Análisis de los datos

Análisis de los datos. Las variables continuas se expresaron como la media (±
DE) para los valores con distribución normal y como mediana (principalmente para
aquellos con una distribución asimétrica). Las variables discretas se expresaron
como porcentajes.
Para comparar las variables continuas se utilizó la prueba de la t de Student para
variables desapareadas, para las variables continuas de distribución no normal se
usó la prueba de la U de Mann-Whitney y para cotejar las proporciones se
emplearon la prueba de 2 o la prueba exacta de Fisher. Todas fueron pruebas
estadísticas de dos colas y se consideró como de significación estadística un valor
de P < 0,05.
Los índices de riesgo relativos (IRR) se calcularon para variables con diferencias
estadísticamente significativas entre los pacientes con enfermedad por CMV y sin
ella. Se aplicó regresión logística binaria en forma individual a cada una de las
variables para obtener el OR en el análisis univariado. Para dicho fin, las variables
cuantitativas se convirtieron previamente en variables cualitativas.
Las variables estadísticamente significativas (P < 0,05) obtenidas en el análisis
univariado se incorporaron a un modelo multivariado por medio del uso de
regresión logística paso a paso, para identificar los factores de riesgo
independientes para la enfermedad por CMV. Además, los factores clínicamente
relevantes con valores de P < 0,1 que fueron considerados como factores de
confusión potenciales (sobre la base de la experiencia y los datos de la literatura)
se tomaron como obligatorios en el modelo multivariado a fin de investigar sus
efectos. Para verificar el efecto del uso de sirolimus (durante tres meses o más) en
la aparición de la enfermedad por CMV durante el primer año después del
trasplante, censurados por muerte o pérdida del injerto, se utilizó el análisis de
Kaplan-Meier y se estimó la significación estadística mediante la prueba de rango
logarítmico (log-rank). Todos los cálculos se llevaron a cabo con el programa
estadístico SPSS, versión 13.0.
RESULTADOS
Los datos de 1470 RAR se incluyeron prospectivamente en la cohorte RESITRA
entre setiembre de 2003 y febrero de 2005 y fueron analizados en el presente
estudio, con una mediana de seguimiento de de 350 días (intervalo, 31-785 días).
Las características globales de la cohorte en estudio se presentan en la tabla 1.
CMV profilaxis. Se administró profilaxis globalmente a 369 pacientes (25%): 84
(67%) de 126 pacientes recibieron anticuerpo monoclonal anti-CD3 (OKT3) o
glubulina antitimocito, 114 (86%) de 132 receptores seronegativos-CMV con un
donante seropositivo (D+/R-), y 49 (89%) de 55 RAR (tabla 1).
Incidencia y características clínicas de la enfermedad por CMV. Un total de 99
pacientes desarrollaron 105 episodios de enfermedad por CMV (95 en RAR y 10
episodios en RTRP). La incidencia ajustada de enfermedad por CMV fue de 0,2
episodios por 1000 trasplantes-días (0,5 para RTRP y 0,2 para RAR). Al menos 1
episodio de enfermedad por CMV ocurrió en 92 (7%) de 1415 RAR y en 7 (13%)
de 55 RTRP.
Las características de los episodios de enfermedad por CMV se resumen en la
tabla 2. La mediana del intervalo entre el trasplante y el desarrollo de enfermedad
por CMV fue de 62 días (intervalo, 21-384 días). La aparición tardía de
enfermedad por CMV –definida como la aparición > 100 días después del
trasplante- fue informada en 25 (23,8%) de 105 casos.
La mayoría de los episodios (68 [65%] de 105 casos) fueron informados como
síndrome viral sin enfermedad del órgano terminal. Enfermedad probable o
definitiva del órgano terminal se informó en 37 casos; la enfermedad
gastrointestinal fue la más común (29 [78%] de 37 casos): enterocolitis por CMV
(19), gastritis por CMV (7), y esofagitis por CMV (3). Otras enfermedades del
órgano con CMV fueron neumonitis (5 casos) y nefritis intersticial (3). Un
diagnóstico definitivo de enfermedad por CMV del órgano terminal basado en
hallazgos histopatológicos fue informado sólo en 7 pacientes (tabla 2).
La mayoría de los episodios de enfermedad por CMV (93 [89%] de 105 casos)
fueron tratados con ganciclovir intravenoso. En sólo 12 episodios se utilizó
valganciclovir oral como tratamiento primario, principalmente en casos de
síndrome viral por CMV (8 casos), aunque sólo en 3 casos de gastritis por CMV y
en 1 caso de colitis por CMV. La evolución fue favorable en todos los pacientes,
excepto por una muerte relacionada con neumonitis por CMV, lo cual implicó una
mortalidad atribuible del 1% de los pacientes y el 0,9% de los episodios. La
enfermedad del órgano terminal fue más común entre los pacientes con
enfermedad por CMV de aparición tardía (11 [44%] de 25 casos) que en pacientes
con enfermedad de aparición temprana (26 [33%] de 80 casos), aunque las
diferencias no fueron estadísticamente significativas (P = 0,2). La evolución fue
favorable en todos los pacientes con enfermedad por CMV de aparición tardía.
Factores de riesgo para enfermedad por CMV entre RAR. Para el análisis de
los factores de riesgo, primero llevamos a cabo un análisis univariado comparando
los pacientes que desarrollaron enfermedad por CMV con el resto de la cohorte de
RAR que no desarrollaron la enfermedad y con un seguimiento mínimo de 30 días.
Además, un total de 1441 RAR de la cohorte RESITRA fueron incluidos en el
análisis (mediana de la duración del seguimiento, 354 días; intervalo, 31-785 días).
Las variables clínicas que se relacionaron significativamente con el desarrollo de
la enfermedad por CMV se muestran en la tabla 3. Las variables que se
relacionaron independientemente con el desarrollo de la enfermedad por CMV en
el modelo multivariado final fueron la edad del donante > 60 años (IRR, 2,3; IC del
95%, 1,5-3,7), uso de ciclosporina (IRR, 1,7; IC del 95%, 1,1-2,9), trasplante riñónpáncreas (IRR, 3,7; IC del 95%, 1,5-9,1), condición CMV (D+/R-) (IRR, 7,3; IC del
95%, 4,4-12), uso de OKT3 o globulina antitimocito como tratamiento de inducción
(IRR, 2,14; IC del 95%, 1,1-4,4), al menos un episodio de rechazo agudo (IRR,
2,7; IC del 95%, 1,6-4,4), y malfuncionamiento crónico del injerto (IRR, 1,8; IC del
95%, 1,1-2,9). El uso de sirolimus se relacionó con un efecto protector contra la
enfermedad por CMV (IRR, 0,27; IC del 95%, 0,1-0,78).
Llevamos a cabo un análisis adicional del grupo de pacientes que habían recibido
sirolimus como régimen inmunosupresor primario después de los 3 primeros
meses del trasplante. Como está representado en la curva de supervivencia de
Kaplan-Meier (figura 1), la probabilidad acumulada de estar libre de la enfermedad
por CMV 500 días después del trasplante fue del 97% en el grupo de RAR que
habían recibido ≥ 3 meses de tratamiento con sirolimus, comparado con el 91% en
el resto de la cohorte de RAR (log-rank; P = 0,027). En la tabla 4, se presentan
otros datos comparativos entre los RAR que recibieron sirolimus y aquellos que no
lo recibieron. El sirolimus se administró a los RAR que habían recibido un
trasplante de donantes de mayor edad que los del grupo comparativo (media de
edad, 51,2 vs. 47,7 años; P = 0,05), y la frecuencia de doble trasplante fue
también significativamente mayor entre los RAR que habían recibido tratamiento
con sirolimus (7,2% vs. 1,4%; P < 0,001). La frecuencia de RAR que
experimentaron ≥ 2 episodios de rechazo agudo durante el período de
seguimiento fue significativamente mayor entre los pacientes que habían recibido
sirolimus (5,9% vs. 1,8%; P = 0,003).
DISCUSIÓN
Este estudio analiza el problema de la enfermedad por CMV en la era en que los
trasplantes de riñón son comunes, en la cual han habido varios avances en las
técnicas quirúrgicas, regímenes inmunosupresores disponibles, y medidas
preventivas en contra de la enfermedad por CMV. Por otra parte, los criterios
amplios para asignar los candidatos a trasplante de riñón y sus donantes
potenciales en años recientes [14, 15], han condicionado un mayor incremento en
el número de donantes y receptores de edad avanzada. Las consecuencias de
estas circunstancias nuevas en la incidencia, las características clínicas y los
factores de riesgo de enfermedad por CMV en RAR son desconocidas. La
fortaleza del presente estudio reside en el gran tamaño de la cohorte de RAR
estudiados de manera prospectiva, con > 100 episodios de enfermedad por CMV
evaluados a través de una base de datos diseñada específicamente para analizar
complicaciones infecciosas. Además, nos fue posible examinar > 100 variables
clínicas, las cuales confieren una sensibilidad alta a la detección de factores de
riesgo y aportan variables de control suficientes como para realizar ajustes de
acuerdo a factores de confusión.
A pesar del hecho de que un porcentaje alto de pacientes de la cohorte RESITRA
recibieron profilaxis de CMV para grupos de alto riesgo (i.e., estado D +/R- CMV,
pacientes que reciben anticuerpos antilinfocíticos y RTRP), la enfermedad por
CMV aparece en el 6,5% de los RAR y el 12% de los RTRP, con una incidencia
global ajustada de 0,2 episodios por 1000 trasplante-días (0,5 episodios por 1000
trasplante-días para RTRP y 0,2 episodios por 1000 trasplante-días para RAR). El
65% de los episodios comprenden el síndrome viral por CMV y la enfermedad por
CMV gastrointestinal, lo cual fue, por lejos, la forma clínica más frecuente de
enfermedad por CMV del órgano terminal entre los RAR. La evolución fue
favorable en la gran mayoría de los pacientes. Con respecto a la enfermedad de
aparición tardía, aunque hubo una tendencia hacia una mayor incidencia de
enfermedad del órgano terminal comparada con los episodios tempranos, en
contraste con aquella que han sugerido en algunos informes preliminares [16, 17],
la evolución fue similar en ambos grupos, como fue discutido en otros estudios
recientes [6, 18]. El presente estudio confirma algunos factores de riesgo clásicos
para la enfermedad por CMV: el estado CMV D+/R- y el uso de anticuerpos
antilinfocíticos [4, 19] son aún los principales factores de riesgo para la
enfermedad por CMV, aún en presencia de profilaxis antiviral.
El análisis de la cohorte RESITRA también aportó la identificación de grupos de
riesgo emergentes. Los injertos de donantes > 60 años se asociaron con el
incremento de dos veces el riesgo de desarrollar enfermedad por CMV. El
porcentaje mayor de seropositividad para CMV en injertos provenientes de
donantes de edad madura [20] condujo a reinfecciones o infecciones primarias en
RAR seropositivos y RAR seronegativos, respectivamente [21], lo cual explicaría
en parte una incidencia mayor de enfermedad por CMV en estos subgrupos de
RAR.
Este análisis prospectivo de la cohorte RESITRA aporta una confirmación precisa
de los efectos de diferentes regímenes inmunosupresores y evita algunos sesgos
inherentes a los estudios restrospectivos –por ejemplo, la influencia de los
cambios que ocurren con el tiempo en las prácticas globales de trasplantes. Los
resultados del presente estudio confirman que el uso de ciclosporina –pero no de
tacrolimus- se relacionó independientemente con un incremento del riesgo de
enfermedad por CMV. Por otra parte, el uso de ciclosporina ha sido asociado con
un incremento del riesgo de infección por CMV, comparado con el uso de
tacrolimus, en un estudio retrospectivo de pacientes que habían recibido
trasplantes de hígado [22]. Los resultados de nuestro estudio confirman que no
sólo la infección por CMV sino también la enfermedad por CMV están
relacionadas independientemente con el uso de ciclosporina por parte de los RAR.
La explicación para tales diferencias entre ambos fármacos anticalcineurínicos
permanece incierta. Se sabe que el tacrolimus, in vitro, es 30-100 veces más
potente que la ciclosporina, aunque, in vivo, se ha visto que el pico de inhibición
de la actividad de la calcineurina es mayor con ciclosporina [23], lo cual puede
producir un mayor efecto sobre la función de la célula T.
Otro régimen inmunosupresor que ha sido relacionado con un incremento del
riesgo de enfermedad por CMV en otros estudios retrospectivos es el micofenolato
[8, 10]. En nuestro estudio prospectivo, no pudimos encontrar relación significativa
alguna entre el fármaco y la enfermedad por CMV, en concordancia con otro
informe previo [24].
Por otra parte, en el presente estudio, el uso de sirolimus mostró un efecto
protector independiente, que condujo a una reducción de más de 3 veces el riesgo
de desarrollar enfermedad por CMV. Sólo un estudio retrospectivo de casos y
controles reciente, que fue específicamente diseñado para evaluar el efecto del
sirolimus en el desarrollo de infección por CMV, verificó una incidencia de
infecciones por CMV menor entre los RAR tratados con sirolimus que en aquellos
tratados con tacrolimus [25]. En 2 estudios aleatorizados diseñados para evaluar
la eficacia y tolerancia de diferentes regímenes inmunosupresores, se informó una
menor incidencia infección por CMV entre los pacientes que recibieron sirolimus
[26, 27], aunque no se efectuó un ajuste de este efecto con otras variables
clínicas. No obstante, otros estudios similares no pudieron demostrar tales
hallazgos [28, 29]. La base de este efecto protector probable no es clara. El blanco
mamífero de rapamicina (mTOR) es una quinasa que representa un regulador
clave para la síntesis de proteínas en las células [30]. Los virus intracelulares
como el CMV son altamente dependientes de la maquinaria celular de síntesis de
proteínas para apoyar la síntesis de sus proteínas constitutivas y su replicación
genómica, por lo tanto es concebible que la inactivación de esta quinasa por la
rapamicina pueda impedir la replicación viral del CMV [31]. Este hecho está
apoyado por un estudio anecdótico recientemente publicado que informa la
eficacia de agregar sirolimus al tratamiento con ganciclovir de 8 RAR con infección
por CMV resistente al ganciclovir [32]. En sentido inverso, el hecho de que los
RAR del presente estudio que habían recibido sirolimus experimentaran múltiples
episodios de rechazo agudo más frecuentemente que los RAR que habían
recibido otras terapias inmunosupresoras (tabla 4), sugiere que el sirolimus tiene
un efecto inmunosupresor menos potente que podría provocar un riesgo menor de
infecciones oportunistas, incluida la enfermedad por CMV.
La evolución del injerto también pareciera ser relevante en el desarrollo de le
enfermedad por CMV. El rechazo agudo es un factor de riesgo de enfermedad por
CMV bien conocido entre los RAR [19, 33]. Los pacientes con malfuncionamiento
crónico del injerto también tienen un incremento del riesgo de desarrollar
enfermedad por CMV, de acuerdo a nuestros resultados. La insuficiencia renal es
un factor de riesgo reconocido para infección fúngica invasiva oportunista en
receptores de trasplantes de órganos sólidos [34], aunque hay también informes
recientes que sugieren que la insuficiencia renal podría también estar relacionada
con un incremento del riesgo de enfermedad por CMV [35]. La base de esta
relación no ha sido explicada completamente. Algunos estudios recientes han
determinado que la formación de células T CD8+ efector-memoria CD4+
específicas para CMV funcionales es crucial para controlar la replicación viral del
CMV [36, 37], y una proliferación baja de células T y alteraciones en el perfil de las
citoquinas es sabido que están influenciadas tanto por la uremia como por la
terapia de reemplazo renal [38, 39]. Por el contrario, la presencia de insuficiencia
renal incrementa la dificultad de de controlar los niveles séricos de los regímenes
inmunosupresores, lo cual podría conducir a un aumento del estado neto de
inmunosupresión.
Algunos inconvenientes del presente estudio merecen consideraciones
específicas. La enfermedad por CMV de órgano terminal fue considerada como
definitiva en una minoría de pacientes, debido a que el diagnóstico raramente se
basó en criterios histopatológicos. Por otra parte, el diseño del estudio hace difícil
demostrar causalidad en algunos de los factores de riesgo para enfermedad por
CMV detectados; además, tales variables deberían ser usadas exclusivamente
para identificar una población de receptores de trasplante de órgano sólido de alto
riesgo.
En conclusión, la enfermedad por CMV es aún una de las complicaciones
infecciosas principales para los RAR, a pesar del tratamiento profiláctico para
pacientes de alto riesgo, aunque la gran mayoría de los episodios –incluyendo los
casos de aparición tardía- tienen un pronóstico favorable. Nuestros resultados
sugieren que la profilaxis dirigida debería ampliarse a pacientes que reciben
injertos de donantes de edad madura y a aquellos que reciben ciclosporina. Los
RAR con complicaciones de rechazo agudas o aquellos con disfunción crónica del
injerto deberían ser seguidos cuidadosamente con detección secuencial de
viremia por CMV, para prevenir le enfermedad por CMV. Finalmente, son
necesarias estrategias nuevas para prevenir la enfermedad por CMV de aparición
tardía en pacientes que reciben profilaxis, especialmente las parejas CMV D +/R- y
los RTRP.
AGRADECIMIENTOS
Apoyo financiero. Ministerio de Sanidad y Consumo, Instituto de Salud Carlos IIIFEDER, Red Española de Investigación de la Infección en el Trasplante
(RESITRA G03/075), Red Española de Investigación en Enfermedades
Infecciosas (REIPI RD06/0008) y Grupo de Estudio Español de la Infección en el
Trasplante.
Conflictos de interés potenciales. Todos los autores: ningún conflicto.
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Tabla 3. Factores de riesgo globales para enfermedad por citomegalovirus
(CMV) en receptores de trasplantes alógenos de riñón.
Variable
Donante > 60 años
Uso de ciclosporina
Profilaxis contra CMV
Uso de sirolimus
Trasplante riñón-páncreas
CMV D+/RVirus Epstein-Barr D+/RUso de OKT3 o globulina antitimocito
para inducción
Infección viral diferente de CMVa
Episodio de rechazo agudo
Funcionamiento inadecuado
crónico del injerto
Análisis univariado
IRR (CI 95%) P
1,93 (1,27-2,92
0,002
1,9 (1,22-3,06)
0,04
2,2 (1,2-4)
0,007
0,32 (0,12-0,9)
0,03
2,33 (1,1-5)
0,03
5,9 (3,7-9,4)
< 0,001
4,87 (1,7-13,8)
0,003
2,1 (1,14-3,8)
1,97 (1,3-3)
2,63 (1,66-4,1)
2,1 (1,4-3,2)
Análisis multivariado
IRR (CI 95%)
P
2,3 (1,5-3,7) < 0,001
1,7 (1,1-2,9)
0,03
…
…
0,27 (0,1-0,78) 0,016
3,7 (1,5-9,1)
0,005
7,3 (4,4-12)
< 0,001
…
…
0,002 2,14 (1,1-4,4)
0,002 …
< 0,001 2,7 (1,6-4,4)
0,04
…
< 0,001
< 0,001 1,8 (1,1-2,9)
0,01
Nota. D+/R-, donante seropositivo/receptor seronegativo, OKT3, anticuerpo
monoclonal anti-CD3.
aInfecciones más comunes, virus Herpes simplex y virus Herpes zoster.
Figura 1. Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para estimar el tiempo de la
enfermedad por citomegalovirus (CMV), estratificada de acuerdo al uso de
sirolimús.
Eje y: Supervivencia libre de enfermedad por CMV (%)
Eje x: Tiempo luego del trasplante (días)
En el interior de los ejes: Prueba Long-rank P = 0,02
Línea cortada: Sin uso de sirolimus.
Línea llena: Uso de sirolimus.
Tabla 4. Características comparadas de pacientes con tratamiento con
sirolimus y sin él como terapia inmunosupresora primaria.
Variable
Sexo
Masculino
Femenino
Diabetes pretrasplante
Edad, media de años ± DE
Donante
Receptor
Trasplante riñón-páncreas
Comparación HLA (≥ 2)
Con tratamiento
con sirolimus
(n = 152)
Sin tratamiento
con sirolimus
(n = 1318)
76 (5)
76 (5)
18 (11,8)
791 (60)
527 (40)
200 (15,2)
51,3 ± 18,5
50,4 ± 15,7
5 (3,3)
120 (78,9)
47,7 ± 17,8
49,8 ± 14,5
50 (3,8)
882 (66,9)
Pa
0,05
0,004
Doble trasplante de riñón
CMV D+/RInfección HCV
Tratamiento de inmunosupresión
Ciclosporina
Tacrolimus
Micofenolato
ATG/OKT3
Basiliximab/daclizumab
Profilaxis para CMV con GCV/VGCV
Profilaxis anti-CMV gamaglobulina
Enfermedad por CMV
Disfunción crónica del aloinjerto
Nº de episodios de rechazo agudo
≥1
≥2
11 (7,2)
11 (7,2)
10 (6,6)
19 (1,4)
121 (9,2)
101 (7,7)
24 (15,8)
22 (14,5)
107 (70,4)
14 (9,2)
52 (34,2)
4 (2,6)
3 (2,0)
4 (2,6)
36 (23,7)
221 (16,8)
785 (59,6)
1124 (85,3)
95 (7,2)
412 (31,3)
112 (8,5)
8 (0,6)
95 (7,2)
345 (26,2)
27 (17,8)
9 (5,9)
177 (13,4)
24 (1,8)
< 0.001
< 0,001
< 0,001
0,052
0,16
0,033
0,17
0,003
Nota. Los datos corresponden a nº (%) de pacientes, a menos que se indique de otra manera.
ATG, globulina antitimocito; CMV, citomegalovirus; D+/R-, donante seropositivo/receptor
seronegativo; GCV, ganciclovir; HCV, virus de hepatitis C; OKT3, anticuerpo monoclonal anti-CD3;
TOS, trasplante de órgano sólido; VGCV, valganciclovir.
a Sólo se muestran los valores de P < 0,2.