ESTRUCTURA MOLECULAR Y COMPORTAMIENTO DE LOS LÍPIDOS BIOQUÍMICA II
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ESTRUCTURA MOLECULAR Y COMPORTAMIENTO DE LOS LÍPIDOS BIOQUÍMICA II DEFINICIÓN DE LOS LÍPIDOS • Conjunto grande y heterogéneo de compuestos químicos de gran importancia biológica (Componentes de los tejidos biológicos). • Poseen un alto contenido de ácidos grasos o de cadenas hidrocarbonadas, formadas por la unión de unidades de tipo isoprenoide (2-metil-1,3-butadieno). • No forman macromoléculas, se agrupan entre sí y con otras moléculas (lípidos complejos). CLASIFICACIÓN DE LOS LÍPIDOS Se clasifican de forma variada: 1. Composición: • Simples: si su composición es C, H, y O. • Compuestos: además contienen N, P, y S. 2. Saponificación: • Saponificables o complejos, contienen ácidos grasos. • No saponificables o simples, no contienen ácidos grasos. 3. Similitud estructural: 7 grupos - Ácidos grasos - Esfingolípidos - Ceras - Terpenos - Fosfátidos de glicerina - Esteroides - Acilgliceroles (acilglicéridos o glicéridos). FUNCIONES DE LOS LÍPIDOS Cumplen variadas funciones importantes tanto para la célula como para el propio organismo: • Almacenamiento de energía. Los triacilgliceroles del tejido adiposo. • Componentes de membrana biológicas. Los fosfátidos de glicerina, los esfingolípidos y el colesterol. • Aislante térmico. Preserva de la pérdida de calor (triacilgliceroles o triglicéridos del tejido adiposo). • Sostén y protección ante traumatismos físicos. Al acumularse alrededor de algunos órganos • Hormonal. Participan en la regulación de la actividad metabólica y fisiológica del organismo (lípidos de naturaleza esteroidea) • Actividad fisiológica y farmacológica. Prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, entre otros. • Vitaminas. (vitamina A , vitaminas K, entre otras). • Detergentes biológicos o tensioactivos. Las sales biliares. ÁCIDOS GRASOS • Son ácidos carboxílicos, mayormente no se encuentran libres en la materia viva, forman parte de los lípidos complejos. • Son monocarboxílicos, poseen una cadena hidrocarbonada apolar abierta y no ramificada. R – ((CH2)n – COOH ÁCIDOS GRASOS • Son compuestos anfipáticos: porción polar (COO-) interactúa con el agua y otros solventes polares. Porción no polar (cadena apolar hidrocarbonada) interactúa con solventes orgánicos y otros compuestos apolares. ESTRUCTURA DE UN ÁCIDO GRASO ÁCIDOS GRASOS • Los ácidos grasos son: - Saturados: presentan enlaces simples en su cadena hidrocarbonada. - Insaturados: presentan 1 ó más enlaces dobles en su cadena hidrocarbonada. - Sustituidos: algún hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo químico. ÁCIDOS GRASOS ACIDOS GRASOS SATURADOS FÓRMULA NOMBRE ACIDOS GRASOS INSATURADOS NÚMERO DE CARBONOS Y ENLACES DOBLES NOMBRE CH3-COOH Acético o etanoico 16 : 1 (9) Palmitoleico CH3-CH2-COOH Propiónico o propanoico 18 : 1 (9) Oleico CH3-(CH2)2-COOH Butírico o n-butanoico 18 : 2 (9,12) Linoleico CH3-(CH2)3-COOH Valérico o n-pentanoico 18 : 3 (9,12,15) Linolénico CH3-(CH2)4-COOH Caproico o n-hexanoico 18 : 3 (6,9,12) γ linolénico CH3-(CH2)10-COOH Laurico o n-dodecanoico 20 : 3 (8,11,14) Dihomo γ linolénico CH3-(CH2)12-COOH Mirístico o n-tetradecanoico 20 : 4 (5,8,11,14) Araquidónico CH3-(CH2)14-COOH Palmítico o n-hexadecanoico 20 : 5 (5,8,11,14,17) 5,8,11,14,17 eicosapentaenoico CH3-(CH2)216-COOH Esteárico o n-octadecanoico ÁCIDOS GRASOS • PROPIEDADES FÍSICAS: • Los puntos de fusión y ebullición de los ácidos grasos saturados aumentan al aumentar la longitud de su cadena hidrocarbonada, y en los insaturados ambos puntos disminuyen al aumentar el grado de insaturación en éstos. • A temperatura ambiente y en climas tropicales todos los ácidos insaturados son líquidos, al igual que los saturados de menos de 10 átomos de carbono y el resto son sólidos. • Los ácidos grasos de cadena corta son más solubles en agua; pero a medida que aumenta el tamaño de la cadena hidrocarbonada, esta solubilidad decrece hasta hacerse prácticamente nula. • Los ácidos grasos insaturados incrementa su solubilidad en solventes polares (agua y otros) al incrementar su grado de insaturaciones. • Los ácidos grasos saturados aumentan su solubilidad en los solventes orgánicos al aumentar la longitud de la cadena hidrocarbonada. ÁCIDOS GRASOS PROPIEDADES QUÍMICAS: • El pK de estos ácidos es aproximadamente 5. • Reaccionan ( por el COOH) con grupos hidroxilos (OH) y originar ésteres carboxílicos (acilgliceroles y fosfátidos de glicerina). • Reaccionan (por el COOH) con un grupo amino y formar un enlace amida (esfingolípidos). • Con metales activos e hidróxidos los ácidos grasos originan sales: R - COOH + Na – Na R-COO- + %H2 R - COOH + OHNa-Na R-COO- + H,O • Las sales de aniones de ácidos grasos superiores con metales alcalinos, como el sodio y el potasio, son solubles en agua; poseen carácter anfipático y son tensioactivas (disminuyen la tensión superficial), en consecuencia presentan acción detergente. También tienen la misma propiedad las sales formadas con los ácidos biliares. ÁCIDOS GRASOS PROPIEDADES QUÍMICAS: • Los ácidos grasos con el agua forman emulsiones inestable que al adicionarle un detergente se logra estabilizarlas; la cola apolar de la molécula de jabón interacciona con las vecinas, mientras que su cabeza polar interactúa con el medio acuoso y originan las micelas. • El ser humano es capaz de sintetizar ácidos grasos a excepción del linoleico, linolénico y el araquidónico (ácidos grasos esenciales) y se los ingiere con la dieta. • La presencia de dobles enlaces en los ácidos grasos permite que intervengan en reacciones de hidrogenación (conversión a ácidos grasos saturados), halogenación (formación de dihalogenuros) y oxidación (produce ciertos radicales libres como intermediarios, y aldehídos, hidroxiácidos, y compuestos de cadena corta algunos de los cuales produce el enranciamiento de las grasas. CERAS Se forman por esterificación de ácidos grasos de cadena larga con alcoholes mono hidroxilados (colesterol). Ácido graso + colesterol Ésteres de colesterol ACILGLICEROLES O GLICÉRIDOS • Son ésteres de glicerol con ácidos grasos. Ácido graso + glicerol Acilglicerol • De acuerdo al número de ácidos grasos esterificados pueden ser: - Monoacilgliceroles - Diacilgliceroles - Triacilgliceroles o triglicéridos. • Los triacilgliceroles son los más importantes para el ser humano; los mono y diacilgliceroles son intermediarios del metabolismo de los glicéridos. Son los lípidos más abundantes en la naturaleza, constituyen una fuente importante de energía para el organismo y es la forma de almacenamiento de energía en el tejido adiposo. ACILGLICEROLES O GLICÉRIDOS ACILGLICEROLES O GLICÉRIDOS • Los triglicéridos son ácidos grasos de cadena larga y saturados, son sólidos a temperatura ambiente (mantecas), si sus ácidos grasos son saturados de cadena corta (< 10 C) o insaturados son líquidos a temperatura ambiente (aceites). • Los acilgliceroles por hidrólisis ácida da glicerol y ácidos grasos; y glicerol y sales de sus ácidos (jabones) si el medio es alcalino (saponificación). • Los acilgliceroles si contienen ácidos grasos insaturados pueden sufrir hidrogenaciones, halogenaciones y oxidaciones. • Las funciones de los triacilgliceroles son: - Constituyen reserva energética. - Actúan como fuente de energía. - Intervienen en la regulación térmica del organismo. - Actúan como sostén de órganos. - Intervienen en la protección contra traumatismos físicos FOSFÁTIDOS DE GLICERINA O GLICEROFOSFÁTIDOS • Son lípidos complejos saponificables. • Poseen estructura anfipática • Formados por glicerol, 1 ó 2 residuos de ácidos grasos, un grupo fosfato y otros compuestos. • Se subdividen en: - Ácidos fosfatídicos - Posfatidil serinas (serín-cefalinas). - Posfatidil etanolaminas (etanolamín-cefalinas). - Fosfatidil colina (lecitinas). - Fosfatidil inositoles (inositofosfátidos). - Fosfatidil gliceroles y difosfatidilgliceroles (cardiolipinas). - Plasmalógenos. FOSFÁTIDOS DE GLICERINA O GLICEROFOSFÁTIDOS • Funciones: - - - Componentes de las membranas celulares. Son precursores en la síntesis de los otros fosfátidos de glicerina y de los acilgliceroles. Las lecitinas y cefalinas intervienen en los procesos de la coagulación sanguínea; respiratorios y digestivo de algunos lípidos. Las fosfatidil colinas y los fosfatidilinositoles son donadores de ácido araquidónico para la síntesis de prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclinas, leucotrienos y. Dos compuestos formados a partir de un derivado del fosfatidil inositol (el 4 ,5 bisfosfato de fosfatidil inositol): el diacilglicerol y el trifosfato de inositol actúan como segundos mensajeros de la acción hormonal. ESFINGOLÍPIDOS • Son lípidos complejos que contienen un alcohol nitrogenado e insaturado de 18 carbonos, el esfingol o esfingosina • Al esfingol se une un ácido graso por enlace amida, formando la cerámida. • Se clasifican en: esfingomielinas (contienen P) y glicoesfingolípidos (cerebrósidos, sulfatidos o sulfolípidos y gangliósidos) • Funciones: - Formar parte de la estructura de las membranas biológicas. Se encuentran en grandes cantidades en la sustancia blanca del sistema nervioso central. - Las esfingomielinas son componentes de las vainas mielínicas de los nervios. - Algunos glicoesfingolípidos por su carácter informacional le confieren acción antigénica a la superficie de algunas células, lo que contribuye al reconocimiento molecular de éstas. - Los cerebrósidos y los sulfátidos forman parte de tejidos como el cerebro, nervios, bazo y riñones, entre otros. - Los gangliósidos aparecen en las células ganglionares del cerebro y de tejidos no nervioso. - Se les atribuye participación en la trasmisión del impulso nervioso. TERPENOS • Son lípidos isoprenoides, formados por unidades de isopreno (2-metil-1,3butadieno). CH3 H2C = C - CH = CH2 ISOPRENO • Los terpenos son compuestos heterogéneos, no saponificables, en su mayoría de origen vegetal; son ejemplos importantes de este grupo las vitaminas A (retinol), K (naftoquinonas antihemorrágicas) y E (tocoferoles). • Son terpenos también la coenzima Q o ubiquinona (componente de la cadena respiratoria) y el escualeno, intermediario en la síntesis del colesterol. ESTEROIDES • La característica estructural más sobresaliente de los esteroides, y que es común a todos ellos, es la presencia del sistema policíclico denominado ciclopentanoperhidrofenantreno. • De acuerdo con la cadena lateral unida al carbono 17 y a diferentes sustituyentes e insaturaciones, se forman los distintos esteroides. Muchos de los esteroides poseen grupos metilos en las posiciones 10 y 13, formando el esterano. • Los esteroides se pueden agrupar en: esteroles (colesterol y vitamina D), ácidos biliares, corticosteroides y progesterona ( hormonas suprarenales: cortisol, corticosterona y aldosterona), andrógenos (androsterona y testosterona) y estrógenos (estrona y β estradiol). METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS BIOQUÍMICA II UTILIZACIÓN Y TRANSPORTE DE LAS GRASAS Y EL COLESTROL • Los triacilgliceroles (triglicéridos, grasa o grasa neutra) son los lípidos más abundantes (90%) en los organismos vivos. • La utilización de las grasas (en animales) está relacionada con el metabolismo de Las lipoproteínas al igual que el colesterol. • Los triacilgliceroles (TAG)se almacenan en los adipocitos (células especializadas del tejido adiposo) en forma de glóbulos gigantes de grasa. • Los TAG se encuentran en las semillas de las plantas mayormente en forma de aceites líquidos (ácidos grasos insaturados) y proporcionan energía al embrión. • Los TAG son la principal reserva de energía, amortiguador de golpes de los órganos y aislante térmico. • La oxidación (β-oxidación) de los ácidos grasos constituye la principal fuente de energía para muchos tejidos animales. • El cerebro no utiliza a los ácidos grasos como fuente de energía ( sólo glucosa) pero puede adaptarse a emplear los cuerpos cetónicos provenientes de los lípidos. UTILIZACIÓN Y TRANSPORTE DE LAS GRASAS Y EL COLESTROL DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE LAS GRASAS • Los TAG proceden de la alimentación, la biosíntesis de novo (hígado) y de las reservas de los adipocitos . • La insolubilidad en los medios acuosos es el principal problema para la digestión, absorción y transporte de los lípidos de la dieta. • Las sales biliares (detergentes, sintetizados en el hígado y almacenados en la vesícula biliar) son importantes para la digestión y absorción de los lípidos a través de la mucosa intestinal. • La molécula de la sal biliar tiene superficies hidrófobas e hidrófilas (anfipatía) y le permite orientarse en una interface aceite-agua de tal manera que la superficie hidrófoba esté en contacto con la fase apolar y la hidrófila con el agua. Esta acción detergente emulsiona los lípidos y da lugar a la formación de micelas, que permite el ataque de la lipasa pancreática (enzima hidrosoluble) la cual degrada a las grasas en una mezcla de glicerol, ácidos grasos, monoacilgliceroles y diacilgliceroles. • Una proteína pequeña, la colipasa, ayuda en la fijación de la enzima en la interface lípido – agua del complejo. Este cofactor activa a la enzima y es producido también por el páncreas. • En las grasas con abundantes ácidos grasos insaturados (ácido oleico y linoleico) se absorben con facilidad, mientras que los lípidos con abundantes ácidos grasos saturados (ácido palmítico y esteárico) se digieren y absorben lentamente. MECANISMO DE ACCIÓN DE LA LIPASA PANCREÁTICA: LIPASA PANCREÁTICA INTERFACE LÍPIDO-AGUA GOTAS EMULSIONADAS COLIPASA TAG SALES BILIARES TAG DE LA DIETA Lipasa pancreática Emulsión aceite - agua 2 ÁCIDOS GRASOS + 2 - MAG Absorción por las células de la mucosa 2 ATP TAG Formación de quilomicrones LINFA SANGRE TEJIDOS UTILIZACIÓN Y TRANSPORTE DE LAS GRASAS Y EL COLESTROL TRANSPORTE DE LAS GRASAS A LOS TEJIDOS Clasificación y funciones de las lipoproteínas • Las familias de lipoproteínas se clasifican en función de su densidad. • Las lipoproteínas humanas contienen apoproteínas (se sintetizan en el hígado y en las células de la mucosa intestinas) en un total de 9 principales. • Debido a que los lípidos tienen una densidad menor que las proteínas, el contenido de lípido de una lipoproteína está inversamente relacionada con su densidad (más lípido, menos densidad). • La clasificación estándar se realiza en orden creciente de densidad: quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de alta densidad (HDL) y lipoproteínas de muy alta densidad (VHDL) . • Las lipoproteínas tienen forma esférica, las partes hidrófobas (lípidos y aminoácidos apolares) forman un núcleo interno y las estructuras hidrófilas y los grupos de cabeza polar de los fosfolípidos se encuentran en el exterior. UTILIZACIÓN Y TRANSPORTE DE LAS GRASAS Y EL COLESTROL TRANSPORTE DE LAS GRASAS A LOS TEJIDOS Clasificación y funciones de as lipoproteínas • Las apolipoproteínas o apoproteínas poseen actividades bioquímicas específicas, así la apo C-II activa la hidrólisis de los TAG por la lipoproteín lipasa, su déficit ocasiona elevadas concentraciones de TAG en sangre y el déficit de apo E con Alzheimer. • Las lipoproteínas mantienen solubilizados unos 500mg de lípidos totales por 100mLde sangre, de los 500mg, 120mg son TAG, 220mg son colesterol y 160mg son fosfolípidos (fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina. Transporte y utilización de las lipoproteínas • Los quilomicrones transportan la grasa de la dieta desde el intestino a los tejidos periféricos (corazón, músculo y tejido adiposo). • Las VLDL transportan los TAG desde el hígado a los tejidos periféricos. • Los TAG de los quilomicrones y de las VLDL se hidrolizan a glicerol y ácidos grasos en la superficie interna de los capilares de los tejidos periféricos, esta hidrólisis se da porque la apoproteína C II activa a la lipoproteín lipasa. UTILIZACIÓN Y TRANSPORTE DE LAS GRASAS Y EL COLESTROL TRANSPORTE DE LAS GRASAS A LOS TEJIDOS Transporte y utilización de las lipoproteínas • Los ácidos grasos libres se absorben por las células próximas y los demás (insolubles) se unen con la albúmina sérica para transportarse a células más distantes. Los ácidos grasos absorbidos se catabolizan para generar energía (ATP) o para volverse a sintetizar en TAG (células adiposas). • Los quilomicrones y las VLDL se degradan para dar restos con abundantes proteínas: VLDL originan las IDL y los quilomicrones originan restos de quilomicrones. Las IDL y los restos de quilomicrones son captados por el hígado (receptores específicos) y degradados por los lisosomas hepáticos. Las LDL se sintetizan a través de las IDL mediante la apoproteína B-100. • Las LDL son la principal forma de transporte (aporte) de colesterol a los tejidos. • Las HDL devuelven el exceso de colesterol de los tejidos al hígado para su metabolismo o excreción. • El hígado es el órgano de síntesis de las apolipoproteínas y una cirrosis hepática crónica produce una acumulación de grasa en este órgano (hígado graso). UTILIZACIÓN Y TRANSPORTE DE LAS GRASAS Y EL COLESTROL UTILIZACIÓN Y TRANSPORTE DE LAS GRASAS Y EL COLESTROL LDL UTILIZACIÓN Y TRANSPORTE DE LAS GRASAS Y EL COLESTROL UTILIZACIÓN Y TRANSPORTE DE LAS GRASAS Y EL COLESTROL TRANSPORTE Y UTILIZACIÓN DEL COLESTEROL • La concentración elevada de colesterol en la sangre predispone a la cardiopatía (placas ateroscleróticas que son depósitos de grasa que recubren las superficies internas de las arterias coronarias). • El colesterol en las lipoproteínas se encuentran en forma de colesterol libre y como ésteres de colesterol. • La esterificación del colesterol se produce entre el hidroxilo del colesterol y un ácido graso de cadena larga (insaturado). • Los ésteres de colesterol se sintetizan en el plasma a partir de colesterol, una cadena acilo de una fosfatidilcolina y la enzima lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT). • Los ésteres de colesterol son más hidrófobos que el propio colesterol. • La LDL contiene la mayor cantidad de colesterol. El colesterol libre y el éster de colesterol de las LDL son los ⅔ del colesterol plasmático (el colesterol plasmático total se sitúa entre 130 y 260mg/100mL del plasma humano, siendo las concentraciones ideales entre 160-200mg/100mL). UTILIZACIÓN Y TRANSPORTE DE LAS GRASAS Y EL COLESTROL EL RECEPTOR DE LDL Y LA HOMEOSTASIA DEL COLESTEROL • Las células captan colesterol del medio extracelular mediante endocitosis mediada por receptor (receptor de LDL). La LDL se une a su receptor (agrupado en un hoyo revestido o invaginación) mediante la identificación de la apo B-100 por parte del receptor. La membrana plasmática se fusiona en la proximidad del complejo LDL-receptor, y el hoyo revestido se convierte en una vesícula endocitócica. Varias de estas vesículas revestidas de clatrina se fusionan para formar el endosoma. El endosoma se une con un lisosoma , con lo que se pone al complejo LDL-receptor en contacto con las enzimas hidrolíticas del lisosoma. La apo B-100 se hidroliza a aminoácidos, los ésteres de colesterol se hidrolizan a colesterol libre y el receptor se recicla y vuelve a la membrana plasmática para captar más LDL. • Gran parte de colesterol liberado se desplaza al retículo endoplásmico para la síntesis de las membranas. UTILIZACIÓN Y TRANSPORTE DE LAS GRASAS Y EL COLESTROL UTILIZACIÓN Y TRANSPORTE DE LAS GRASAS Y EL COLESTROL EL RECEPTOR DE LDL Y LA HOMEOSTASIA DEL COLESTEROL • El colesterol internalizado cumple 3 efectos reguladores: - Inhibe a la hidroximetil-glutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa). Suprime la síntesis endógena de colesterol - Activa la acil CoA: colesterol aciltransferasa (ACAT). Sintetiza ésteres de colesterol. - Regula la síntesis del propio receptor LDL. Impide la captación de colesterol extracelular, por las células, en cantidades superiores a las necesarias. • El exceso de colesterol extracelular se acumula porque no tiene otro lugar a donde ir. • Para la regulación de las concentraciones de colesterol se emplea los inhibidores de HMG-CoA reductasa. Estos inhibidores deprimen la biosíntesis de novo de colesterol y aumenta la producción de receptores LDL. UTILIZACIÓN Y TRANSPORTE DE LAS GRASAS Y EL COLESTROL COLESTEROL LDL Y ATEROSCLEROSIS • Las LDL se oxidan con facilidad formando las LDL oxidasas. • La LDL se capta por un tipo de leucocito que se acumula en los lugares de la lesión arterial. La captura se produce a través de un receptor de eliminación, el cual capta a las LDL oxidasas sin control y convirtiendo a los leucocitos en unas especies rellenas de colesterol denominadas células espumosas. Estos hechos tienen un efecto quimiotáctico y hacen que migren más leucocitos a estos lugares y que acumulen más colesterol. Las células espumosas se endurecen y forman una placa , denominándose a este transtorno aterosclerosis, finalmente obstruye vasos sanguíneos clave causando infarto de miocardio o ataques cardiacos. OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS La ruta de la oxidación de los ácidos grasos consiste en las siguientes etapas: • La activación del grupo carboxilo de los ácidos grasos. • El transporte a la matriz mitocondrial. • La oxidación escalonada (β-oxidación) de la cadena carbonada de 2 en 2 carbonos, desde el extremo que contiene el grupo carboxilo. OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS ACTIVACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS Y TRANSPORTE A LAS MITOCONDRIAS • Los ácidos grasoso del citosol deben ser transportados al interior de la membrana mitocondrial para su oxidación. • La membrana interna es impermeable a los ácidos grasos de cadena larga y a las ácil-CoA por lo tanto es necesario un sistema de transporte específico (carnitina). • Los ácidos grasos se activan mediante la acilación dependiente de ATP de la CoA. • Para la formación de los conjugados tioésteres de acilo con la CoA participan las acil-CoA ligasas (para los ácidos grasos de cadena larga, media y corta) ubicadas en las membranas de la mitocondria. Las acil-CoA ligasas utilizan un mecanismo de dos pasos permite la degradación de ATP para impulasr la formación endergónica del tioéster. Se produce en primer lugar la activación del grupo carboxilo por el ATP para producir un aciladenilato, con la liberación simultánea de pirofosfato. A cintinuación el grupo carboxilo activado es atacado por el grupo tiol de la CoA, con lo que desplaza al AMP y forma el derivado acil-CoA. OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS TRANSPORTE A LA MATRIZ MITOCONDRIAL (Proceso de Lanzadera de la Carnitina) • La acil-CoA formada en la membrana mitocondrial externa debe atravesar la membrana mitocondrial interna para oxidarse. • Se transfiere la porción acilo a la carnitina (transportador) produciendo acilcarnitina que atraviesa la membrana interna. Esta reacción es catalizada por la carnitina aciltransferasa I. • La enzima carnitina aciltransferasa II completa el proceso de transferencia intercambiendo acil-carnitina por carnitina libre y produciendo acil-CoA dentro de la matriz. TRANSPORTE A LA MITOCONDRIA OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS RUTA DE LA β - OXIDACIÓN • La acil-CoA transportada a la matriz mitocondrial se oxida con una oxidación inicial del carbono β (β-oxidación) y una serie de pasos (con 4 reacciones cada uno) en los que se libera cada vez un fragmento de 2 carbonos. • La ruta es cíclica (4 reacciones) y termina formando un acil-CoA acortado en 2 carbonos y un acetil CoA (unidad de 2 carbonos). • Cada ciclo de oxidación de una acil-CoA saturado comprende las siguientes reacciones. 1. Deshidrogenación (da un enoil). 2. Hidratación del doble enlace (hidroxilación del carbono β) 3. Deshidrogenación del grupo hidroxilo. 4. Fragementación tiolítica. Ataque de una segunda molécula de CoA sobre el carbono β para liberar acetil-CoA y un acil-CoA 2 carbonos más acortada. OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS RUTA DE LA β - OXIDACIÓN Reacción 1: Deshidrogenación Inicial - Es catalizada por la acil-CoA deshidrogenasa (con FAD) que deshidrogena entre el Cα y Cβ produciendo trans Δ2-enoil-CoA. - La enzima unida al FADH2 sede 1 par de e- a la flavoproteína de transferencia de electrones (ETFP) y de esta a la CoQ a través de la ETF-Q oxidoreductasa y finalmente a la cadena respiratoria produciendo ATP por la fosforilación oxidativa. OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS RUTA DE LA β - OXIDACIÓN Reacción 2 y 3: Hidratación y Deshidrogenación - Es catalizada por la enoil-CoA hidratasa y la 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa (con NAD+). - Se produce una hidratación y una deshidrogenación. - El carbono 3 está en la posición β produciendo L-β-hidroxiacil-CoA y βcetoacil-CoA de aquí el término β-oxidación. OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS RUTA DE LA β - OXIDACIÓN Reacción 4: Fragementación tiolítica. - Es catalizada por la β-cetotiolasa o tiolasa. - Se produce un ataque del azufre tiólico nucleofílico de la CoA sobre el carbono ceto pobre en electrones, de la 3-cetoacil-CoA con la fragmentación del enlace α-β y liberación de acetil-CoA y la acil-CoA acortada y preparada para otro ciclo de oxidación. BETA-OXIDACIÓN MITOCONDRIAL FASES DE LA OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS RENDIMIENTO ENERGÉTICO DE LA OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS • La ecuación equilibrada para la degradación global de la palmitoil-CoA a 8 moles de acetil-CoA es: Palmitoil-CoA + 7CoA-SH + 7FAD + 7NAD+ + 7H2O 8 acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH + 7 H+ • La oxidación de acetil-CoA en una vuelta del CAC produce 12 ATP. • El FAD y el NAD producen 2 y 3 ATP respectivamente. Reacción Producción de ATP __________________________________________________________________________ Activación de palmitoil a palmitoil-CoA -2 Oxidación de 8 acetil-CoA 8 x12 = 96 Oxidación de 7 FADH2 7 x 2 = 14 Oxidación de 7NADH 7 x 3 = 21 ___________________________________________________________________________ Neto: palmitato CO2 + H2O 129 ATP OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS CONTROL DE LA OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS La regulación se realiza mediante: • La disponibilidad de los sustratos (ácidos grasos). Por el propio sustrato • Control hormonal ( para la degradación y liberación). En el caso de la TAG lipasa es regulada mediante cascadas reguladoras por intervención hormonal en la que interviene el AMP cíclico. • Acción de la adrenalina y el glucagón. • La malonil-CoA inhibe el movimiento de la acil-CoA a la mitocondria por la lanzadera de la acil-carnitina. BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS • Cuando se descubrió la β-oxidación se creyó que la síntesis de ácidos grasos era la inversión de ésta (β-oxidación). En la actualidad sabemos que bioquímicamente esto no es así por que las enzimas, los transportadores del grupo acilo, la localización intracelular y la regulación no son los mismos en ambas rutas. • En el citosol, la acetil-CoA (degradación de ácidos grasos y carbohidratos) se convierte en ácidos grasos. • La malonil-CoA es el primer intermediario en la síntesis de los ácidos grasos. • Hay 3 reacciones (con sus respectivos sistemas enzimáticos) que se dan en la síntesis de los ácidos grasos: - Biosínteis del palmitato a partir de acetil-CoA (citososl). - Elongación de la cadena a partir de palmitato (mitocondrias y retículo endoplásmico. - Desaturación (retículo endoplásmico). BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS TRANSPORTE DE LAS UNIDADES ACILO Y DE LOS EQUIVALENTES REDUCTORES AL CITOSOL • La acetil-CoA generada en la matriz mitocondrial debe transportarse al citosol para su uso en la síntesis de ácidos grasos, pero esta no puede atravesar la membrana interna, para ello se utiliza un sistema de lanzadera (mecanismo de control de síntesis de ácidos grasos y generador de NADPH). En esta lanzadera interviene el citrato (formado en la mitocondria a partir de acetil-CoA y oxalacetato en el primer paso del CAC). • Cuando se genera citrato en exceso (del necesario para la oxidación en el CAC), se transporta a través de la membrana mitocondrial hasta el citosol. Allí sufre la acción de la citrato liasa que regenera la aceti-CoA y el oxalacetato con gasto de 1 ATP. Citrato + ATP + CoA-SH acetil-CoA + ADP + Pi + oxalacetato BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS TRANSPORTE DE LAS UNIDADES ACILO Y DE LOS EQUIVALENTES REDUCTORES AL CITOSOL • La oxalacetato no puede regresar directamente a la matriz mitocondrial , puesto que la membrana interna carece de transportador para este compuesto . Primero se reduce por la malato deshidrogenasa citosólica a malato, y parte del malato se decarboxila oxidativamente por la enzima málica para dar piruvato, sin embargo, parte del malato formado vuelve a la mitocondria y se intercambia por citrato . TRANSPORTE DE LAS UNIDADES ACETILO Y LOS EQUIVALENTES REDUCTORES UTILIZADOS EN LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS 1. Citrato sintasa 2. Citrato liasa. 3. Malato deshidrogenasa. 4. Enzima málica. 5. Piruvato carboxilasa BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS TRANSPORTE DE LAS UNIDADES ACILO Y DE LOS EQUIVALENTES REDUCTORES AL CITOSOL • El piruvato resultante se transporta de nuevo a las mitocondrias, en donde se reconvierte en oxalacetato por la piruvato carboxilasa. Piruvato + CO2 + ATP + H2O oxalacetato + ADP + Pi + H+ • La reacción neta catalizada por estas 3 enzimas es: NADP+ + NADH + ATP + H2O -> NADPH + NAD+ + ADP + Pi + H+ • Por cada mol de malato que queda en el citosol, se genera 1 mol de NADPH, el resto de NADPH (14 moles) necesarios para sintetizar1 mol de palmitato se genera en el citosol por la ruta de la pentosa fosfato. BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS BIOSÍNTESIS DEL PALMITATO • La química de la síntesis del palmitato es muy similar al de la oxidación del palmitato en sentido inverso. Bioquímicamente se diferencias ya que la bosíntesis requiere de malonil-CoA, la diferente naturaleza del transportador de grupo acil y el empleo de enzimas con NADPH. • La cadena de ácido graso se construye mediante las adiciones sucesivas de unidades de 2 carbonos. Cada ciclo de adición consiste en 7 reacciones , que se inician con la acetil-CoA carboxilasa. En las bacterias y en las plantas, las reacciones las catalizan 7 enzimas diferentes, mientras que en los animales y en los eucariotas inferiores todas las actividades están asociadas en un complejo multienzimático denominado ácido graso sintasa. • Para la biosíntesis del palmitato se dan 7 ciclos con 7 reacciones cada uno. BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS BIOSÍNTESIS DEL PALMITATO REACCIONES DEL PRIMER CICLO - Reacción 1: Formación de malonil-CoA a partir de acetil-CoA y bicarbonato (reacción irreversible), catalizada por la acetil-CoA carboxilasa la cual tiene como cofactor a la biotina. La acetil-CoA carboxilasa se activa en presencia de citrato adquiriendo una forma filamentosa. Todos los intermediarios de los ácidos grasos se activan mediante su unión a la CoA (similar a los ácidos grasos) pero el transportador es la proteína transportadora de acilo (ACP). - Reacción 2 y 3: Formación de acetil-ACP y malonil-ACP, la ACP interviene en la síntesis de los ácidos grasos a través de las acciones de la malonil-CoA-ACP transacilasa y de la acetil-CoA-ACP transacilasa. En ambos casos, el grupo acilo se transfiere desde el acil-CoA a la ACP (reacciones reversibles). - Reacción 4 (condensación): Formación del β-cetoacil-ACP, en la reacción de la βcetoacil-ACP sintasa el grupo acetilo se transfiere primero desde la ACP a un tiol de cisteina de la enzima, luego el grupo carboxilo de la malonil-ACP activa su carbono metileno para que actúe como nucleófilo y ataque al carbono ceto electrófilo del grupo acetilo. LAS TRES PRIMERAS REACCIONES DE CADA CICLO DE ADICIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS Síntesis del Palmitato que se Inicia con la Malonil –ACP y la Acetil-ACP BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS BIOSÍNTESIS DEL PALMITATO REACCIONES DEL PRIMER CICLO - Reacción 5 (Reducción): Formación de D-3-hidroxiacil-ACP, la β-cetoacil-ACP se reduce a D-3-hidroxiacil-ACP con participación de la β-cetoacil-ACP reductasa que tiene como cofactor al NADPH. - Reacción 6 (Deshidratación): Formación de trans-Δ2-Enoli-ACP, la D-3hidroxiacil-ACP sufre una deshidratación con participación de la 3-hidroxi-ACP deshidratasa. - Reacción 7 (Reducción): Formación de butiril-ACP, la trans-Δ2-Enoli-ACP sufre una segunda reducción para formar un acil-ACP (butiril-ACP) de 4 carbonos al cual se le ha adicionado 2 carbonos. Participa en esta reacción la Enoil-ACP reductasa. Para iniciar el segundo ciclo, la butiril-ACP reacciona con otra molécula de malonil-ACP y el producto del segundo ciclo es la hexanoil-ACP. El mismo patrón continúa hasta que el producto del ciclo7 , la palmitil-ACP sufre una hidrólisis para producir palmitato y ACP libre. BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS BIOSÍNTESIS DEL PALMITATO COMPLEJO ÁCIDO GRASO SINTASA - Las enzimas de la síntesis de los ácidos grasos constituyen un complejo multienzimático estrechamente acoplado en las células eucarióticas. - El complejo contiene 6 moléculas de cada una de las dos cadenas polipeptídicas, que se denominan subunidad A y subunidad B. La subunidad A contiene la proteína transportadora del acilo, la enzima condensante y la β-cetotioester reductasa, y la subunidad B contiene las 4 actividades restantes; se trata de una proteína multifuncional. - Cada subunidad contiene una región ACP además de todas las actividades enzimáticas implicadas. También está presente una actividad que cataliza la liberación final del palmitato. BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS BIOSÍNTESIS DEL PALMITATO COMPLEJO ÁCIDO GRASO SINTASA - Las enzimas de la síntesis de los ácidos grasos constituyen un complejo multienzimático estrechamente acoplado en las células eucarióticas. - El complejo contiene 6 moléculas de cada una de las dos cadenas polipeptídicas, que se denominan subunidad A y subunidad B. La subunidad A contiene la proteína transportadora del acilo, la enzima condensante y la β-cetotioester reductasa, y la subunidad B contiene las 4 actividades restantes; se trata de una proteína multifuncional. - Cada subunidad contiene una región ACP además de todas las actividades enzimáticas implicadas. También está presente una actividad que cataliza la liberación final del palmitato. COMPLEJO ACIDO GRASO SINTASA (MECANISMO DEL BRAZO OSCILANTE 1. Acetil-CoA-ACP transacilasa 2. β-cetoacil-ACP sintasa. 3. Malonil-CoA-ACP transacilasa 4. β-cetoacil-ACP reductasa. 5. β-hidroxiacil-ACP deshidrasa. 6. Enoil-ACP reductasa BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS ELONGACIÓN DE LAS CADENAS DE LOS ÁCIDOS GRASOS - En las células eucariotas, la elongación se produce tanto en las mitocondrias como en el retículo endoplásmico (sistema microsómico). Este proceso es similar a la secuencia de la ácido graso sintasa que conduce a palmitato, pero con la intervención de derivados acil-CoA y enzimas separadas. - La primera reacción es una condensación entre la malonil-CoA y un sustrato acilCoA de cadena larga para formar β-cetoacil-CoA. - La β-cetoacil-CoA sufre una reducción dependiente de NADPH, una deshidratación de la hidroxiacil-CoA resultante, y otra reducción dependiente de NADPH para dar una acil-CoA saturada 2 carbonos más larga que el sustrato original. - En el retículo endoplásmico existen enzimas que actúan sobre las acil-CoA insaturadas ELONGACIÓN DE LAS CADENAS DE LOS ÁCIDOS GRASOS BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS DESATURACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS - Los ácidos grasos monoinsaturados más frecuentes en los lípidos de los animales son el ácido oleico y el palmitoleico. Estos compuestos se sintetizan a partir de estearato y palmitato respectivamente, mediante un sistema microsómico denominado acil-CoA desaturasa. - La reacción global para la desaturación de la estearoil-CoA (Δ9 )es: Estearoil-CoA + NADH + H+ + O2 oleil-CoA + NAD+ + 2H2O - Además del sistema de deasturación Δ9, las células de los mamíferos contienen deasturasas Δ5 y Δ6, estas enzimas están controladas hormonalmente (insulina y otras). - Los mamíferos no son capaces de introducir dobles enlaces más allá de Δ9 en la cadena de ácido graso por lo que no pueden sintetizar ácido linoleico, ni el ácido linolénico . A estos ácidos se les denomina ácidos esenciales porque deben ser ingeridos con la dieta, y que posteriormente sufren reacciones de desarturación y elongación. Del ácido linoleico se biosintetiza ácido araquidónico (precursor de los eicosanoides). Ruta de la conversión del ácido linoleico a ácido araquidónico BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS CONTROL DE LA SINTEIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS - La biosintesis de los ácidos grasos se controla mediante mecanismos hormonales (inhibición de la insulina para impedir la entrada de glucosa en las células, impidiendo la activación de la piruvato deshidrogenasa y disminuyan las concentraciones de acil-CoA). - Inhibición de la citrato liasa para impedir la transferencia de acetil-CoA desde la matriz mitocondrial al citosol. - Inhibición de la acetil –CoA carboxilasa mediante un control hormonal dependiente de AMP cíclico. - Controlando la disponibilidad de equivalentes reductores (NADPH), que provienen del transporte de citrato fuera de la mitocondria como de la ruta de la pentosa fosfato. BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS BIOSINTESIS DE LOS TRIACILGLICEROLES - La acil-CoA, junto con el glicerol-3-fosfato, son los principales precursores de los triacilgliceroles. - El glicerrol-3-fosfato procede de la reducción del intermediario glucolítico dihidroxiacetona fosfato(DHAP), catalizada por la glicerol fosfato deshidrogenasa, o de la fosforilación del glicerol, dependiente de ATP, por la glicerol quinasa: Dihidroxiacetona fosfato + NADH + H+ Glicerol + ATP L-glicerol-3-fosfato + NAD+ L-glicerol-3-fosfato + ATP BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS BIOSINTESIS DE LOS TRIACILGLICEROLES - El glicerol -3-fosfato sufre 2 esterificaciones sucesivas con acil-CoA, para producir diacilglicerol-3-fosfato. Acil-S-CoA + glycerol-3-fosfato monoacilglicerol-3-fosfato + CoA-SH Monoacilglicerol-3-fosfato + acil-S-CoA diacilglicerol-3-fosfato + CoA-SH - El diacilglicerol-3-fosfato (o ácido fosfatídico), es precursor de de los fosfolípidos como de los triacilgliceroles. - Par la formación de los triacilgliceroles se tiene que eliminar hidrolíticamente el grupo fosfato del diacilglicerol-3-fosfato, seguida de la transferencia de otro grupo acilo de una acil-CoA. Ácido fosfatídico + H2O 1,2-Diacilglicerol + acil-CoA 1,2-diacilglicerol + Pi triacilglicerol +CoA-SH CETOGÉNESIS • La acetil-CoA tiene 3 destinos metabólicos importantes: La oxidación a CO2 en el CAC, biosíntesis de ácidos grasos y la cetogénesis. • Cuando las concentraciones de acetil-CoA son elevadas, 2 moles de acetilCoA experimentan una inversión de la reacción de la tiolasa para dar acetoacetil-CoA (a bajas concentraciones de oxalacetato. • La acetoacetil-CoA mas una tercera molécula de acetil-CoA para dar βhidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) catalizado por la HMG-CoA sintasa. • El la mitocondria la HMG-CoA sufre la acción de la HMG-CoA liasa para producir acetoacetato y acetil CoA. • El acetoacetato experimenta una reducción (NADH) para dar lugar a βhidroxibutirato o espontáneamente acetona (cantidades pequeñas) por descarboxilación. • El acetoacetato, la acetona y el β-hidroxibutirato se denominan cuerpos cetónicos. BIOSINTESIS DE LOS CUERPOS CETÓNICOS EN EL HÍGADO CETOGÉNESIS • La cetogénesis es considerada como una “ruta de rebosamiento” porque se estimula cuando se acumula acetil-CoA a causa de una utilización deficitaria de los hidratos de carbono. • La cetogénesis se produce en el hígado, debido a las elevadas concentraciones de HMG-CoA sintasa. • Los cuerpos cetónicos se transportan desde el hígado a otros tejidos donde el acetoacetato y el β-hidroxibutirato pueden reconvertirse en acetil-CoA para generar energía. La reconversión implica la transferencia enzimática de una porción CoA desde la succinil-CoA al acetoacetato para dar acetoacetil-CoA. • La cetogénesis se produce en la inanición y cuando el cerebro o el corazón no cuentan con la glucosa necesaria y tiene que utilizar a los cuerpos cetónicos como fuente de energía.
