Interferones

L01F. INTERFERONES
L
os interferones constituyen un grupo de difícil clasificación por la variedad de sus acciones farmacológicas y
terapéuticas. Se han incluido en la terapia antiinfecciosa por razones histórics y porque las acciones antiviral y
antiparasitaria son un parte importante de sus aplicaciones actuales.
TIPOS
Tradicionalmente −en base al lugar de producción en el organismo y a técnicas antigénicas de identificación−
se han distinguido tres tipos de interferones: los tipos alfa, beta y gamma (mas tarde se han identificado los
tipos tau y omega, no usados como medicamento). una subdivisión posterior los clasifica según la cadena
proteínica. Hay unos 20 subtipos naturales de interferón , pero sólo un subtipo de las variaciones ß y . En
terapéutica se usan variantes biosintéticAs de interferón que no siempre coinciden con las naturales.
Consideraciones fisiológicas y farmacológicas tienden actualmente a destacar la diferencia entre el interferón
y los demás, en el sentido de que están codificados en distinto cromosoma, actuan en dos tipos distintos de
receptores celulares y provocan una respuesta celular diferente. Esto reduce la clasificación a dos tipos únicos,
llamados I y II. La tabla siguiente ilustra las diferencias1
TABLA I. DIFERENCIAS ENTRE INTERFERONES
Subtipos
comercializados
Estructura
molecular
Interferones tipo I
Interferón alfa−2a
Interferón alfa−2b
Interferón alfa−N1
Interferón beta−1a
Interferón beta−1b
Cadena única de aminoácidos
INF−: En casi cualquier célula infectada por
virus, pero especialmente en las del sistema
Producción en el inmunitario: macrófagos y linfocito B.
organismo
INF−ß: En fibroblastos, células epiteliales y
macrófagos.
INF−: células extrañas: bacterias, células
tumorales o células tumorales o células
Estímulo de la
infectadas por virus
producción
INF−ß: material genético de origen viral u otra
procedencia extraña.
Efecto principal
Inducen la producción de proteínas inhibidoras
de la replicación de virus y células
Interferones tipo II
Interferón gamma−1b
Dímero. Dos cadenas de AA iguales
entres sí y diferentes de las del tipo I.
En células del sisema inmunitario:
Linfocitos T y céluls NK.
Mitógenos y sustancias que producen
estímulo antigénico de los linfocitos T.
Interleucinas.
Se comportan básicamente como
citokinas: activan la inmunidad mediada
por células.
MECANISMO DE ACCION
1
Los interferones reaccionan con receptores en la membrana celular pero el efecto ocurre en el núcleo.
Inducen, mediante un mecanismo intermedio relativamente sencillo, la expresión de determinados genes (con
la correspondiente síntesis de proteíns) y la represión de otros.
Se han identificado más de 30 proteínas inducidas por interferones. Esto significa que aunque el mecanismo
de acción sea conocido y sencillo, el resultado es complejo y no se conoce del todo. Pero los efectos se pueden
agrupar en cinco grandes apartados:
• Producción de proteínas inhibidoras del proceso de replicación. Que afecta principalmente a la
proliferación viral, pero también a la replicación de células cancerosas y posiblemente a las células
sanas. La acción antiviral se realiza sobre todo a nivel de RNA. Las proteínas inducidas por los
interferones unas veces destruyen la cadena de nucleótidos, otras veces bloquean la transcripción del
mensaje genético. Como consecuencia, los RNA−virus son en general más sensibles a la acción de los
interferones que los DNA−virus.
• Inhibición de la expresión genética. Es el mecanismo contrario al anterior y subyace en varias de las
acciones antiproliferativas de los interferones. Alargan la duración del cliclo de división celular por
varios mecanismos inhibidores de la acción de oncogenes y factores de crecimiento celular.
• Depleción de metabolitos esenciales. Por inhibición de síntesis de los enzimas productores, o bien por
inducir la producción de los enzimas que los degradan. Puede tener un papel antineoplásico y en la
acción frente a parásitos intracelulares.
• Modulación del sistema inmunitario mediado por células. Los interferones tipo II son más potentes en
este aspecto. Es importante la inducción de síntesis de proteinas que intervienen en las reacciones
antígeno−anticuerpo mediadas por linfocito T, pero podemos incluir aquí una gran variedad de
acciones que son típicas de citokinas: activación de los macrófagos, estímulo de la fagocitosis, de la
quimiotaxis de neutrófilos, etc.
• Acción citotóxica. La tienen todos los interferones y el mecanismo es mal conocido. Probablemente
involucra la síntesis de sustancias capaces de producir la lisis de la célula.
APLICACIONES DE LOS INTERFERONES
A pesar (o tal vez no) de sus múltiples y potentes acciones farmacológicas y fisiológicas los interferones han
tardado mucho en encontrar aplicación terapéutica y sus indicaciones son todavía limitadas. Hay dos razones
claras para ello. Una es que la potente acción se ejerce también en cierta forma sobre las células sanas: todos
los IFNs tienen efectos secundarios que limitan la dosis máxima utilizable. La otra razón es la selección
natural: las enfermedades responden mal al interferón sintético porque si fueran muy sensibles no hubieran
logrado superar la barrera de defensa del interferón natural.
No obstante lo anterior tenemos ya un número apreciable de aplicaciones, la mayoría curiosamente en
patologías donde las propiedades de los interferones no permitían predecir el beneficio.
TABLA II. APLICACIONES DE LOS INTERFERONES
Hepatitis viral
COMO
ANTIVIRALES
El interferón se utiliza con resultados
dispares para la erradicación viral en cuadros
crónicos de hepatitis B y C. El mecanismo
parece diferente: potenciación de defensas
inmunitarias en la hepatitis B, acción antiviral
en el caso de la C.
2
Hepatitis B: se usan 5 millones de UI de
IFN−2b diarios o 10 millones tres días a la
semana durante cuatro meses. Las dosis
menores o los tratamientos de menos de 3
meses son menos efectivos.
El índice de respuesta (normalización de
transaminasas, seroconversión de antígeno Hbe
y de DNA viral) es del orden del 30%−50%.
En un tercio aproximadamente de los que
responden se produce a más largo plazo la
seroconversión del antígeno de superficie
(Hbs). La respuesta está precedida con
frecuencia de una elevación pronunciada de las
transaminasas, lo que se interpreta como
evidencia de que la acción del interferón es de
naturaleza inmunitaria. Sólo un 15% de los
pacientes que eliminan el antígeno de
superficie recaen.
La erradicación es más probable en los casos
donde la carga viral es relativamente baja y la
reacción inmunitaria natural es alta (niveles
séricos bajos de DNA viral y niveles altos de
transaminasas). Las infecciones por variantes
del virus llamadas pre−core deficientes
(presentación con DNA viral positivo pero
antígeno Hbe negativo) responden mejor al
principio que la variedad clásica, pero tienen
un índice de recaidas bastante superior.
Hepatitis C: Las dosis de interferón que se
recomiendan son 3 millones de UI tres veces a
la semana durante 6 a 12 meses, suspendiendo
el tratamiento los tres meses si no se han
normalizado ls transaminasas.
El 50% de los pacientes responden antes de los
dos meses con normalización de transaminasas
y seroconversión de RNA viral, el resto se
considera que no responde. La mitad de los
respondedores mantienen este estado a los seis
meses de suspender el tratamiento (respuesta
sostenida), pero no puede descartarse la
recaída tardía y es conveniente la vigilancia
periódica. Existe evidencia de que el
porcentaje de respuesta sostenida aumenta con
la duración del tratamiento y muchos clínicos
recomiendan tratamientos de un año si el
paciente lo tolera. La respuesta suele ser mejor
en pacientes jóvenes y es muy pobre si existe
cirrosis. Aparte de eso hay pocos factores de
3
predicción de resultados, aunque hay indicios
de que unas cepas del virus responden mejor
que otras.
Hepatitis D (delta): Se han administrado dosis
altas de interferón (9 millones de UI tres
veces a la semana) durante periodos largas
(hsta 2−3 años dependiendo de la tolerancia)
pero los resultados son muy insatisfactorios.
La respuesta es del orden del 30% y las
recividas al suspender el tratamiento son un
85%.
Papilomatosis laríngea.
Parecido al caso anterior. La respuesta
inicial al interferón sistémico es positiva y
puede retrasar el crecimiento del papiloma.
Pero la eficacia a largo plazo es menos
satisfactoria, posiblemente por la
persistencia del virus en la lesión. Las
recidivas son del mismo orden que en la
excisión con láser.
SIDA en fase primaria.
El interferón tiene acción sinérgica in vitro
con la zidovudina frente al VIH, pero los
resultados clínicos de la combinación no son
mejores que los de la zidovudina sóla.
Leucemia mielógena crónica
Se usa interferón en dosis de 5
millones de U/m2 al día. La eficacia
depende mucho del estadio de la
enfermedad. Es escasa en la fase
crónica tardía (más de un año entre
diagnóstico y tratamiento) o en la fase
acelerada, pero es bastante alta si el
tratamiento comienza en la fase
temprana de la enfermedad. La
remisión hematológica completa se
consigue en un 75−80% de los casos
tempranos, y en un 40−50% hay un
efecto citogenético parcial o completo
(reducción o desaparición del
cromosoma Filadelfia). El efecto
citogenético se correlaciona con las
expectativas de supervivencia, la cual
se alarga considerablemente en los
casos de respuesta citogenética
completa.
4
Tricoleucemia
La eficacia del interferón es muy alta, en el
80−90% de los casos se produce la
normalización hematológica. Sin embargo
suelen permanecer células vellosas en la
médula ósea: hay sólo un 5%−10% de
respuestas completas. La recurrencia es la
norma y muchas veces es necesario repetir
periódicamente los tratamientos para
mantener la remisión. La dosis actuales
oscilan entre 2 y 4 millones de U/m2 tres a
siete veces por semana, durante un año.
Sarcoma de Kaposi
Se necesitan dosis muy altas de interferón
(del orden de 30−36 millones U/día vía s.c.)
con la correspondiente alta incidencia de
efectos adversos. Las dosis pueden reducirse
administrando concurrentemente zidovudina,
que parece tener un efecto sinérgico. Los
resultados dependen mucho del estado de las
defensas inmunitarias. Las mejores respuestas
se obtienen cuando los recuentos de células
CD4 superan los 200/L y no hay
antecedentes de infecciones oportunistas. En
estas condiciones de tasa de remisión puede
ser del 50%. Hay casos de remisiones
completas pero por lo general la respuesta es
parcial y revierte al suspender el tratamiento.
Ver más detalles en tratamientos
farmacologicos del sida, en la introducción al
grupo 9.14.
Melanoma maligno
El porcentaje de remisiones de la terapia con
interferón en melanoma metastático es del
orden del 16%, con un 5% de respuestas
completas. Es un porcentaje bajo, pero está en
la línea de otras monoterapias. Se está
ensayando en tratamientos combinados con
interleucina 2 y como terapia coadyuvante
tras excisión quirúrgica.
Otras neoplasias cutáneas
El tratamiento del carcinoma de células
basales y del carcinoma de células escamosas
cutáneas se hace fundamentalmente por
métodos no farmacológicos. El interferón
aparece tener acción muy baja por vía
sistémica y más satisfactoria en aplicación
intralesional, pero está todavía en fase de
5
investigación.
Hemangiomas
Este proceso evoluciona sin necesidd de
tratamiento en un 90% de los casos. Dos
tercios de los hemangiomas que precisan
intervención responden total o parcialmente a
los corticoides. El tercio que no responde no
tiene tratamiento satisfactorio. El interferón
−2a se esta ensayando como tratamiento
alternativo con resultados bastante buenos. La
combinación de interferón con corticoides no
parece mejor que la monoterapia.
Mieloma múltiple
OTRAS APLIACIONES
Los resultados del interferón como
tratamiento inicial no son satisfactorios. Las
remisiones en monoterapia son del orden del
20% (bastante menos que el tratamiento
convencional), no suele ser efectivo en
cuadros refractarios al tratamiento
quimioterápico, y la adición de interferón a
los tratamientos estándard no parece mejorar
los resultados. En tratamiento de
mantenimiento tras inducir la remisión con
quimioterapia puede alargar el tiempo de
remisión pero no parece que alargue la
supervivencia.
Esclerosis múltiple
La introducción del interferón ß en esta
enfermedad tiene mucho de empírica. Ocurrió
después de ensayarse el interferón− y
comprobarse que agudizaba el proceso. El
interferón ß es capaz de inhibir la síntesis del
, pero el mecanismo exacto de acción es
desconocido, como lo es la causa de la
esclerosis múltiple. Se han estudiado en
esclerosis remitente−recidivante dos tipos de
interferón ß: el ß−1b (variante no glicosilada
del interferón natural) y el ß−1a (idéntico al
natural). Las dosis empleadas son diferentes y
los resultados de los ensayos también. Hará
falta más experiencia para tener una opinión
definitiva, pero de los datos actuales puede
concluirse que el medicamento ofrece un
beneficio pequeño, pero significativo, en
términos de reducción de la frecuencia de
exacerbaciones y probablemente en el retraso
de la incapacitación progresiva, beneficio que
se manifiesta sobre todo en las fases iniciales
de la enfermedad. En estos momentos no hay
6
alternativas eficaces.
Enfermedad granulomatosa crónica
Es una inmunodeficiencia genética muy rara
caracterizada por la incapacidad de los
fagocito de producir superóxidos, primer paso
en la cadena de digestión de las bacterias
fagocitadas. El resultado es una incidencia
alta de infecciones por bacterias
catalasa−positivas y la formación de
granulomas como mecanismo alternativo de
defensa.
El interferón se introdujo en la creencia de
que es capaz de estimular los procesos
oxidativos de los fagocitos. Ha resultado ser
bastante efectivo en la reducción de la
incidencia de infecciones, pero no por el
mecanismo que se pensaba. Es posible que
estimule sistemas alternativos de defensa
inmunitaria. La dosis suele ser de 0,05 mg/m2
ví s.c. tres veces a la semana. El tratamiento
es crónico, usualmente aditivo a un régimen
antimicrobiano profiláctico (el más corriente
es trimetoprim/sulfametoxazol)
Dermatitis atópica
El inteferón parece tener acción por inhibir
la producción de IgE. Con dosis de 50 g/m2
al día casi la mitad de los pacientes
experimentan un alivio de la sintomatología
superior al 50%. El prurito puede remitir a los
pocos días de iniciar la terapia, pero la
reversión al suspender el tratamiento puede
ser rápida también. Está todavía en fase
experimental.
Infecciones por parásitos intracelulares
El interferón potencia la defensa contra
parásitos intracelulares al estimular los
procesos de lisis en los fagocitos y por inducir
la depleción de metabolitos esenciales para el
parásito. La eficacia en Leishmaniasis es
claramente inferior a la terapia estándard con
preparados de antimonio pentavalentes y no
se suele usar como primer tratamiento. Se
utiliza en tratamientos combinados (vía
sistématica o intralesional) en cuadros
resistentes a la monoterapia con antimonio.
Está en fase de investigación la posible
aplicación en el tratamiento de la lepra y la
toxoplasmosis.
7
1 Los interferones derivados de cultivos de células ecucarióticas suelen ser glucoproteínas, como los
naturales. Los procedentes de cultivos bacterianos omiten la glicosilación de la molécula, que es dificil de
lograr y no es imprescindible para la acción.
8