HU): 10.3% y otros: 1.5%. En el 35.6% de los
casos se utilizó medicación concomitante (tabla 1).
Tabla 1.
Total
Estadio CDC
A
B
C
Duración
Mayor a 1 año
Menor a 1 año
Tipo de TARV
G1
G2
G3
G4
otros
Medicación concomitante
SI
NO
n (%)
1638 (100%)
884 (53.9%)
335 (20.4%)
419 (25.6%)
1137 (69.4%)
501 (30.6%)
680 (41.5%)
660 (40.3%)
105 (6.4%)
169 (10.3%)
24 (1.5%)
583 (35.6%)
1054 (64.4%)
El número de suspensiones de TARGA fue de 629
(38.4%). El motivo de suspensión mas frecuente fue la
presencia de eventos adversos (56%); de los cuales el
42% correspondieron a intolerancia clínica y el 14% a
toxicidad. La suspensión por fallo virológico se produjo
en el 41% y por mala adherencia en el 2% de los casos.
14
Dentro de las suspensiones por intolerancia clínica, los
trastornos gastrointestinales (nauseas, vómitos, diarrea
e intolerancia digestiva) fueron los más frecuentes
(19%). Las alteraciones dermatológicas fueron causa de
suspensión de tratamiento en el 8.5%, las metabólicas
(lipodistrofia, alteraciones en la distribución de la grasa)
en el 6.5%; las renales (litiasis, insuficiencia renal) en
el 3.5%; y las causas neurológicas (polineuropatia, síntomas neurológicos) en el 4.5%. Cuando se analizaron
las suspensiones por toxicidad, encontramos que la
mayoría fueron debidas a dislipidemia (45,4%), seguida
por anemia (26,2%) y alteraciones hepáticas (16,1%).
En lo referente al tiempo transcurrido entre el inicio del TARGA y las suspensiones en forma global, en
su mayoría se registraron con posterioridad al año de
tratamiento (58%). Si analizamos los motivos de discontinuación mas frecuentes en relación al tiempo en
que se realizó, encontramos que la intolerancia clínica
originó suspensiones tempranas (57%), mientras que
las toxicidad y el fallo virológico fueron más frecuentemente tardías (65 y 68% respectivamente) (tabla 2).
Tabla 2.
Motivo de suspensión
Total (%)
Precoces
(< 1 año)
94 (32%)
Tardias
(> 1 año)
205 (68%)
Fallo virológico
299 (41%)
Toxicidad medicamentosa 99 (14%)
34 (35%)
65 (65%)
Intolerancia clínica
310 (42%)
178 (57%)
132 (43%)
· Gastrointestinales
· Dermatológicos
· Metabólicos
· Neurológicos
· Renales
138 (19%)
67 (8.5%)
47 (6.5%)
31 (4.5%)
26 (3.5%)
97 (70%)
56 (84%)
8 (17%)
9 (29%)
11 (42%)
41 (30%)
11 (16%)
39 (83%)
22 (71%)
15 (58%)
Con respecto al estadio de enfermedad, la distribución de las suspensiones no es homogénea,
siendo estadísticamente mayor en el estadio C (47%)
(p<0.0001). El estadio A y B presentaron una menor
proporción de suspensiones (35 y 34% respectivamente) (figura 1).
El esquema asociado con mayor frecuencia de
suspensiones de tratamiento se observó en el grupo
G3 (NNRTI+NRTI+IP) (55%). El resto de los esquemas
presentaron menor incidencia: G1 (2NRTI+NNRTI):
34%; G2 (2NRTI+IP): 39%; y G4 (HU): 41%. El
motivo de suspensión mas frecuente en los grupos
G2, G3 y G4 fue intolerancia clínica (51, 45 y 54%
respectivamente). En el grupo G1 la intolerancia fue
de solo un 33% y la causa más habitual de suspensión
fue el fallo virológico (50%).
En el grupo G1 la causa mas frecuente de discontinuación por intolerancia clínica fueron las alteraciones
dermatológicas (16%), en tanto que los trastornos
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El fallo virológico fue la causa más usual de suspensión en el G1 (50%); en tanto para los siguientes
grupos G2, G3 y G4 fue del 32.5%, el 48% y el 32%
respectivamente.
El número de suspensiones fue mayor cuando el
esquema TARGA se acompañaba de alguna otra medicación concomitante. El 51% de los tratamientos con
medicación asociada registraron suspensión y 32% para
los esquemas sin medicación asociada (p<0.0001).
Figura 1.
Figura 2.
Figura 3.
gastrointestinales fueron la causa mas común en los
tratamientos G2 (32%) y G3 (24%) y las alteraciones
metabólicas en el G4 (21%) (figura 2).
La asociación entre la suspensión por toxicidad medicamentosa y el tipo de TARGA se muestra en la figura 3.
La anemia fue el motivo de suspensión mas frecuente
en el G1 (9%), la dislipidemia lo fue en el G2 (12%)
y G4 (5,5%); en el grupo G3 se observaron muy pocas
suspensiones por toxicidad medicamentosa (< 4%).
Discusión
Las suspensiones de los TARGA ocasionadas por
EA son el desafío actual respecto a la evolución de la
enfermedad en la infección por HIV y su calidad de
vida. Los estudios de cohorte son los más representativos para evaluar la realidad asistencial y a partir de
ellos mejorar la práctica clínica. Las diferentes definiciones de las variables estudiadas, las discrepancias en
la evaluación de las características de los pacientes y
las mediciones de EA tanto sea por parámetros clínicos
y de laboratorio, han originado una gran disparidad con
respecto a su frecuencia.
En los ensayos clínicos aleatorizados la tasa de
suspensión de los TARGA es entre el 5% y el 10%,
en tanto que en los estudios de cohorte oscilan entre
un 20% y un 52%.(4-6) En nuestro caso, la revisión de
791 pacientes que recibieron 1638 TARGA, las suspensiones debidas a EA fueron de un 38.4%; siendo
similar a los datos publicados.(4-8)
El espectro de los EA ocasionados por los TARGA
es muy amplio. En nuestro estudio los mismos fueron
clasificados en precoces y tardíos en base a su aparición dentro del primer año a posteriori. El total de las
suspensiones en nuestra población fue mayor en los
pacientes que presentaban más de un año de TARGA
(58%); sin embargo, las suspensiones por intolerancia
clínica fueron más frecuentes en los pacientes con
menos de un año de TARGA (57%), donde se observó
una alta incidencia de suspensión por trastornos gastrointestinales y dermatológicos.
Los EA gastrointestinales tienen una gran relevancia
clínica, representando en nuestro estudio la causa mas
frecuente de suspensión por eventos adversos (19% del
total de las suspensiones). Los EA gastrointestinales
precoces evaluados en esta etapa no incluyeron los que
se relacionaron a hipersensibilidad por abacavir,(11) la
hiperlactacidemia sintomáticas,(12) y se excluyeron los
probablemente relacionados a la enfermedad por HIV.
En algunas cohortes como en nuestra población la
causa más frecuente de las suspensiones está relacionada
con la diarrea y los vómitos.(4,5,7) La importancia del tratamiento sintomático adecuado de estos es imprescindible
en el manejo de los pacientes. Los EA gastrointestinales
se presentaron con mayor frecuencia en los pacientes
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que incluían dentro del esquema inhibidores de proteasa,
datos que coinciden con la literatura.(5)
Como otra frecuente complicación precoz, está la
hipersensibilidad dermatológica representando el 8.5%
de las suspensiones, siendo los esquemas mas relacionados con este EA los que incluían INNTR. Es bien
conocido que la infección por Vih incrementa el riesgo
de hipersensibilidad cutánea ; estos pacientes tienen
una frecuencia hasta 100 veces mayor que los pacientes
inmunocompetentes o inmunodeprimidos no infectados
por el Vih.(13,14) Algunas series publican una frecuencia
de hasta un 20% de hipersensibilidad dermatológica.(15)
En nuestra serie hubo 2 casos de hipersensibilidad al
abacavir, que mejoró con la suspensión de la droga. La
neuropatía periférica es una complicación frecuente de
la propia infección por el Vih y aparece en los períodos
avanzados de la enfermedad; sin embargo también se
presenta en algunos TARGA, particularmente con didanosina y stavudina con una incidencia entre el 10%
y el 24%.(16) Del total de las suspensiones observamos
que el 4.5% fueron motivadas por EA neurológicos; de
estos 3% fueron neuropatía periférica. La hydroxyurea
(HU) aumenta el riego de neurotoxicidad.(17) En nuestra
serie, el 43% de los pacientes con neuropatía periférica
tenían TARGA con nucleósidos combinados con HU.
Los efectos neuropsíquicos producidos principalmente por el efavirenz (insomnio, cefalea, ansiedad,
alucinaciones) son variables en los diferentes estudios,
con una frecuencia de aparición cercana al 50%, pero
sólo motiva la discontinuación en un 3%.(18,19) Tales
efectos representaron un 1.5% de las suspensiones
en nuestro estudio.
La lipodistrofia describe una condición médica
compleja que incluye alteraciones clínicas como la
lipoatrofia (perdida periférica de grasa subcutánea
principalmente en cara y extremidades), la acumulación
de grasa (principalmente central y visceral) o ambas,
relacionada principalmente con la exposición a INTR
análogos timidínicos y especialmente con la combinación de stavudina con didanosina.(20) La frecuencia de
presentación oscila en rangos variables que van desde
el 13% hasta el 50%,(21,22) pero representa la causa de
suspensión en un 0.1% a un 3.8%.(23) La falta de una
definición clara de este síndrome dificulta el diagnóstico, el cual generalmente se realiza mediante la interpretación individual, hecho que motiva la amplia variación
de presentación en los distintos estudios. Varios ensayos
demostraron que cambiar el análogo timidínico por
abacavir o tenofovir, mejora ligeramente la lipoatrofia y
detiene la progresión.(24) En nuestro estudio fue causa
de discontinuación de tratamiento en el 6,5%.
Respecto a la suspensión por efectos adversos renales, en nuestra serie fue del 3.5%, siendo la combinación
con indinavir la principalmente relacionada, como ya
16
ha sido comunicado.(25) En los últimos años aparecen
nuevos tratamientos asociados a toxicidad renal, como
el tenofovir que puede dar lugar a aparición de insuficiencia renal por producción de toxicidad a nivel del
tubo proximal renal, siendo este EA poco frecuente.(26)
En nuestro análisis no hubo ninguna suspensión por este
motivo. Cabe destacar que el tenofovir en nuestro país se
comenzó a utilizar en el año 2004, restringido a pacientes
coinfectados con HVB o en fallo virológico según test de
genotipificación, motivo por el cual se incluyeron un bajo
numero de pacientes con este tratamiento.
La proporción de pacientes con intolerancia clínica
fue mayor en el estadío C (47%) lo cual podría asociarse a los múltiples tratamientos que reciben estos
pacientes (antirretrovirales, profilaxis, tratamientos de
infecciones oportunistas) o a los síntomas directamente
relacionado a la enfermedad.
Un 14% de las suspensiones de los TARGA se
relacionaron a toxicidad medicamentosa, presentándose en su mayoría luego del año de tratamiento
(65%). Dentro de estas, las más frecuentes fueron los
asociados a trastornos lipídicos, hematológios y hepatotoxicidad. Las dislipemias son muy frecuentes en los
pacientes que reciben TARGA. Existen cada vez más
evidencias de que esta, puede acelerar el desarrollo de
aterosclerosis en la población infectada por Vih. Entre
nuestros tratamientos, el 7% del total de las suspensiones fueron por esta causa, relacionado a IP en el
91% de los casos. Aunque todavía no se disponen de
datos epidemiológicos definitivos sobre la repercusión
a largo plazo de las dislipemias asociadas al TARGA,
varios estudios han publicado mayor incidencia de
eventos cardiovasculares.(27,28) La prevalencia publicada de la dislipemia oscila entre el 27 y 44% en los
pacientes con IP e INNTR.(27) Los IP que tienden a
producir dislipemias más marcadas son el ritonavir y
el lopinavir-ritonavir; el atazanavir se caracteriza por
producir menos alteraciones lipídicas; mientras que
los otros IP producen efectos intermedios.(29) Solo 112
de los pacientes de nuestra serie recibían ATZ dentro
de su TARGA. En menor frecuencia el efavirenz y la
stavudina pueden ser responsables de dislipemias
secundarias, el número de TARGA con estas últimas
no nos permitió el análisis de esta asociación.
En cuanto a los eventos cardiovasculares hubo
una única suspensión por infarto agudo de miocardio.
La anemia es la alteración hematológica asociada con
más frecuencia al tratamiento con zidovudina,(19) en nuestra casuística representó solo el 4% de las suspensiones.
La toxicidad hepática (TH) es una causa frecuente
de suspensión del tratamiento antirretroviral pudiendo
manifestarse desde casos leves, asintomáticos y de
resolución espontánea, hasta casos graves que pueden evolucionar a fallo hepático agudo con desenlace
Rodríguez C, et al • Análisis de suspensiones de tratamientos antirretrovirales relacionados...
fatal.(30) En nuestra serie la TH representó un 2,5%
de las suspensiones, asociándose un 56% de estas a
coinfección con virus de hepatitis B y/o C.
Sólo un tratamiento presentó hiperbilirrubinemia
con aumento de transaminasas relacionada al ATZ.
En conclusión, los efectos adversos han sido reportados para todas las drogas antirretrovirales y son
la causa más común de suspensión del TARGA. En
nuestro estudio se encontró una alta incidencia de
suspensión por este motivo, hecho que compromete
la eficacia del tratamiento. Es necesario poseer mayor
información proveniente de ensayos aleatorizados
dado que la mayoría de las publicaciones existentes
consisten en estudios observacionales.
Ninguno de los autores refiere tener ningún conflicto de intereses ni financiación externa.
Referencias
1.
Mocroft A, Brettle R, Kirk O, Blaxhult A, Parkin, JM, Antunes F et al.
Changes in the cause of death among HIV positive subjects across
Europe: results from the EuroSIDA study. AIDS 2002;16:1663-1671.
2. Lozano F, Viciana P. Efectos adversos del tratamiento antirretrovírico: importancia y espectro clínico. En: Lozano F, Viciana P,
editores. Efectos adversos del tratamiento antirretrovírico. Madrid:
Scientific Communication Management, S.L.;2003. p. 11-18.
3. Smith CJ, Sabin CA. The problems faced when assessing the
prevalence and incidence of antiretroviral-related toxicities.
Antivir Ther 2004 Dec;9(6):865-78.
4. D’Arminio Monforte A, Cozzi Lepri A, Rezza G, Pezzottic P,
Antinorid A, Phillipsb AN et al. Insights into the reasons for
discontinuation of the first highly active antiretroviral therapy
(HAART) regimen in a cohort of antiretroviral-naive patients.
I.C.O.N.A. Study Group. Italian Cohort of Antiretroviral-Naive
Patients. AIDS 2000;14:499-507.
5. Fellay J, Boubaker K, Ledergerber B, Bernasconi E, Furrer H,
Battegay M et al. Prevalence of adverse events associated with
potent antiretroviral treatment: Swiss HIV cohort study. Lancet
2001;358:1322-1327.
6. Le Moing V, Chene G, Leport C, Lewden C, Duran S, Garré M et
al. Impact of discontinuation of initial protease inhibitor therapy
on further virological response in a cohort of human inmunodeficiency virus-infected patients. Clin Infect Dis 2002;34:239-247.
7. Dieleman JP, Jambroes M, Gyssens IC, Sturkenboom MCJM,
Stricker B, Mulder WMC et al. Determinants of recurrent
toxicity-driven switches of highly active antiretroviral therapy.
The ATHENA cohort. AIDS 2002;16:737-745.
8. Bini T, Testa L, Chiesa E, Adorni F, Abeli C, Castelnuovo B et al.
Outcome of a second-line protease inhibitor-containing regimen
in patients failing or intolerant of a first highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2000;24:115-122.
9. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected
Adults and Adolescents. Developed by the panel on Clinical
DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. November 3, 2008.
10. Centers for Disease Control and Prevention. 1993 revised classification system for HIV infection and expanded surveillance
case definition for AIDS among adolescents and adults. MMWR
1992 Dec 18;41(RR-17):1-19.
11. Hewitt RG. Abacavir hypersensitivity reaction. Clin Infect Dis
2002;34:1137-1142.
12. Falcó V, Rodríguez D, Ribera E, Martinez E, Miró JM, Domingo
P et al. Severe nucleoside-associated lactic acidosis in human
inmunodeficiency virus-infected patients: report of 12 cases
and review of the literature. Clin Infect Dis 2002:34:838-846.
13. Carr A, Tindall B, Penny R, Cooper DA. Patterns of multipledrug hypersensitivities in HIV-infected patients. AIDS
1993;7:1532-1533.
14. Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to
drugs. N Engl J Med 1994;331:1272-1285.
15. Coopman SA, Johnson RA, Platt R, Stern RS. Cutaneous
disease and drug reactions in HIV infection. N Engl J Med
1993;328:1670-1674.
16. Max B, Sherer R. Manegement of adverse effects of antiretroviral Theraphy and medication adherence. Clin Infect Dis
2000;30(Suppl 2):S96-S116.
17. Rodriguez CG, Vila J, Capurro AF, Maidana MM, Boffi Lissin LD.
Combination therapy with hydroxyurea versus without hydroxyurea as first line treatment options for antirretroviral-Naive
patients. HIV Clin Trials 2000;1:1-8.
18. Adkins JC, Noble S. Efavirenz. Drugs 1998 (56):1055-1064.
19. Hoffmann C, Rockstroh JK, Kamps BS. Management of side
effects. HIV Medicine 2007;6:280-281.
20. Dube MP, Parker RA, Tebas P, Grinspoon SK, Zackinb RA,
Robbins GK, et al. Glucose metabolism, lipid, and body fat
changes in antiretrovial-naive subjects randomized to nelfinavir
or efavirenz plus dual nucleosides. AIDS 2005;19:1807-1818.
21. Mallon PW, Miller J, Cooper DA, Carr A. Prospective evaluation
of the effects of antiretroviral therapy on body composition in
HIV-1-infected men starting therapy. AIDS 2003;17:971-979.
22. Heath KV, Hogg RS, Chan KJ, Harris M, Montessori V, Montaner
J et al. Lipodystrophy-associated morphological, cholesterol
and triglyceride abnormalities in a population-based HIV/AIDS
treatment database. AIDS 2001;15:231-239.
23. Chen RY, Westfall AO, Mugavero MJ et al. Duration of highly active antiretroviral therapy regimens. Clin Infect Dis
2003;37:714-722.
24. Moyle GJ, Sabin CA, Cartledge J, Johnson M, Wilkins E, Churchill D et al. A randomized comparative trial of tenofovir DF or
abacavir as replacement for a thymidine analogue in persons
with lipoatrophy. AIDS 2006;20:2043-2050.
25. Fernández JM, Robles JE, RegojoJM, López J, Sánchez D,
Arocena J, et al. Litiasis renal secundaria a Indinavir. Rev Med
Univ Navarra 2002;46:28-32.
26. Peyrière H, Reynes J, Rouanet I, Daniel N, Boever CM, Mauboussin JM et al. Renal tubular dysfunction associated with
tenofovir therapy report of 7 cases. J Acquir Immune Defic
Syndr 2004;35:269-273.
27. Friis-Moller N, Webera R, Reissb P, Thiébautc R, Kirkd O,
d’Arminio A et al. Cardiovascular disease risk factors in HIV
patients – association with antiretroviral therapy. Results from
the DAD study. AIDS 2003;17:1179-1193.
28. Friis-Moller N, Sabin CA, Weber R, d’Arminio Monforte A, El-Sadr
WM, Reiss P. Combination Antiretroviral Therapy and the Risk
of Myocardial Infarction. N Engl J Med 2003;349:1993-2003.
29. European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines on the Prevention and Management of Metabolic diseases in HIV. 2008.
30. Núñez M, Soriano V. Hepatotoxicity of antiretrovirals: incidence,
mechanisms and management. Drug Saf 2005;28:53-66.
Correspondencia:
Dra. Claudia Rodríguez
Montes de Oca 675, Piso 10. CABA. (1270).
Tel. (54 11) 4121-0828 - Fax (5411) 43075953.
Buenos Aires, Argentina.
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