Acerca de la mielopatía degenerativa

REDVET Rev. electrón. vet. http://www.veterinaria.org/revistas/redvet
2011 Volumen 12 Nº 11 - http://www.veterinaria.org/revistas/redvet/n111111.html
REDVET - Revista electrónica de Veterinaria - ISSN 1695-7504
Carta al Editor
Acerca de la mielopatía degenerativa
5 de Noviembre de 2011
Escribo esta carta en relación al artículo “Mielopatía degenerativa
canina:
signos
clínicos,
diagnóstico
y
terapéutica”
(http://www.veterinaria.org/revistas/redvet/n080811/081105.pdf),
publicado
en
REDVET
Rev.
electrón.
vet.
http://www.veterinaria.org/revistas/redvet, volumen 12, No.8 del año
2011 http://www.veterinaria.org/revistas/redvet/n080811.html
Es mi intención realizar algunos aportes en relación al estado actual del
conocimiento del tema de esta patología devastadora de algunas razas de
perros, en virtud de los avances de la medicina veterinaria,
particularmente en lo que se refiere al diagnóstico de enfermedades
genéticas.
La mielopatía degenerativa (MD) es conocida desde hace más de 35
años como una enfermedad neurodegenerativa de aparición espontánea,
que se manifiesta como un desorden medular en los perros adultos.
Ocasiona la desmielinización progresiva de las fibras de los fascículos
medulares más largos, empezando típicamente en la región toracolumbar
de la médula espinal. Inicialmente se creía que era un trastorno específico
del Ovejero Alemán, y fue llamada mielopatía degenerativa del Ovejero
Alemán, pero ha sido diagnosticada en otras razas, entre ellas Pembroke
Welsh Corgi, Boxer, Rhodesian Ridgeback y Cheesapeake Bay Retriever.
Durante muchísimos años se han realizado muchas especulaciones en
relación a su etiopatogenia, desde la carencia de vitamina E hasta la teoría
acerca de su origen inmunomediado, semejante a la Esclerosis Múltiple de
los seres humanos. Esta última hipótesis fue sostenida fundamentalmente
por el Dr. Clemmons, de la Universidad de Florida, y durante mucho tiempo
fue la que privó en la comunidad veterinaria. A partir de ella se propusieron
tratamientos y metodologías diagnósticas que hasta poco tiempo fueron la
base para el manejo de esta enfermedad. En virtud de los nuevos
conocimientos, todas estas teorías han quedado desactualizadas.
La secuenciación del genoma humano y canino, y la aplicación de
técnicas de genómica y proteómica han revolucionado la Medicina, y están
permitiendo analizar el funcionamiento del sistema nervioso, tanto en
estados fisiológicos como en diferentes situaciones patológicas. En
Medicina Veterinaria, esta situación ha permitido el esclarecimiento de la
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etiología de algunas enfermedades como, por ejemplo, algunas abiotrofias
cerebelosas (atrofia cerebelosa cortical del terrier de Staffordshire) o la
MD.
Recientemente se ha descubierto que la MD es un trastorno semejante
a la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) de los humanos. A través de
estudios genéticos ha podido establecerse la etiología de la MD. Por medio
de un mapeo de asociación genómica se han identificado fuertes
asociaciones con marcadores sobre CFA31 en una región que contiene el
gen canino superóxido dismutasa (SOD1). Este gen fue considerado un
candidato regional debido a que, en humanos, la mutación del SOD1 puede
causar ELA. La resecuenciación de SOD1 de animales normales y de perros
afectados por MD reveló una transición de G a A en el exón 2, que predice
una mutación de sentido erróneo E40K. La neurodegeneración ocurre por
cambios conformacionales en la proteína SOD1 mutante, que alteran su
actividad biológica y/o promueven la formación de agregados intracelulares
de SOD1. En la mutación E40K canina, como la E40G humana y las
mutaciones ELA asociadas a SOD1, la lisina sustituye al glutamato en la
posición
correspondiente
al
aa
40,
provocando
los
cambios
conformacionales en la proteína que alteran su función.
Todos los perros afectados con MD estrictamente diagnosticados
fueron homocigotas A/A; sin embargo, muchos de estos homocigotas A/A
adultos resultaron asintomáticos. Por este motivo, se supone que la MD
podría ser una enfermedad autosómica recesiva con penetrancia
incompleta, mientras que la mayoría de las mutaciones SOD1 humanas
causan formas dominantes de ELA. Sin embargo, en los humanos, la
isoforma N90A SOD1 está asociada con una herencia recesiva de ELA en
algunas familias, pero con una forma dominante en otras. La historia
natural de la enfermedad en familias de personas con herencia recesiva es
muy similar a la MD del perro.
En la actualidad, los veterinarios, criadores y propietarios de
mascotas contamos con una prueba de ADN, disponible en la Universidad
de Missouri, Columbia. La prueba identifica claramente a los perros sanos
(que poseen 2 copias normales del gen), a los portadores (que poseen una
copia normal del gen y una copia mutada) y a los que poseen mayor riesgo
de desarrollar DM (con 2 copias mutadas del gen). El descubrimiento que
la homocigosis para E40K es un riesgo genético mayor subyacente en la
MD permitirá la creación de estrategias a largo plazo de marcadores
raciales en perros para evitar que las futuras generaciones se encuentren
en riesgo de desarrollar la enfermedad. No obstante, la alta frecuencia de
mutación en algunas razas como el Boxer o el Pembroke Welsh corgi
sugieren que la eliminación estricta de esta mutación podría reducir
severamente el tamaño efectivo de la población en estas razas. La
identificación potencial de los loci modificadores y la modificación de su
frecuencia pueden ofrecer una alternativa para el mejoramiento racial. A
pesar de contar con pruebas de marcadores para MD, varios miles de
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perros de propiedad privada, nacidos antes de la disponibilidad de la
prueba, continuarán desarrollando signos clínicos y tomará al menos una
década antes que los apareamientos basados en pruebas moleculares
puedan reducir sustancialmente la incidencia de esta enfermedad de
comienzo tardío.
Mientras tanto, los pacientes afectados por MD son potenciales
modelos animales para ELA. Estos perros pueden ser usados para
investigar los procesos subyacentes de la degeneración de la motoneurona
en MD y ELA, para mapear los loci modificadores e identificar factores
ambientales que exacerban o disminuyen la severidad de la enfermedad.
La fisiopatogenia subyacente a la MD y a todo el grupo de
enfermedades que constituyen la enfermedad de Motoneurona (EMN) es
desconocida en la mayoría de los casos, y su entendimiento es un intento
fundamentalmente especulativo. A lo largo de los últimos 30 años se han
sugerido diversas hipótesis, ninguna de las cuales posee aún los elementos
experimentales y de observación clínica suficientes como para ser
aceptadas en forma definitiva. Las principales teorías se han orientado
hacia la excitotoxicidad, el daño oxidativo, la privación de factores tróficos,
los trastornos de tipo autoinmune y los factores infecciosos.
Prof. Dr. Fernando Pellegrino
Facultad Ciencias Veterinarias – UBA
[email protected]
Referencias bibliográficas
•
•
•
•
Awano T, Johnson GS., Wade CM, et al. 2009. Genome-wide
association analysis reveals a SOD1 mutation in canine degenerative
myelopathy that resembles amyotrophic lateral sclerosis. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA; 106:2794-2799.
Clemmons RM, Cheeseman JA, Kamishina H, et al. 2006. Genetic
analysis of a spontaneous model of primary multiple sclerosis. FASB
J.; 20:A1417.
Coates JR., Wininger FA. 2010. Canine degenerative myelopathy.
Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pact.; 40(5):929-950.
Dion PA, Daoud H, Rouleau GA. 2009. Genetics of motor neuron
disorders: new insights into pathogenic mechanisms. Nat. Rev.
Genet.; 10(11):769-782.
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•
•
•
•
•
•
•
Karlsson EK, Baranowska I, Wade CM, et al. 2007. Efficient mapping
of mendelian traits in dogs trought genome-wide association. Nat.
Genet.; 39:1321-1328.
Linblad-Toh K, Wade CM, Mikkelsen TS, et al. 2005. Genome
sequence, comparative analysis and haplotype structure of the
domestique dog. Nature; 438-803-819.
Long SN, Henthorn PS, Serpell J, et al. 2009. Degenerative
myelopathy in Chesapeake Bay retrievers. J. Vet. Intern. Med.;
23:401-402.
March PA, Coates JR, Abyad RJ, et al. 2009. Degenerative
myelopathy in 18 Pembroke Welsh Corgi dogs. Vet. Pathol.; 46:241250.
Miller AD., Barber R, Porter BF, et al. 2009. Degenerative myelopathy
in two boxer dogs. Vet. Pathol.; 46(4):684-687.
Olby N. 2004. Motor Neuron disease: inherited and acquired. Vet.
Clin. North Am. Small Anim. Pact.; 34:1403-1418.
Shelton GD, Johnson GC, Johnson GS, et al. 2009. Peripheral nerve
pathology in canine degenerative myelopathy with mutation in
superoxide dismutase 1 gene. J. Vet. Intern. Med.; 23:710-711.
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