Tratamiento de LNH de celula B grande:

LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMA DIFUSO DE CELULA GRANDE B
Dr. Pablo Chamorro y Ana González. 2008
Introducción:
El linfoma difuso de célula B grande supone el 20% de todos los linfomas no
Hodgkin. Se trata de una entidad heterogénea de curso habitualmente agresivo.
Las células tienen tamaño grande, habitualmente citoplasma basófilo y nucleolos;
su patrón de crecimiento es habitualmente difuso y una fracción de proliferación
habitualmente elevada (40%).
La edad media al diagnóstico suele ser superior a 50 años y la esperanza de vida a
los 5 años en torno al 50%.
Es importante la localización extraganglionar pues una misma histología puede
tener un comportamiento diferente según la situación del tumor.
Desde el punto de vista morfológico existe las siguientes variantes: centroblástico,
inmunoblástico, rico en linfocitos T/histiocitos, anaplásico y plasmoblástico.
Clasificación:
La clasificación OMS publicada en 2001 diferencia tres grandes entidades:

Linfoma B de celulas grandes mediastínico.

Linfoma B de celulas grandes intravascular.

Linfoma B de celulas grandes no especificado.
Aproximación al diagnóstico:
La evaluación inicial debe establecer el subtipo histológico, la extensión y sitios de
afectación de la enfermedad: localizada o avanzada, nodal o extranodal y el estado
general del paciente: de ello depende diagnóstico, tratamiento y pronóstico.
Diagnóstico histológico:
Histología: El patrón de crecimiento es difuso en la mayoría de los casos, aunque
es posible la presencia de algún nódulo, siempre que la mayoría del tumor presente
un patrón difuso.
La biopsia debe ser de ganglio linfático integro y debe ser enviada en fresco al
servicio de anatomía patológica.
La afectación ganglionar puede ser parcial, sinusoidal o intrafolicular.
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Inmuno histoquímica: debe incluir CD20, CD5, CD10, BCL2 (positivo 80%), BCL6
(positivo 70%), ALK, KI67 (usualmente mayor del 40%), KAPPA Y LAMBDA para la
variedad inmunoblástica
Inmunofenotipo: suele expresar antígenos pan B (CD 20, CD 79 a) El bcl-6 es
positivo hasta en el 80% de los casos.
Citogenética convencional: el cariotipo muestra anomalías en el 80% de los
casos y se han descrito alteraciones numéricas y estructurales afectando a todos
los cromosomas.
Biología molecular: estudio de clonalidad, puede ser útil en determinados
pacientes con dudas diagnósticas.
ESTUDIOS DE EXTENSION
Estudios imprescindibles:
Historia clínica:

Historia de familiar de linfomas,

Antecedentes personales de
tratamientos inmunosupresoras, radiación
quimioterapia, trasplantes de órganos, enfermedades de tejido conectivo,
inmunodeficiencias, etc.

Síntomas B: fiebre mayor de 30ºC, pérdida de peso inexplicada mayor del
10% del peso corporal en 6 meses, Sudoración nocturna anómala.

Otros síntomas constitucionales: astenia, malestar, prurito.

Síntomas que indiquen afectación extranodal.

Presencia de adenopatías, crecimiento de las mismas.
Examen físico:
Debe incluir, anillo de Waldeyer, adenopatías cervicales, supraclaviculares, axilares,
inguinales femorales o tras menos frecuentes como
occipital, preauricular,
epitroclear, y poplítea.
Hemograma, frotis, VSG, bioquímica que incluya PFR, PFH, LDH, Beta 2
microglobulina, PCR, Ca, acido úrico, electrolitos.
Proteinograma con cuantificación de inmunoglobulinas.
Serológica: VIH, VHB, EVB, CMV y toxoplasma.
TAC cuello, tórax, abdomen y pelvis.
Aspirado y biopsia de medula ósea. : La infiltración de MO no es muy frecuente
(15-20%). La utilidad de la biopsia ósea bilateral es controvertida. Es importante el
estudio por citometría, sobre todo cuando la infiltración medular es pequeña.
Estudio de fracción de eyección ventricular (ecocardiograma o ventriculografía
isotópica. Sobre todo en mayores de 50 años si es previsible que reciban
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quimioterapia y radioterapia mediastínica (teniendo en cuenta el tratamiento con
antraciclinas).
Otros estudios a valorar en casos concretos.
Endoscopia o estudios baritados del tubo digestivo: si afectación del anillo de
Waldeyer o síntomas digestivos.
Estudio de LCR: síntomas neurológicos, infiltración de la medula ósea, linfoma
testicular y mamario, linfoma SNC, afectación del macizo facial: senos y cavidad
nasal y en inmunodeficiencias.
RMN SNC si síntomas o signos neurológicos.
Radiografías óseas o gammagrafía ósea: si dolores óseos o sospecha de
fracturas patológicas.
Ecografía en afectación testículo, mama y tiroides.
RMN columna si sospecha de compresión del cordón. RMN
PET: No debe sustituir al TAC y su principal valor es la afectación extranodal.
En 2007 se presento un proyecto internacional de uso de PET en lymphomas:

El PET antes del tratamiento solo esta recomendado en linfomas que de forma rutinaria captan
ávidamente glucosa: Enfermedad de Hodgkin y LNH difuso de célula grande. No hay evidencia
para su uso pretratamiento en otros tipos de LNH.

El uso del PET para monitorización durante el tratamiento se debe realizar solo en el contexto
de ensayos clínicos.

El PET al finalizar el tratamiento debe realizarse al menos 3 semanas y preferentemente 6-8
semanas después de quimioterapia o inmunoquimioterapia y 12 semanas tras radioterapia o
quimioradioterapia.

Se debe realizar en masas mediastínicas residuales mayores o iguales a 2 cm.

Una masa residual pequeña o ganglio de tamaño normal deben ser consideradas positivas si
superan el SUV.

No tiene papel en el seguimiento de los pacientes en remisión.
Juwied ME, Stroobants S, Hoekstra OS. Use PET for response assement of lymphoma: consensus of the
Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. J Clin Oncol 2007; 27: 571
En pacientes jóvenes previo al tratamiento valorar si lo desean bancos de esperma
u óvulos.
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ESTADIAJE:
Lo realizaremos del mismo modo que en el resto de los linfomas utilizando la
clasificación de Ann Arbor modificado (Ann Arbor 1974, Costwolds 1989):
I.
Afecta a una sola región ganglionar (I) o se localiza en un solo órgano
o área extralinfática (IE).
II.
Afecta a dos o más regiones ganglionares del mismo lado del diafragma
(II) o una afectación extralinfática y en una o más regiones de
ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma (IIE)
III.
Afecta a dos o más regiones ganglionares en ambos lados del
diafragma (III), que también puede estar acompañada de afectación
extralinfática localizada (IIIE) o de afectación esplénica (IIIS).
Afecta de forma difusa o diseminada a uno o más órganos o tejidos
extralinfáticos, asociada o no con afectación de ganglios linfáticos. La
afectación de la medula ósea o hepática siempre se considerará como
estadio IV.
IV.
La afectación localizada de un órgano o área extralinfática (localización
extraganglionar o lesión E) se trata de una afectación de una única región
extraganglionar contigua o próxima a una región ganglionar conocida (Ej.: desde
mediastino a pericardio o pulmón). O sea que puede ser incluida en el campo de
erradicación de una afectación nodal proximal. Una afectación extranodal única se
clasifica como IE más que IV.
La afectación difusa o estadio IV de un tejido o varios focos en el mismo órgano
o un solo foco en un tejido y ganglios distantes. Estadio IV E: afectación
extralinfática localizada y ganglios no regionales.
Síntomas
B: fiebre, sudoración nocturna anómala o pérdida inexplicable de peso superior al
10% en los 6 meses previos.
A: ausencia de los síntomas anteriores.
Regiones ganglionares:
Las estructuras linfáticas comprenden ganglios linfáticos, bazo, timo, anillo de
Waldeyer, incluyendo amígdalas. Es importante hincar el número de sitios según
Costwolds. Ej. Estadío II 3: si tiene tres regiones afectas.
Masa Bulky: Masa ganglionar ≥ 10cm
o en mediastino ≥ 1/3 del diámetro
torácico)
En los linfomas gastrointestinales se utiliza la clasificación de Lugano.
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FACTORES PRONOSTICOS (IPI)
Índice pronóstico internacional para linfomas no Hodgkin (IPI)
Variables adversas:





Grupo
de
Edad ≥ 60 años.
LDH > normal
ECOG≥2
Estadio de Ann Arbor III/IV
Número de afectación extranodal>1
Numero de variables
SG 5 años (%)
Remisión completa
Bajo
0,1
73
87
Intermedio
2
51
67
3
43
55
4,5
26
44
riesgo
bajo
Intermedio
alto
Alto
Índice pronóstico internacional para linfomas no Hodgkin ajustado a
la edad (> de 60 años)
Variables adversas:




Grupo
de
LDH > normal
ECOG≥2
Estadio de Ann Arbor III/IV
Número de afectación extranodal>1
Numero de variables
SG 5 años (%)
Remisión completa
Bajo
0
56
91
Intermedio
1
44
71
2
37
56
3
21
36
riesgo
bajo
Intermedio
alto
Alto
The internacional Non Hodgkin´s Lymphoma Prognostic Factor Project. N Engl J Med 1993; 329:
997.
Resumen linfoma de célula B grande 2008
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TRATAMIENTO DE LINFOMA DIFUSO DE CELULA B GRANDE
RECOMENDACIÓN DE TRATAMIENTO PARA PACIENTES CON ENFERMEDAD
LOCALIZADA:
Se decidió finalmente no tener en cuenta la Beta 2 microglobulina para diferenciar
subgrupos de pacientes, posiblemente tenga interés pero no está recogido en la
mayoría de los estudios (posiblemente por no haberse recogido y analizado).
En pacientes menores de 65 años, estadio I-II no bulky y con IPI 0-1 el
tratamiento consistirá en 4 ciclos R-CHOP,
Si tras estos se obtiene remisión completa se darán 2 ciclos R-CHOP mas
(total 6 R-CHOP) o RT (total 4 R-CHOP+RT),
Si RP: 2 ciclos R-CHOP más
Si RC: completar 2 R-CHOP mas (total 8 R-CHOP)
Si RP (PET positivo): valorar Auto TMO.
Enfermedad localizada de muy bajo riesgo:
IPI 0, estadio I o IE, no bulky
 se puede valorar CHOP-R x 4
En pacientes mayores de 65 años estadios localizados: el tratamiento consistirá
en 3 R-CHOP y RT.
Se define bulky como masa mayor de 7,5 cm. Cuando existía una masa bulky al
diagnóstico se valorará dar RT en esta zona.
Estadio I con masa bulky añadir RT
Estadio II con masa bulky y cualquier IPI tratar como enfermedad
avanzada.
RECOMENDACIÓN DE TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA EN
PACIENTES MAYORES.
-
R-CHOP x 6
-
R-CHOP-14 x 6 valorable individualmente en algún paciente con buenas
condiciones y factores de mal pronóstico.
-
RT complementaria opcional: se debe valorar en enfermedad bulky o
extranodal.
RT valorando PET o Galio: Al finalizar el tratamiento se deben valorar las
masas residuales mediante PET o Galio. Si son negativas se debe valorar y
si son positivas se debe valorar continuar con quimioterapia de rescate tipo
DHAP si es posible por las condiciones del paciente.
-
Resumen linfoma de célula B grande 2008
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RECOMENDACIÓN
DE
TRATAMIENTO
EN
PACIENTES
JOVENES
CON
ENFERMEDAD AVANZADA.
-
Inclusión en ensayos clínicos si es posible, especialmente en pacientes de
alto riesgo.
-
CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO:
.
En 2007 se han publicado unos criterios revisados para unificar criterios en ensayos clínicos que incluyen
el PET, la inmunohistoquímica y la citometría. Desaparece el criterio de remisión completa no
confirmada.
Cheson BD el tal. J Clin Oncol 2007; 25:. 597-596.
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Ausencia de manifestaciones clínicas, alteraciones radiológicas de la enfermedad.
Desaparición de todos los síntomas relacionados con la enfermedad si estaban
presentes antes del tratamiento.
Normalización de las anormalidades bioquímicas (ej. LDH) si estaban en relación
con el linfoma.
Remisión completa o
Se debe realizar biopsia de medula ósea que debe ser negativa si era positiva
RC
antes del tratamiento.
Afectaciones nodales mayores de 1,5 cm de diámetro mayor en TAC antes del
tratamiento deben disminuir ≤1,5 cm y afectaciones nodales de 1,1-1,5 cm deben
disminuir ≤1 cm tras el tratamiento.
El bazo si estaba aumentado en TAC previo al tratamiento debe disminuir de
tamaño y no ser palpable por exploración física.
Ausencia de manifestaciones clínicas, alteraciones radiológicas de la enfermedad.
Desaparición de todos los síntomas relacionados con la enfermedad si estaban
presentes antes del tratamiento.
Remisión completa
Normalización de las anormalidades bioquímicas (ej. LDH) si estaban en relación
no confirmada o Rcu
con el linfoma.
Masas residuales mayores de 1,5 cm deben haber disminuido más del 75% o
medula ósea indeterminada (aumento del número o tamaño de agregados sin
atipia citológica o en arquitectura.
Reducción de más del 50% de la suma del diámetro mayor de las 6 mayores
lesiones nodales...
Remisión parcial
No aumento en el tamaño de otros ganglios, hígado o bazo.
No nuevos sitios de enfermedad.
Los resultados de la medula ósea no son relevantes.
Enfermedad estable
Menos que remisión parcial pero no enfermedad progresiva.
Enfermedad
Aumento de un 50% del tamaño de una lesión,
progresiva
Aparición de nuevas lesiones durante o al final del tratamiento.
Aparición de alguna nueva lesión o
Recidiva
Aumento ≥del tamaño de un ganglio previo o 50% o mas de incremento en el
diámetro mayor de un ganglio mayor de un 1 cm.
Cheson BD, et al. J Clin Oncol 1999; 17:1244
Juweid. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 4652.
Resumen linfoma de célula B grande 2008
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REGIMENES QUIMIOTERÁPICOS :
R-CHOP :
RITUXIMAB : 375 mg/m2 IV dia 1
CICLOFOSFAMIDA: 750mg/m2 IV dia 1
ADRIAMICINA 50 mg/m2 IV día 1
VINCRISTINA 1 mg/m2 IV dia 1 (max 2 mg)
PREDNISONA: 60 mg/dia po dias 1-5. Se permite realizar la primera administración de prednisona por
vía IV el primer día de ciclo en la misma concentración especificada.
Los ciclos se administran cada 21 días.
Premedicación Rituximab:

Paracetamol: un comprimido de 500 mg po o 50 mL de solución 10 gr/mL IV

Difenhidramina: 1 capsula de 50 mg po o dexclorfeniramina 6 mg po o parénteral.
Tratamiento antiemético
R-MEGACHOP :
RITUXIMAB : 375 mg/m2 IV dia 1
CICLOFOSFAMIDA: 1500 mg/m2 IV dia 1
ADRIAMICINA 65 mg/m2 IV día 1
VINCRISTINA 1 mg/m2 IV dia 1 (max 2 mg)
PREDNISONA: 60 mg/dia po dias 1-5. Se permite realizar la primera administración de prednisona por
vía IV el primer día de ciclo en la misma concentración especificada.
Los ciclos se administran cada 21 días.
Premedicación Rituximab:

Paracetamol: un comprimido de 500 mg po o 50 ml de solución 10 g/ml IV

Difenhidramina: 1 capsula de 50 mg po o dexclorfeniramina 6 mg po o parénteral.
Tratamiento antiemético
G-CSF o pegfilgastrim desde el dia 2 via subcutanea.
R-IFE
RITUXIMAB: 375 mg/m2 IV dia 1
IFOSFAMIDA: 10 g/m2 IV en perfusión continúa de 72 horas (o sea 3,33 g/m2 cada 24 horas días 1,2
y 3 en perfusión continua).
MESNA: 2 g/m2 IV en bolo previo a Ifosfamida
MESNA 8 g/m2 en perfusión continua de 72 horas (o sea 2,6 g/m2/24 horas días 1,2,y 3) en perfusión
continua en Y con la Ifosfamida.
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MESNA 2 g/m2 en bolo a las 12 hora de finalizar la Ifosfamida (día +4)
VP 16: 150 mg/m2 IV cada 12 horas (días 1,2 y 3) Dosis total 900 mg/m2.
Premedicación Rituximab:

Paracetamol: un comprimido de 500 mg po o 50 ml de solución 10 g/ml IV

Difenhidramina: 1 capsula de 50 mg po o dexclorfeniramina 6 mg po o parénteral.
Tratamiento antiemético.
G-CSF o pegfilgastrim: día 4 por vía subcutánea.
Hiperhidratación y alcalinización: 4000 ml de SF +100 mEq HCO3Na+ 20 mEq de ClK cada 1000 de
SF/24 horas iniciando 12 horas antes de la ifosfamida.
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