S3-BYQ06

LAS HEMBRAS: CAMBIOS EN EL ESTADO HORMONAL
Y LOS PSICOFÁRMACOS
L. Rebeca Reyes Serrano, Alonso Fernández-Guasti
Laboratorio de Farmacología Conductual, Departamento de Farmacobiología –
CINVESTAV Sede Sur, Calzada de los Tenorios 235, Col Granjas Coapa, CP 14330,
México D.F. [email protected], [email protected]
RESUMEN
Recientemente se ha establecido que la distribución de algunas enfermedades psiquiátricas en la población
general no es homogénea, pues factores como la edad, el sexo o el estado endocrino contribuyen a una mayor
proporción de pacientes de determinado sexo que padecen tales trastornos. Por ejemplo, la incidencia de
síntomas depresivos es mas alta en mujeres mayores de 45 años que en varones de la misma edad, igualmente,
parece haber cambios importantes en los niveles de ansiedad y el estado de ánimo en algunas mujeres a lo
largo del ciclo menstrual, los cuales desaparecen uno o dos años después de la menopausia. Por otro lado,
durante la gestación y el parto aumenta la probabilidad de desarrollar ansiedad, depresión, trastorno obsesivocompulsivo y psicosis, indicando que factores particulares (hormonales) de este periodo afectan el sistema
nerviosos central de tal forma que tornan a la mujer más vulnerable a padecer desordenes psiquiátricos.
Basándonos en estos antecedentes nos ha resultado interesante estudiar alteraciones psiquiátricas como la
depresión, la ansiedad o el trastorno obsesivo-compulsivo en modelos animales que permitan manipulaciones
experimentales evaluando así, si existen diferencias en tales conductas de acuerdo al estado endocrino de las
hembras o la influencia de las diferentes hormonas esteroides gonadales (estrógenos, progestinas y
andrógenos) en las acciones de psicofármacos.
1. INTRODUCCIÓN
Dentro de las alteraciones psiquiátricas se encuentran fundamentalmente la ansiedad, la depresión y la
psicosis. El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) se clasifica en psiquiatría, dentro de los trastornos de
ansiedad y se caracteriza por obsesiones (ideas, impulsos o imágenes intrusivas, repetitivas e inapropiadas,
que causan gran ansiedad y persisten a pesar de los intentos por evitarlas o neutralizarlas) y compulsiones
(actos motores o mentales repetitivos o ritualizados que se ejecutan para disminuir la ansiedad generada por
las obsesiones o prevenir la ocurrencia de un evento temido). Recientemente se ha establecido que la
distribución de algunas enfermedades psiquiátricas en la población general no es homogénea, pues factores
como la edad, el sexo o el estado endocrino contribuyen a una mayor proporción de pacientes de determinado
sexo que padecen tales trastornos. Por ejemplo, la incidencia de síntomas depresivos es mas alta en mujeres
mayores de 45 años que en varones de la misma edad, igualmente, parece haber cambios importantes en los
niveles de ansiedad y el estado de ánimo en algunas mujeres a lo largo del ciclo menstrual, los cuales
desaparecen uno o dos años después de la menopausia. En cuanto al TOC, existen diferencias de acuerdo al
sexo en su expresión y fisiopatología, por ejemplo, la edad de inicio del TOC es menor en hombres que en
mujeres y su prevalencia es mayor en niños que en niñas (3:2). Por otro lado, durante la gestación y el parto
aumenta la probabilidad de desarrollar ansiedad, depresión, TOC y psicosis, indicando que factores
particulares (hormonales) de este periodo afectan el SNC de tal forma que tornan a la mujer más vulnerable a
padecer desordenes psiquiátricos.
En la actualidad dos grandes grupos de mujeres ingieren hormonas esteroides con dos fines fundamentales,
por un lado, con el objeto de regular su fertilidad y por el otro, controlar los cambios producidos por la falta
de esteroides endógenos durante el climaterio. En ambos casos parece importante señalar que la
administración exógena de estos esteroides puede tener efectos sobre el estado de ánimo. Es importante
considerar que el grupo de mujeres post-menopáusicas es el mayor consumidor de fármacos que actúan en el
sistema nervioso central o psicofármacos, por lo que es necesario estudiar las implicaciones de la posible
interacción de ambos tipos de compuestos: los esteroides y los psicofármacos 1
Modelos animales de alteraciones psiquiátricas
Los estudios de nuestro laboratorio se han llevado a cabo fundamentalmente en tres modelos animales
diseñados para estudiar la ansiedad, la depresión y el trastorno obsesivo compulsivo desde un abordaje
experimental. Sin embargo, la primera pregunta natural consiste en plantear inicialmente si un animal de
laboratorio puede ser compulsivo, estar ansioso o deprimido y, por otro lado, los humanos somos capaces de
reconocer y medir esa alteración, ¿son estos trastornos en animales similares a los psiquiátricos que ocurren
en humanos?, ¿los resultados entre diferentes especies son extrapolables? Las respuestas no son simples y, de
hecho, se han escrito libros al respecto. Sin embargo, en términos generales y de manera sorprendente
podemos contestar afirmativamente a la mayoría de estas preguntas. A lo largo de nuestra experiencia hemos
decidido utilizar el modelo de enterramiento defensivo condicionado, como prueba de ansiedad, el modelo de
nado forzado como prueba de depresión y el modelo de alternancia espontánea en el laberinto en T como
prueba del trastorno obsesivo compulsivo. Cabe mencionar que estos modelos reúnen cuando menos dos de
los criterios de validez para ser considerados como modelos farmacológicos para el estudio de desórdenes
psiquiátricos: el criterio de sensibilidad y el criterio de selectividad.
Modelos Experimentales en Rata.
Depresión: Modelo de Nado Forzado. El animal se coloca en un estanque cilíndrico que contiene agua, hasta
una altura que impide que el roedor toque el fondo del estanque o salga de él. De esta forma el sujeto se
enfrenta a una situación estresante carente de solución que finalmente lo conduce a un estado de abandono o
“desesperanza”, que es análogo al que muestra un individuo deprimido. La desesperanza está representada por
la conducta de inmovilidad, definida como los movimientos mínimos realizados por el animal para
mantenerse a flote. De manera paralela, los roedores desarrollan una serie de conductas activas como el nado
(movimientos de desplazamiento) y el escalamiento (intentos de trepar por las paredes del cilindro)
consideradas como el esfuerzo que realiza el animal por resolver la situación a la que se enfrenta y por lo
tanto, reflejan motivación. Así, en una prueba de 5 minutos de duración, un animal tratado con antidepresivos
tendrá menor inmovilidad a la vez que realizará más intentos por escalar o nadar en comparación a un animal
que no ha sido tratado.
Ansiedad: Modelo de Enterramiento Defensivo Condicionado: Los animales se exponen a un choque
eléctrico de baja intensidad (0.3mA) a través de un electrodo. Una vez que reciben el choque eléctrico los
animales despliegan la conducta defensiva de enterramiento, que es innata y se expresa cuando los roedores se
enfrentan a una situación que les produce temor. La conducta defensiva de enterramiento se considera un
reflejo directo de los niveles de ansiedad, así, en la prueba de 10 minutos de duración se cuantifica el tiempo
total que el animal invierte en enterrar el estimulo aversivo (electrodo) utilizando el aserrín que cubre el piso
de la caja.
Compulsión: Modelo de Alternancia Espontánea en el Laberinto en T: Este modelo consiste en la pérdida de
la alternancia espontánea del animal en la exploración de un laberinto en forma de T luego de la
administración del agonista de los receptores 5-HT1A, 8-OH-DPAT. El animal dentro del laberinto, se
encuentra en una situación de opción, la cual, luego de la administración de este fármaco, resulta en la
elección repetitiva o perseverante de un único brazo del laberinto, patrón motor repetitivo considerado
análogo a las compulsiones observadas en el TOC.
Cambios en los niveles de Ansiedad, Depresión y Compulsión a lo largo del ciclo endocrino
Las hembras de las especies que tienen ovulación espontánea, muestran ciclos endócrinos, que por ejemplo,
en la mujer, dura más o menos 28 días y que en la rata tiene una duración de 4 a 5 días. En este periodo, en la
rata, se observan cambios en la citología vaginal que corresponden con las fases del ciclo endocrino que
conllevan diferentes niveles hormonales. En la fase de la ovulación que se caracteriza por la liberación de
estrógenos y el inicio de la secreción de progesterona, la citología vaginal se identifica por células epiteliales
grandes, nucleadas y redondas, estas características corresponden a la fase de proestro. En el frotis del día
subsecuente de la misma rata, se observarán células epiteliales cornificadas que corresponden a la fase del
estro, caracterizada por niveles relativamente elevados de estrógenos y progesterona, así como por la
receptividad sexual. Al día siguiente, se encontrarán fundamentalmente leucocitos y unas cuantas células
cornificadas, esta citología vaginal se relaciona con la fase de metaestro (o diestro I) que se caracteriza por
niveles relativamente bajos de estrógenos y progesterona. Por último, en el cuarto día del ciclo, observaremos
únicamente leucocitos que equivalen a la fase de diestro (diestro II) y que se caracteriza por la ausencia de
hormonas esteroides secretadas por el ovario.
La ansiedad en el ciclo estral
Encontramos que las ratas en la fase de proestro (ovulación – alto estrógeno e inicio de secreción de
progesterona) muestran niveles de ansiedad mucho menores que las hembras en otras etapas del ciclo. Es
interesante ver que en la fase de estro (receptividad sexual - estrógenos y progesterona relativamente
elevados) también hay niveles bajos de ansiedad, que sin embargo, no son tan reducidos como aquellos que
muestran las ratas en proestro. Las ratas en las fases de metaestro (niveles relativamente bajos de estrógenos y
progesterona) y diestro (ausencia de hormonas esteroides) tienen niveles de ansiedad elevados, similares a los
encontrados en las ratas ovariectomizadas2,3. Este último resultado sugiere que alguna secreción ovárica es la
responsable de la reducción en los niveles de ansiedad.
La depresión en el ciclo estral
Al igual que en el modelo de ansiedad, en este modelo los niveles de inmovilidad fueron menores en el
proestro y en el estro. Aunado a esto, los intentos que realiza el animal por salir de la situación aversiva son
mayores, ya que, observamos aumento en las conductas de nado y escalamiento durante las mismas fases 4.
Considerando que la disminución de la inmovilidad acompañada del incremento de las conductas activas es
un efecto característico de los antidepresivos, es posible sugerir que las hormonas ováricas, además del tener
propiedades ansiolíticas, podrían funcionar como “antidepresivos naturales” en etapas específicas en las que
es necesario disminuir o contrarrestar la respuesta al estrés.
La compulsión en el ciclo estral
El efecto del 8-OH-DPAT varía de acuerdo a la fase del ciclo reproductivo de la hembra, observándose una
reducción del efecto perseverante del fármaco en el estro 5. De manera análoga la administración de
fluoxetina, fármaco de elección para el tratamiento del TOC también varió de acuerdo con la fase del ciclo.
Estos resultados parecen tener algún significado biológico que podría incluir que la disminución del estrés o
una menor “emocionalidad”, incrementen la socialización de la hembra con la consecuente mayor
probabilidad de encontrar un macho con el cual realizar la cópula y eventualmente procrear. Ha de
mencionarse que en estudios clínicos se ha demostrado que durante la menstruación y los primeros días
posteriores a ella, hay un incremento en los niveles de ansiedad, mayor incidencia de depresión en algunas
mujeres y en algunos reportes el síndrome premenstrual puede ir acompañado de cuadros obsesivocompulsivosError! Bookmark not defined.. Cabe señalar que en esta etapa del ciclo las concentraciones de
hormonas gonadales son bajas. Claramente esta serie de resultados señala, por un lado, que existen
variaciones importantes a lo largo del ciclo endocrino en los niveles basales de ansiedad y depresión, así
como en la capacidad de algunos fármacos para producir conductas compulsivas.
Interacciones de hormonas esteroides con psicofármacos
Como se menciono anteriormente, los psicofármacos pueden tener interacciones con hormonas esteroides
gonadales de origen natural (aquéllas producidas por los ovarios o los testículos) o con hormonas esteroides
exógenas. Además y de manera interesante, la prescripción de estos fármacos aumenta muy importantemente
durante la vejez, lo que conlleva a estudiar si algunos de sus efectos sui generis en este grupo de edad puede
deberse justamente a la falta de interacción con hormonas esteroides. Es decir, es posible, por ejemplo, que la
mayor incidencia de efectos colaterales de los psicofármacos en individuos viejos esté, al menos
parcialmente, explicada por la ausencia de hormonas esteroides durante este periodo.
La interacción de psicofármacos con hormonas esteroides gonadales ha sido abordado desde varias
perspectivas incluida la administración de psicofármacos en diferentes fases del ciclo estral y de otros estadios
endocrinos tales como la gestación y la lactancia en hembras. Además, hemos obtenido resultados derivados
de la combinación de hormonas esteroides gonadales y psicofármacos a animales gonadectomizados. Cabe
mencionar que los animales gonadectomizados han sido frecuentemente usados como modelos animales de
senectud reproductiva (andropausia/menopausia) 6.
Ansiedad – Hormonas y Psicofármacos
En relación con la ansiedad hemos encontrado que además de las variaciones basales importantes a lo largo
del ciclo, algunos compuestos ansiolíticos, como las benzodiacepinas, pero no otros, como la buspirona
(Buspar) u otros agonistas serotoninérgicos, varían su efecto dependiendo de la fase del ciclo en que se
administren. Así, por ejemplo la administración de diazepam (Valium) a ratas hembras durante la fase del
proestro, caracterizada por niveles altos de estrógenos y progesterona, produce una clara acción ansiolítica,
reflejada como una marcada reducción en la conducta de enterramiento, sin el efecto colateral más relevante
que es la disminución de la reactividad, indicada por un aumento en la latencia de enterramiento. En
contraste, la administración de esta benzodiacepina durante la fase del metaestro produce también una
reducción de la ansiedad que, sin embargo, se acompaña de un aumento marcado en la latencia de
enterramiento que se interpreta como una disminución en la reactividad 7.
Depresión – Hormonas y Psicofármacos
De acuerdo con los datos de la literatura clínica, parece claro que después de la menopausia existe un
incremento importante en el índice de depresión en individuos del sexo femenino 8. Este aumento dramático
no se ha establecido si se debe a la falta de hormonas esteroides producidas por el ovario o a los cambios
psicológicos que acompañan esta edad. Algunos resultados controversiales indican que la administración de
esteroides, en concreto estrógenos, ayudan a sobrellevar los cambios emocionales que aparecen durante la
menopausia y podrían incluso tener un efecto benéfico sobre algunos síntomas depresivos 9. Por otro lado, en
contraste con los individuos del sexo masculino, la administración de antidepresivos clásicos como la
fluoxetina (Prozac) mantiene su clara acción en hembras ovariectomizadas. Esta diferencia sexual podría estar
mediada por el proceso de diferenciación sexual cerebral que ocurre durante el desarrollo. En el modelo
animal de depresión experimental decidimos analizar si los estrógenos por ellos mismos o en combinación
con fármacos antidepresivos producían efectos. De manera clara observamos que dos estrógenos
frecuentemente usados en la terapéutica, estradiol y etinil estradiol producen acciones antidepresivas claras,
reflejadas fundamentalmente como una reducción en la conducta de inmovilidad 10. Además, por ejemplo, el
estradiol sinergiza el efecto antidepresivo de la fluoxetina en este modelo 11. Es decir, dosis bajas de
estrógenos combinadas con dosis subóptimas de fluoxetina resultan en un claro efecto antidepresivo.
Una de las desventajas terapéuticas de los antidepresivos consiste en la larga latencia que debe mediar entre la
administración crónica del fármaco y la respuesta. En general, en la clínica se considera que el paciente debe
aguardar al menos un par de semanas para comenzar a observar efectos benéficos del antidepresivo. Con base
en este antecedente y aunado al hallazgo del experimento previo referente a la potenciación de la acción
antidepresiva de la fluoxetina por la administración de estradiol, decidimos analizar si esta combinación
también produce un acortamiento en la latencia del efecto. Interesantemente, la administración combinada
produjo un efecto antidepresivo a los tres días, mientras que para el grupo tratado con antidepresivos solos o
sin la concomitante administración de estrógenos, el efecto antidepresivo comienza a observarse alrededor de
los 15 días de tratamiento. Este hallazgo relevante indica que los estrógenos no sólo aumentan el efecto del
antidepresivo sino que importantemente acortan la latencia a su efecto .
Trastorno Obsesivo Compulsivo – Hormonas y Psicofármacos
La literatura clínica es escasa y confusa respecto de los posibles cambios en la incidencia y severidad del
TOC durante diferentes etapas endocrinas o frente a la administración de hormonas esteroides. Algunos
autores, por ejemplo, indican que durante el posparto existe un claro incremento en la incidencia de TOC en
mujeres lo que podría deberse a cambios hormonales relacionados con esta fase 12. Algunos otros autores, sin
embargo, indican que este aumento de los síntomas ocurre tanto en los padres como en las madres y podrían
estar producidos por la presencia del infante, más que por cambios hormonales específicos en las mujeres 13.
Algunos otros autores han sugerido que la administración exógena de hormonas esteroides puede producir
una exacerbación de los síntomas compulsivos mientras que otros proponen que justamente la caída brusca en
los niveles de estas hormonas durante, por ejemplo, la menstruación podrían ser los causantes del incremento
en los síntomas del trastorno14. Este trastorno, que algunas clasificaciones consideran dentro de los trastornos
de ansiedad es de difícil tratamiento. En general se utilizan compuestos antidepresivos inhibidores de la
recaptura de serotonina [como clomipramina (Anafranil) o fluoxetina (Prozac)] que pueden o no combinarse
con neurolépticos. Las benzodiacepinas o los inhibidores de la recaptura de noradrenalina [como la
desipramina (Norpramin)] carecen de efectos. Merece la pena señalar que el TOC tiene una prevalencia
mayor en individuos del sexo masculino exclusivamente durante la infancia y que la respuesta al tratamiento
farmacológico, en general, es menor en machos que en hembras. En el modelo animal hemos sido capaces de
replicar los hallazgos clínicos encontrando que en ratas en desarrollo los machos son más susceptibles a las
acciones perseverantes del fármaco que las hembras y que interesantemente esta diferencia sexual se corrige
con la edad15. Datos recientes de nuestro grupo muestran que el pretratamiento de estrógenos con
progesterona hace que la fluoxetina pierda sus efectos preventivos sobre la perseverancia bajo estas
condiciones hormonales. Este hallazgo, de sumo interés, indica que en las mujeres bajo tratamiento con
hormonas esteroides las acciones anticompulsivas de algunos fármacos podrían modificarse importantemente.
De acuerdo con algunos resultados previos, el estradiol y no la progesterona, parecería ser la hormona
responsable en la inhibición de estos efectos.
Hembras gestantes y lactantes
Otra área de investigación que nos ha parecido interesante se refiere a los cambios en ansiedad, depresión y
compulsión experimentales en hembras gestantes o lactantes. En este particular, hemos analizado si los
niveles basales de estas conductas se encuentran modificados en estos periodos endocrinos particulares.
Interesantemente hemos encontrado que las hembras gestantes tienen niveles bajos de ansiedad experimental
sobre todo en aquéllas etapas en las que la secreción de progesterona es alta 16. Por otro lado su respuesta
compulsiva parece ser similar a aquélla observada en animales controles. Interesantemente las hembras
lactantes parecen ser muy particulares respecto de su “emocionalidad”. Por ejemplo, en ellas puede
observarse una disminución de la ansiedad en algunos modelos animales acompañado de un incremento en la
agresión y naturalmente la expresión de la conducta maternal 17. En los modelos animales se ha encontrado
que en hembras lactantes el efecto ansiolítico, por ejemplo de las benzodiacepinas, se observa de manera
similar al que se produce en animales controles no lactantes. Sin embargo, la acción ansiolítica de los
compuestos serotoninérgicos se encuentra importantemente inhibida 18,19. De manera análoga la inducción de
compulsión por la inyección de compuestos serotoninérgicos se encuentra completamente bloqueada en esta
etapa5. Esta inhibición parecería ser selectiva para algunas conductas ya que la respuesta antidepresiva de
varios compuestos serotoninérgicos sí se encuentra presente.
Las razones que subyacen a los cambios en la respuesta a fármacos durante la lactancia no se conocen. Se ha
propuesto que ellos pueden deberse a cambios endócrinos que caracterizan a este periodo o a los importantes
cambios conductuales que incluyen el despliegue de la conducta maternal. Para disecar estos factores se han
usado modelos que implican hembras sensibilizadas que se definen como hembras vírgenes que muestran
conducta maternal por la exposición continua a otras crías, pero que naturalmente no tienen los cambios
hormonales característicos de este periodo17. Interesantemente en ellas algunas respuestas farmacológicas son
intermedias, es decir entre aquellas que se producen en hembras controles y lactantes20. Este hallazgo implica
que algunas de las respuestas particulares en hembras lactantes están parcialmente mediadas por el despliegue
de la conducta maternal.
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