Esquema 4 SAR

TEMA 3. OPTIMIZACIÓN DE UN PROTOTIPO.
RELACIONES CUALITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
En este tema vamos a estudiar como se establece la relación
existente entre la estructura de un fármaco y su actividad
biológica y los criterios en que nos basamos para modificar la
estructura del fármaco con objeto de optimizar su actividad
biológica, para obtener fármacos:
- más selectivos
- menos tóxico
- mejor farmacocinética
- sin problemas de formulación farmacéutica (solubilidad,
estabilidad).
- conocimiento del grupo farmacóforo
CRITERIOS PARA LA MODIFICACIÓN DE CABEZAS DE
SERIE.
1) Simplificación del cabeza de serie o variación estructural
disyuntiva.
2) Asociación de dos moléculas (fármacos gemelos o híbridos).
3) Replicación moduladora o modificación de un grupo, cadena o
anillo.
1) Simplificación del cabeza de serie o variación estructural
disyuntiva.
Se ha aplicado a productos naturales de estructura compleja.
Morfina.
- Si se suprime el anillo E: Morfinanos.
- Si se suprimen los anillos C y E: Benzomorfanos.
- Si se suprimen los anillos B, C y E: Grupo de las
Fenilpiperidinas.
-Si se suprimen los anillos B, C, D y E: Grupo de las
Difenilpropilaminas o grupo de la metadona (grupo farmacóforo).
2) Unión de fragmentos activos.
Se suelen unir también dos cabezas de serie para potenciar la acción
del compuesto. Benorilato.
3) Modificación de un grupo, cadena o anillo. Diseño de análogos.
Las modificaciones no se hacen al azar se suelen usar reglas que
vienen de la experiencia.
a) Homología.
b) Transformaciones cadena-ciclo y ciclo-cadena.
c) Introducción de grupos voluminosos: Diseño de antagonistas.
d) Vinilogía.
e) Isosterismo.
- Isosterismo clásico.
- Isosterismo no clásico.
- Bioisosterismo
a) Homología.
- Compuestos que difieren en un átomo de carbono, (cadena o
anillo).
- Aumento de la lipofilia de la molécula (distribución, membranas y
medios acuosos).
1) Sirve como criterio de diseño cuando la actividad del fármaco
está ligada a su lipofilia. Al aumentar la cadena suele aumentar la
actividad hasta un máximo (actividad antibacteriana de los alcoholes)
Si hay varias moléculas activas con distinto nº de átomos de C, la
curva tendría una meseta.
2) Un homólogo puede tener una actividad diferente a la del
producto
de
partida
o
bien
inactividad.
(Antihistamínicos,
neurolépticos)
b) Transformaciones cadena-ciclo y ciclo-cadena.
Cuando se sustituyen las cadenas por ciclos lo que se produce es un
aumento de la rigidez del sistema por que se suprime la libertad de
giro. Es útil para estudiar la estructura de los receptores.
Trimeprazina y Metdilazina (neurolépticos)
c) Introducción de grupos voluminosos: Diseño de antagonistas.
Los grupos voluminosos interaccionan con zonas del receptor
próximas al centro activo haciendo que el complejo fármaco-receptor
sea más estable (acetilcolina).
d) Vinilogía.
Cuando se intercalan grupos vinilenos -CH=CH- en una molécula,
estos grupos transmiten los efectos electrónicos (donadores o
aceptores) a través de la nube .
Esta modificación funciona dependiendo de varias condiciones:
1) Que la actividad biológica dependa de la densidad electrónica de
un determinado grupo.
2) Que la actividad biológica no dependa de la distancia que hay
entre los grupos que queremos intercalar la cadena polivinilénica
(procaina, anestésico local).
e) Isosterismo.
- Isosterismo clásico.
Se basan en el número de e- (totales o de valencia).
Langmuir, observó que aquellas moléculas con un número total de
electrónes igual, tienen propiedades físicas muy semejantes.
(2x7 y 6+8) = 14 eDensidad (liq)
Temp. (sol, °C)
CO
N2
0,793
0,716
-122
-127
Este concepto se extendió a la capa de electrones de valencia.
Grimm enunció la "Ley de desplazamiento de hidruro": Un átomo es
isóstero de la especie que se obtiene al añadir un hidruro al átomo
precedente de la tabla periódica (equivalencias entre grupos químicos).
Erlenmeyer estudió como isósteros aquellos átomos con igual
números de e- de valencia (no grupos de átomos como Grimm).
Hinsberg notó que el benceno y el tiofeno tienen propiedades físicas
y químicas semejantes. Isósteros:
-S-
y -CH=CH-
- Isosterismo no clásico.
El criterio es cualquier otro que no sea la distribución electrónica.
Tamaño: El átomo de H es isóstero del F; el CH3 es isótero del CF3.
Acidez: Ácidos carboxílicos, hidroxámicos, grupos sulfonamidas y los
imidazoles.
Polaridad: cetonas, ésteres, tioésteres y amidas.
- Bioisosterismo
Se aplica a aquellos compuestos que presentan propiedades biológicas
semejantes debido a poseer propiedades físicas o químicas análogas,
(producen una respuesta farmacológica semejante o antagónica).
EJEMPLO: MODIFICACIONES DEL ENLACE PEPTÍDICO
Peptidomimético
Diseño de peptidomiméticos por modificaciones en:
a) La estructura primaria de los péptidos (aquilación, isosterismo)
b) Restricciones
de
la
conformación
(análogos
Selectividad
c) La estructura secundaria de los péptidos (lazo  y )
rígidos).