Seminario N° 5

por Graciela Libertad Dixon
Extraído del documento oficial del
grupo del seminario N°5
Hemoglobinuria Paroxística Nocturna, Anemia Aplásica &
Sd. Mielodisplásicos
Seminario N° 5
Hemoglobinuria Paroxística Nocturna
 Definición: trastorno adquirido de los eritrocitos1 en el que una molécula anormal de su superficie
lleva a la destrucción prematura intermitente de la célula. Hay una hemólisis intravascular debida a la
acción del complemento. Se conoce tbn como Sd. de Marchiafava-Micheli.
 Epidemiología: puede ocurrir en ambos sexos y a cualquier edad, pero
es + frecuente en mujeres adultas y de diagnóstico entre las 3ª y 5ª
décadas.
 Etiología: mutación somática en el gen PIG-A, brazo corto del
cromosoma X (Xp22.1), en las células madre pluripotenciales
hematopoyéticas. Este gen codifica una enzima ( 1-6-N-acetilglucosaminil transferasa) necesaria en el 1er paso de la síntesis de
GPI (glicosil-fosfatidil-inositol), una proteína transmembranal
necesaria para el anclaje de unas proteínas superficiales que
esencialmente protegen contra la acción del complemento.
 Fisiopatología:
se caracteriza por anemia hemolítica crónica
intravascular, hemoglobinuria, hipercoagubilidad, citopenia, y trombosis. Hay 2 teorías respecto del
mecanismo mediante el cual esto se produce:
o Patogénesis dual: se requiere la coexistencia de 2 factores  fallo en la MO normal + mutación
somática. El clon HPN se expande por selección negativa contra las stem cells hematopoyéticas
normales.
o Ventaja relativa del crecimiento (escape): la expansión del clon HPN depende
de factores ambientales externos q’ ejercen presión selectiva a favor del
mismo.
 GPI:
o Estructura: fosfatifilinositol + núcleo glicán (4 azúcares = 1 N-glucosamina +
3 manosa).
o Biosíntesis (1er paso): construcción del núcleo glican por unión enzimática de
N-acetilglucosamina + fosfatidilinositol. Este es el paso defectuoso !
 Proteínas de membrana con expresión disminuida o ausente:
o
o
o
o
o
1
CD55 (DAF, decay accelerating factor): se une a C3b o C4b
impidiendo el ensamblaje de la C3 convertasa).
CD59 (MIRL, inhibidor de la lisis reactiva de la membrana):
impide el ensamblaje del complejo de ataque a membrana
(CAM); más importante en el eritrocito que CD55.
CD16: se une al Fc de IgG preparando al neutrófilo para la
fagocitosis. Su deficiencia se asocia a infecciones recurrentes.
uPAR: se une a la urocinasa favoreciendo la fibrinolisis. Su deficiencia se asocia a fenómenos
trombóticos.
C8bp (factor de restricción homóloga): se une a C8 inhibiendo la lisis cuando el complemento y el
objetivo son de la misma especie.
No es exclusivo de los hematíes, también se afectan los leucocitos y plaquetas.
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por Graciela Libertad Dixon
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CD52 (Campath-1): en linfocitos, monocitos y neutrófilos; es responsable de la activación de LT
por vía CD2. Cuando reacciona con anticuerpos antiCD52 se activa el complemento y hay lisis
celular. Su deficiencia debe estar asociada a infecciones.
 Sensibilidad al complemento (prueba de Ham): 78% mosaicismo fenotípico.
o HPN I: normal o casi normal.
o HPN II: intermedia, 3-5 veces mayor.
o HPN III: 15-20 veces mayor.
o
 Cuadro clínico: comienzo insidioso.
Patrón clásico: hemólisis intravascular y hemoglobinuria
Anemia hemolítica
asociados con el sueño.
Trombosis venosa
o Patrón hipoplásico: sin patrón nocturno definido, con
Hematopoyesis ineficaz
neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia, ferropenia,
trombosis e infecciones a repetición.
Hallazgos clínicos:
o Anemia hemolítica
Crisis serias:
o Hemoglobinuria
- Dolor subesternal, lumbar o
o Trombosis: debido a a) falla en la fibrinolisis, b)
abdominal, hemorragias
hiperacitividad plaquetaria, c) hipercoagubilidad.
intestinales, somnolencia,
fiebre, cefaleas.
o Infecciones frecuentes
Complicaciones renal:
o Hemorragias: x la trombocitopenia.
- IR, proteinuria, hipertensión.
o Palidez e ictericia.
o Hepatomegalia.
Puede asociarse a otros trastornos como: anemia aplásica, anemia diseritropoyética congénita (CDA-II)
y Sd. mielodisplásicos (casos aislados).
La mayor morbimortalidad se da por trombosis e infecciones. El tromboembolismo venoso
(complicación grave) ocurre usualmente en abdomen (vv. hepática2 y mesentérica) y es de mal
pronóstico.
Sobrevida media de 10-15 años.
o




 Laboratorio:
o
o
Biometría hemática: leucopenia, trombocitopenia, reticulocitosis.
Policromatofilia.
Valores
Hematocrito
Hemoglobina
Glob. Blancos
Glob. Rojos
Plaquetas
Reticulocitos
o
o
o
2
Mujeres
< 37%
< 12g/dL
Hombres
< 42%
<14g/dL
< 4000/ mm3
< 4 millones/mm3
<4.5 millones/mm3
< 150.000 / mm3
> 1.5% en adultos
Química sanguínea y urinaria:  FA del leucocito (LAP), acetilcolinesterasa del eritrocito, LDH
sérica, bilirrubina indirecta sérica, haptoglobina sérica, hemosiderinuria, ferropenia.
MO: hipocelular o con hiperplasia normoblástica.
Otras pruebas:
 Citometría de flujo: inmunofenotipificación. La + específica.
 Prueba de Ham: diagnóstica si es porsitiva. Falsos negativos en pt transfundidos, falsos
positivos en CDA-II.
 Prueba de la trombina (test de Crosby): menos espesífica que Ham. Aumento de la
hemólisis cuando c añade trombina a las células en suero acidificado.
 Prueba de la sucrosa: fijación de complemento por disminución del potencial iónico del
medio. Poco específico.
Sd. de Budd-Chiari
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 Tratamiento:
Corrección de la anemia: corticosteroides para suprimir la hemólisis.
Prevención y tratamiento de la trombosis: anticoagulación (heparina y warfarina). En trombosis
aguda  trombolíticos (uroquinasa, estreptoquinasa, tPA).
o Modificación de la hemopoyesis:
 Estimulación: andrógenos  elevan la Hb; Danazol, fluoximesterona, oximesterona.
 Inhibición linfocitaria: globulina antitimocítica (GAT)  pt con hipoplasia medular, tx de
sostén (a largo plazo).
 TMO alogénico3 : esperanza de curación; riesgos y costos superan los beneficios, excepto
cuando la enfermedad pone en peligro la vida.
 Fe: puede exacerbar la hemólisis por la aparición de eritrocitos jóvenes + sensibles al
complemento. Debe administararse prednisona (do moderada) en las fases iniciales, para
evitar esto.
 Nuevo  Eculizumab: anticuerpo humanizado seguro y bien tolerado contra C5 del complemento;
reduce la hemólisis intravascular, la hemoglobinuria, y la necesidad de transfusiones. “The New
England Journal of Medicine”.
o
o
Anemia Aplásica
 Definición: trastorno de la stem cell hemopoyética caracterizado por pancitopenia y MO hipocleular.
Las células son intrínsecamente normales.
 Epidemiología: cualquier edad. ¼ <20 años, 1/3 >60 años. Más común en Asia (factores ambientales.)
 Etiología
o
o
o
o
o
o
o
o
o
Idiopática: 50-70%
Radiación: peróxidos y radicales libres. Efecto dosis dependiente; exposición crónica  daño
medular permanente.
Fármacos: lesión directa. La auténtica aplasia es idiosincrásica.
Químicos: benceno; efecto sobre las etapa de maduración de las células, do dependiente.
Infecciones víricas: 10%, varones jóvenes; alteraciones hepáticas [HbsAg (-)], hepatitis no A-B-C,
EBV, CMV, VIH-1, parvovirus B19.
Tr. Inmunológicos: enf. injerto contra hospedero, fascitis eosinofílica, LES, timoma.
Embarazo: desaparece con el parto.
Metabólicas: errores del metabolismo de aa  acumulación de cetonas y glicina; enf. renales y
endocrinas.
HPN.
 Fisiopatología
Supresión inmunitaria: linfocitos T supresores anormales
produciendo INF- y TNF  inhibición de la hematopoyesis.
o Defecto del estroma de la MO: inhibe el cultivo de células
progenitoras normales.
o Células pluripotenciales anormales o deficientes: # menor de
colonias; hereditario o adquirido.
o Deficiencia de los factores de crecimiento.
 Clasificación:
o Adquirida
o Constitucional
 Anemia de Fanconi (AF): rara, trastorno autosómico recesivo de la reparación del ADN. Se
presenta con pancitopenia progresiva en la infancia y a veces se asocia a anomalías del
esqueleto, corazón, riñones, y SNC, y pigmentación anormal en la piel. Asintomático en la 1ª
o
3
Transplante de médula ósea.
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




infancia, luego (5-10 años) aparecen hemorragias, infecciones o cuadro de anemia. Alto
riesgo de transformación a leucemia aguda.
Anemia aplásica familiar: subgrupo de AF sin anomalías congénitas. Aparece entre los 1-77
años.
Disqueratosis congénita: herencia recesiva ligada al sexo; pigmentación cutánea reticular,
atrofia de la piel y uñas, leucoplaquia en mucosas, fallo medular en la 1ª década. Se asocia a
> incidencia de tumores sólidos de orofaringe y tubo digestivo.
Sd. de Schwachman-Diamond: insuficiencia pancreática, malabsorción, neutropenia,
pancitopenia. Alto riesgo de transformación a leucemia aguda.
Anemia de Blackfan-Diamond (ABD): autosómico dominante o recesivo (a veces); desde el 1er
año. Posible defecto en los receptores de factores de crecimiento en la BFU-E. Puede haber
hay retraso del crecimiento, dimorfismos craneofaciales o anomalías del pulgar. Usualmente
sin anomalías asociadas.
4Disgenesia reticular, Trombocitopenia amegacariocítica, Sd. Aase-Smith, Anemias aplásicas
familiares (Preleucemia como en la monosomía 7; Sd. no hematológicos como de Down,
Dubowitz, Shekel).
 Cuadro clínico: inicio insidioso
Sd. anémico.
Hipoxia tisular, el pt se adapta fácilmente a la Hb.
Trobocitopenia: diátesis hemorrágica cutaneomucosa (equimosis, epistaxis, gingivorrgia),
hemorragias retinianas (trastornos visuales).
o Examen físico: palidez, diátesis hemorrágica, úlceras granulocitopénicas (raro). NO hay
visceromegalias.
 Laboratorios:
o Sangre periférica: pancitopenia, anisocitosis, poiquilocitosis (leve a
moderada).
o Biometría hemática: Hb (<7mg/dl), Hcto, GR, Leu, PLT. Índices
normales (VCM, HCM, CMHC)  anemia normocítica normocrómica,
reticulocitosis leve (a veces), linfocitosis (70-80%), neutropenia (5-15%).
No hay eosinófilos ni basófilos.
o Mielograma (aspirado MO): solo grasa y estroma, a veces edema,
hemorragia e infiltración linfoplasmocitaria  peor pronóstico.
o Otros datos: HbF, EPO, saturación de transferrina, depósitos de Fe,
FA granulocítica. Coagulación anormal.
o
o
o
 Tratamiento:
o
o
o
4
5
Soporte: transfusión de Gr y PLT, antibióticos si hay infección, factores de crecimiento (G-CSF, GMCSF) transitoriamente si hay infección.
Inmunosupresión:
 Globulinas: ALG5, GAT; eliminan a los linfocitos T, la respuesta se ve a los 3 meses. La
toxicidad es con alergia inmediata y la enfermedad del suero; se previene y trata con
esteroides.
 Ciclosporina A (Sandimun): bloque ala fx de los linfocitos T; se usan con las globulinas para
neutropenia severa (<200) en niños. Manejo ambulatorio. Supervivencia 64-82%.
 Ciclofosfamida: en ensayo.
 Esteroides: con ALG o GAT.
TMO alogénico: curativo, pero sólo un 25-30% tienen un hermano HLA compatible. Se indica en
las aplasias severas de pt jóvenes o hasta los 50 años. Supervivencia 60% (global), 80%
(jóvenes). Problemas  pérdida del injerto, enf. injerto contra huésped, infecciones.
Cuadro 94-2 del Harrison. Pág. 693 (16ª ed.)
Globulina antilinfocítica.
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por Graciela Libertad Dixon
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Síndromes Mielodisplásicos
 Definición: trastornos neoplásicos primarios de las stem cells, caracterizados por 1 o + citopenias en
sangre periférica y anormalidades prominentes de la maduración en MO.
 Etiología:
o
o
Quimioterapia: causa + clara; drogas como mecloretamina, procarbazina y clorambucil. La
mayoría son por tx de Linfoma No Hodgkin, Enf. de Hodgkin y leucemia linfocítica aguda; también
se asocia a transplante de células madre.
Toxinas ambientales: radiación ionizante, benceno (gasolina, barniz, detergentes, humo de
cigarrillo, agua de pozos contaminados), metales pesados, pesticidas, fertilizantes, etc.
 Fisiopatología:
o
o
o
o
Las manifestaciones clínicas resultan de la expansión gradual de las stem cells hematopoyéticas
anormales y la disminución de las normales.
Las pérdidas cromosómicas pueden producir pérdida de genes supresores de tumor. En los SMD
se han visto mutaciones de protooncogenes en todas las líneas celulares.
Anormalidades cromosómicas: en todas las líneas celulares excepto la linfoide. Usualmente
aparecen en los cromosomas 5, 7 y 8.
 Cromosoma 5q (+ común): se acompaña de anemia macrocítica, diseritropoyesis,
megacariocitos hipolobulados, plaquetas normales o aumentadas. Se vincula con pérdida de
genes del receptor del factor de crecimiento.
 Cromosoma 7q- (pérdida): en el SMD pediátrico; contiene el protooncogen ERB-E, para el
receptor del factor de crecimiento epidérmico.
 Cromosoma 8 (trisomía): protooncogen MYC del un factor de transcripción nuclear.
Los pt con SMD tienen anormalidades en la maduración y proliferación. La actividad proliferativa
eritroide y mieloide está disminuida. La MO es hipercelular con aumento de blastos y la
enfermedad puede progresar a leucemia aguda.
 Clasificación
o
o
o
Morfológica: porcentaje de mieloblastos en MO y sangre periférica
Clínica: existencia de etiología identificable o no.
 SMD de novo
 SMD secundario: por exposición a humo de tabaco, radiación ionizante,. Químicos orgánicos,
metales pesados, herbicidas, gases de escapes, explosivos nitrogenados, derivados del
petróleo, drogas para QTX, etc.
 SMD previamente tratado.
Celular: FAB y OMS
 FAB: el % de blastos en MO para dx de SMD es de 5-30%, no toma en cuenta hallazgos
citogenéticos.
 OMS:
 Bajó el % de blastos para dx de SMD a 20%
 Eliminó AREB-t6 y lo incluye en la LMA7 con displasia multilinaje
 Agregó CRDM8 y SMD-IC9.
 Eliminó LMMC10 poniéndola en la categoría SMD/TMP11.
6
Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación.
Leucemia mieloide aguda.
8
Citopenia resistente con displasia multilinaje.
9
SMD inclasificable.
10
Leucemia mielomonocítica crónica.
11
Enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas.
7
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Comparación de las clasificaciones de FAB y OMS
FAB (1982)
OMS (1997)
Anemia refractaria (AR)
Anemia refractaria
Anemia refractaria con sideroblastos en Anemia refractaria con sideroblastos en anillo
anillo (ARSA)
Anemia refractaria con exceso de blastos Anemia refractaria con exceso de blastos
(AREB)
SMD-IC
SMD asociado con anormalidad del cromosoma 5q
Citopenia resistente con displasia multilinaje
~ Reclasificación ~
AREB-t
Leucemia mieloide aguda: LMA con displasia multilinaje
después de SMD.
LMMC
Enfermedades Mielodisplásicas/Mieloproliferativas
Características de los diferentes SMD:
Anemia
refractaria
ARSA
AREB
AREB-t
L M M C*
Sangre periférica (SP)
GR macrocíticos
Reticulocitopenia
Neutropenia
Blastos <1%
GR macrocíticos (normo o hipocrómicos)
Reticulopenia
Leucopenia
Blastos <1%
GR macrocíticos
Reticulocitopenia
Monocitos  1x109/L
Lisozima normal
Neutrófilos hipogranulares
Plaquetas gigantes, granulocidad
anormal, alt. funcionales.
Blastos  5%
Dismielopoyesis
Neutrófilos hiposegmentados
Células pseudo Pelger-Hüet
Trombocitopenia
Blastos > 5%
Leucocitosis
Anemia normocítica leve (Hb~11.7g/dl)
Eritrocitos nucleados
Trombocitopenia
Plaquetas gigantes e hipergranulares
Monocitosis (> 1x109/L, anormales)
Blastos < 5%
Médula ósea (MO)
Normo o hipercelular
Hiperplasia eritroide
Diseritropoyesis megaloblastoide12
Blastos <5%
Hipercelular
Sideroblastos en anillos > 15%
Diseritropoyesis megaloblastoide
Blastos <5%
Normo o hipercelular
Promielocitos anormales
Sideroblastos en anillos (<ARSA)
Blastos 5-20%
Normo o hipercelular
Bastones (cuerpos) de Auer
Hiperplasia granulocítica
Exceso de mieloblastos
Blastos 20-30%
Hipercelular (mielocitos y monocitos)
Bastones de Auer
 Lisozima
 Ácido úrico
Hiperglobulinemia (>50%)
Granulocitosis madura13
Dismegacariocitopoyesis
*Presentan espleno- y/o hepatomegalia; puede haber anemia, infecciones o hemorragias; no hay
linfadenopatías ni afecciones mucocutaneas (leu monocítica aguda).
* Para diferenciarla de la LMC: monocitos en SP y MO, displasia de las 3 líneas celulares, ausencia del
cromosoma Philadelphia, y aumento de la lisozima.
12
13
No responde al tx con cobalamina ni ácido fólico.
Elemento mieloproliferativo.
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 Laboratorios: en general...
o
o
Sangre periférica:
 Diseritropoyesis:
 Hb <10 g/dl, aumenta HbF (5-6%), HbH adquirida.
 Macrocitosis, macrocitos ovales.
 Anemia dimórfica: cel hipocrómicas, norcmocrómicas y microcíticas (ARSA).
 Reticulocitopenia absoluta
 Anomalías cualitativas: anisocitosis, poiquilicitosis, punteado basófilo, cuerpos de
Howell-Jolly, eritrocitos nucleados.
 Eritrocitos con antígenos A, B e I alterados, cambios enzimáticos y de membrana.
 Disgranulopoyesis:
 Neutropenia (2ª citopenia), neutrofilos agranulares o hipogranulares, basofilia
citoplasmática, hiposegmentación (pseudo Pelger-Hüet) o hipersegmentación nuclear,
núcleos en anillos o roscas.
 Blastos y progranulocitos.
 mieloperoxidasa y fosfatasa alcalina leucocitaria.
 Dismegacariocitopoyesis:
 Micromegacariocitos
 Plaquetas normales,  o . Gigantes, hipogranulares, con granulos grandes fusionados.
 Adhesión y agregación anormales  prolongación del tiempo de hemorragia.
Médula ósea: normo- o hipercelular, dishematopoyesis en todas las líneas celulares. La
localización anormal de precursores mieloides inmaduros (LAPI) centralmente se relaciona con
aumento en el riesgo de transformación leucémica. Mieloblastos de normal a 30%.
 Diseritropoyesis:
 Eritropoyesis megaloblastoide (hallazgo + común). No responde a cobalamina ni ácido
fólico.
 Precursores gigantes multinucleados.
 Anormalidades nucleares: fragmentación, forma anormal, gemelación, cariorrexis,
tinción irregular.
 Normoblastos con hemoglobinización efectuosa, vacuolas y punteado basófilo
 Sideroblastos en anillos.
 Disgranulopoyesis:
 Granulopoyesis normal o aumentada
 Maduración anormal
 Promielocitos y mielocitos con tinción anormal en gránulos 1os.
 Basofilia periférica densa.
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por Graciela Libertad Dixon
Extraído del documento oficial del
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
Dismegacariocitopoyesis:
 Megacariocitos normales,  o .
 Micromegacariocitos, megacariocitos con núcleos pequeños múltiples separados,
megacariocitos grandes mononucleares.
 Falta de gránulos o gránulos gigantes.
 Alteraciones inmunológicas:
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
Linfopenia absoluta
 células NK
 respuesta de los linfocitos T a mitógenos.
 producción de INF
 CD4+ ; la presencia de CD34 se asocia con progresión a leucemia aguda.
CD8+ normales o .
 IL-2 y TNF.
 IgG e IgA (AREB y AREB-t)  infección en mucosas
 autoanticuerpos: Ac-antiplaquetarios  hemólisis autoinmune, trombocitopenia inmune,
vasculitis, artropatías.
Alteraciones en neutrófilos  riesgo de infección.
 Alteraciones citogenéticas:
o
o
o
o
Son marcadores clonales de malignidad, 80% de SMD secundarios.
El cariotipo se asocia a riesgo de transformación leucémica.
Alteraciones: pocas en AR y ARSA.
 Pérdida de cromosomas: monosomía 7 y 17, pérdida del Y.
 Trisomías: 8, 11, 21.
 Translocaciones
 Alteraciones complejas: +3 crom., 50% SMD secundarios. Cromosonas 5 y 7.
Acortamiento de los telómeros  peor pronóstico.
 Tratamiento:
o
o
o
o
o
o
o
Curación: transplante de hemocitoblastos.
Ciclosporina: trisomía 8
Dosis bajas de citotóxicos: por su capacidad diferenciadora.
5-azacitidina: induce expresión de genes, mejora el recuento de cel hemáticas.
Amifostina: tiofosfonato orgánico q’ bloquea la apoptosis. Mejor en pt + para HLA-D2 y HPN.
EPO: sola o con G-CSF, pt con leve o ninguna necesidad de transfusión.
Transfusión de eritrocitos + quelación del Fe, para evitar hemocromatosis 2ª.
Mielodisplasia. Se muestran formas características de
dispalsia. A, precursor eritrocitario con núcleos múltiples
o multulobulados. B, sideroblastos de Ringed, progenitor
eritroide con mitocondrias llenas de hierro vistas como
gránulos azules perinucleares (tinción con azul de
Prusia). C, células pseudo-Pelger-Hüet, neutrófilos con
solo 2 lóbulos nucleares se observan en la parte superior
e inferior del campo. D, megacariocitos con múltiples
núcleos en lugar del núcleo único multilobulado normal.
(A, B, D, aspirados de MO; C, frotis de sangre periférica.)
www.robbinspathology.com
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