eficacia esteroide intravenoso en el tratamiento rechazo endotelial

EFICACIA ESTEROIDE INTRAVENOSO EN EL TRATAMIENTO
RECHAZO ENDOTELIAL CORNEAL
Dra. Gloria Cortés Sánchez, Dr. Adriano Jesús Carpizo Mena, Dra. Regina Velasco Ramos,
Dr. Oscar Baca Lozada, Dr. Alejandro Babayán Sosa, Dr. Oscar Fernández Vizcaya, Dr.
Simón Romano Bucay
RESUMEN
Objetivo: Determinar eficacia y seguridad del tratamiento con esteroide sistémico intravenoso (IV) en
el rechazo endotelial corneal.
Material y método: Estudio comparativo, paciente con queratoplastía penetrante (QPP) y
un
episodio de rechazo endotelial corneal dentro de los primeros 8 días. Se les estudió antecedentes de
rechazos previos, agudeza visual previa al episodio de rechazo y posterior, paquimetría óptica, datos
de biomicroscopía: edema, celularidad en cámara anterior, depósitos retroqueráticos. Aplicándoles un
bolo de 500 mg de metilprednisolona intravenoso (IV) y tópico (verificando presencia o no de efectos
adversos a la aplicación); y solamente tópico
RESULTADOS: 9 pacientes fueron tratados con acetato de prednisolona 1% y bolo IV de
metilpredinisolona, 11 solamente con tratamiento tópico. 5 pacientes (66%) del grupo IV con buen
resultado, 2 pacientes (22%) presentaron fracaso del injerto, mientras que sólo 6 pacientes (55%) grupo
tópico tuvieron injertos clarosn y 2 pacientes (18%) con fracaso del injerto. No se observaron efectos
adversos o reacciones secundarias al tratamiento IV.
CONCLUSIONES: Se sugiere el uso de un bolo de 500 mg de metilprednisolona IV junto con
tratamiento tópico con acetato de prednisolona 1% para la rápida recuperación clínica y revertir el
rechazo del injerto corneal.
ABSTRACT
PURPOSE: To determine the efficacy and safety of intravenous corticosteroid
treatment in endothelial corneal allograft rejection.
METHODS: This is a comparative study between a control group of patients treated
with topical corticosteroid 1% prednisolone acetate only, and a group of patients
with an acute endothelial allograft rejection episode. The treatment consisted in 500
mg pulsed intravenous methylprednisolone. A written consent was given.
The
presence of any adverse event or secondary reaction during treatment was recorded.
RESULTS: Nine patients were treated with 1% topical prednisolone acetate and
pulsed intravenous methylprednisolone at the diagnosis of corneal allograft rejection
and 11 patients were submitted to topical treatment only. 5 patients (66%) that were
submitted to pulsed steroid had a good outcome, 2 patients (22%) presented corneal
graft failure, while only 6 patients (55%) that received only topical steroids resulted
with clear grafts and 2 patients (18%) with graft failure. No adverse effects or
secondary reactions of intravenous methylprednisolone were observed.
CONCLUSIONS: This study suggests that the use of 500 mg intravenous
methylprednisolone in addition to 1% topical prednisolone acetate presents a faster
recovery in symptoms and clinically in reverting corneal allograft rejection, when
safety measures are taken adverse effects are lowered.
INTRODUCCIÓN
La queratoplastía penetrante (QPP) es el tipo de transplante mas
realizado en humanos.
La córnea fue el primer trasplante de tejido sólido exitoso, se ha
observado que las córneas son rechazadas en menor proporción que otros
tejidos trasplantados y esto se debe a que la córnea es un tejido
inmunológicamente privilegiado ya que cuenta con la ausencia de
vascularización y canales linfáticos, así como la ausencia de MCH clase II y
un ambiente inmunosupresivo dado por el humor acuoso.1,2
Khodadoust y Silverstein en 1969, utilizaron como definición de
rechazo corneal al proceso específico en el cual el tejido donador ha
permanecido transparente por 2 semanas y mediante un proceso agudo se
desarrolla edema del botón donador acompañado de signos inflamatorios del
segmento anterior.4,5 Éste, es un proceso inmunológico y representa la vía
final de una reacción inmunológica que puede causar un daño reversible o
irreversible sobre el tejido donador. Se caracteriza por los siguientes signos:

Desarrollo de una línea de rechazo epitelial o endotelial o una banda de
rechazo estromal.

Desarrollo proceso inflamatorio reciente en el segmento anterior con
precipitados retroqueráticos.

Engrosamiento de un botón previamente claro (edema).
El rechazo corneal agudo es una complicación postquirúrgica mayor,
que se puede presentar después de un transplante corneal y requiere de una
atención de emergencia para estos pacientes.
Anualmente se realiza un número creciente de procedimiento de QPP,
presentándose hasta en un 30% algún episodio de rechazo , de los cuales de
un 5-7% puede presentar un fallo.6,7
Los reportes del rango de rechazo corneal son muy variables y en la
literatura encontramos un rango 2.3% hasta 68%.8
Actualmente con el uso de los esteroides tópicos y agentes
inmunosupresores, sigue siendo la terapia ideal para el manejo de esta
complicación, favoreciendo a un alto porcentaje de éxito este tratamiento en
un episodio de rechazo agudo, aumentado la vida del botón transplantado.
El rechazo corneal raramente ocurre dentro de las dos primeras
semanas después del trasplante y puede ocurrir hasta años después del
mismo. Ésta es la causa más común de fallo del injerto.
Desde los primeros reportes, la terapia con corticosteroides ha
permanecido como el tratamiento de primera línea de inmunosupresión para
la prevención y el tratamiento del rechazo corneal.9
Los porcentajes de falla del tratamiento son de un 24% 10 al 50%11 en
las series mas largas publicadas. En otros tres estudios publicados, la
proporción de episodios de rechazo que condujo a la falla del injerto durante
el período de seguimiento fue: 38% 10 , 48% 11, 64%12.
Debido a la alta proporción de pacientes con trasplante corneal, en los
cuales el episodio de rechazo no puede ser revertido por la terapia mas
común, hay poca evidencia clínica de cual es el régimen de tratamiento y la
ruta de administración de esteroides mas óptima.
En una base empírica, los clínicos proponen que en los casos severos
de rechazo endotelial el tratamiento de esteroides sistémicos como
coadyuvante, en adición al tratamiento local.
El rechazo inmune irreversible del trasplante corneal es la causa mas
común de falla del aloinjerto en el periodo intermedio y tardío postquirúrgico.
Este proceso inmunológico causa un daño reversible o irreversible al tejido
donador a pesar del uso de agentes inmunosupresores como terapia.3
El manejo exitoso de un episodio de rechazo agudo requiere de una
detección oportuna e inmediata, para iniciar un tratamiento agresivo.
Actualmente los esquemas de tratamiento van de acuerdo al tipo de rechazo
identificado.
MATERIAL Y MÉTODOS
Estudio prospectivo, transversal, comparativo entre un control histórico
de pacientes tratados con esteroides tópicos solamente y un grupo de
pacientes con antecedentes de QPP y que se presenten con un episodio de
rechazo endotelial corneal, durante los primeros 8 días de iniciado el cuadro
clínico, fueron seleccionados para el estudio.
Criterio diagnóstico de rechazo endotelial corneal: edema estromal,
células en humor acuoso que se asocien con (1) línea de rechazo endotelial
y/o (2) precipitados retroqueráticos en un injerto previamente claro.
Para
evitar
complicaciones
por
el
uso
de
metilprednisolona
intravenoso; se excluyeron pacientes con antecedentes de
hipertensión,
enfermedad cardiaca o renal, diabetes mellitus mal controlada para iniciar el
tratamiento con esteroides sistémicos.
Las variables clínicas que se estudiaron fueron diagnóstico de QPP,
rechazos previos, Agudeza visual previo al episodio de rechazo y posterior,
paquimetría, datos biomicroscopía
del trasplante : edema, celularidad en
cámara anterior, depósitos retroqueráticos.
Los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión y previo
consentimiento informado, en caso de tratamiento con metilprednisolona se
dividieron en 2 grupos :
(1) Tratamiento con esteroides tópicos solamente ( acetato de
prednisolona al 1% aplicación tópica cada 2 horas) o
(2) Tratamiento con un bolo de 500 mg de metilprednisolona
intravenoso (IV) diluidos en 500 ml de solución salina en 30 minutos más
tratamiento con esteroides tópicos ( acetato de prednisolona al 1% aplicación
tópica cada 2 horas).
No existió un grupo placebo en el estudio, ya que fue no enmascarado.
Los pacientes en el grupo 2 fueron vigilados por signos de anafilaxis
durante el tiempo de infusión. Antes de su alta se revisaron signos vitales,
además de indicaciones de urgencia.
El tratamiento con esteroides tópicos fue igual en ambos grupos en
horario de aplicación cada 2 horas en las primeras 48 horas. Después de las
48 horas iniciales, el tratamiento tópico con acetato de prednisolona al 1% se
continuó de acuerdo a la respuesta clínica.
Evaluación del resultado
Los pacientes fueron evaluados a las 48 hrs. del inicio de tratamiento y
después cada semana durante el primer mes. Se evaluaron signos de
mejoría clínica de respuesta al tratamiento. Las citas de seguimiento se
programaron de acuerdo a la evolución y estado clínico del transplante.
La variable final para evaluar el resultado eficacia en nuestro
tratamiento, fue determinado por el examen a la biomicroscopía con lámpara
de hendidura, cuando se encontró un botón transparente y libre de edema.
Cualquier evidencia clínica de mejoría clínica como: mejoría en la
capacidad visual, reducción grosor corneal
clínicos
desaparición
de
línea
de
por paquimetría óptica, datos
rechazo
o
de
los
precipitados
retroqueráticos, células en cámara anterior durante el tiempo de seguimiento
fueron anotados.
Las variables secundarias fueron: el tiempo aparición de un segundo
rechazo o falla respuesta al tratamiento, la persistencia clínica de edema del
botón corneal .
Se documentó cualquier reacción secundaria durante la aplicación del
tratamiento intravenoso.
RESULTADOS
Se incluyeron en un total de 20 pacientes que cumplieron los criterios
diagnóstico de rechazo corneal endotelial agudo. Se agruparon en dos
grupos. Grupo 1 (esteroide tópico) un total de 11 pacientes que fueron
reclutados de una serie de casos solamente tratados con esteroide tópico.
Grupo 2 (IV + esteroide tópico) total de 9 pacientes que no tenían
contraindicación para tratamiento con esteroide sistémico.
El tiempo de seguimiento para pacientes fue de 3-4 meses promedio
para considerar la eficacia en el tratamiento. En el grupo 2 (IV + esteroide
tópico), dos pacientes que se enrolaron al estudio no habían cumplido los tres
meses al momento del análisis de los resultados, pero los datos
biomicroscópicos del botón corneal, capacidad visual y paquimetría fueron
reportados.
Los datos epidemiológicos relativos a la edad, sexo, diagnostico
preoperatorio y transplante previo fueron agrupados en numero y porcentaje
en la Tabla 1.
Durante el tiempo de aplicación de esteroide intravenoso no se reportó
ningún dato de anafilaxia en los pacientes, ni efecto secundario durante y
después de la aplicación intravenosa.
La evaluación clínica del estudio son presentados en la Tabla 2.
En el grupo 1 (esteroide tópico), el éxito terapéutico para revertir el
episodio de rechazo fue en 6/11 pacientes (55 %) comparado con 5/9 (66%)
pacientes del grupo 2 (IV+esteroide tópico).
En ambos grupos donde hubo una respuesta favorable al tratamiento,
no se presentó un segundo episodio de rechazo
durante el periodo de
seguimiento.
En el grupo 1 (esteroide tópico) 5/11 (45%), se consideró una falla
terapéutica para revertir el episodio de rechazo endotelial corneal debido a
una falta de respuesta al tratamiento y la persistencia clínica de edema del
botón corneal en comparación al grupo 4/9 (44%).
Clínicamente durante el período de seguimiento el grupo 2
(IV+esteroide tópico), presentaban una recuperación en capacidad visual,
paquimetría y datos de biomicroscopía en menos días comparación grupo 1
(esteroide tópico). Gráfica 1 y 2.
Estadísticamente, no hay una diferencia entre ambos grupos de
tratamiento, pero se observa una tendencia en la que al aplicación de
esteroide IV da una mejoría clínica más rápida, de acuerdo a los datos
biomicroscópicos estudiados, en cuanto a desaparición de celularidad en
cámara anterior, depósitos retroqueráticos y edema del botón.
La
capacidad
visual
y
paquimetría
no
hay
una
diferencia
estadísticamente significativa (p < 0.05 ) entre ambos grupos, comportándose
con una tendencia similar en ambos grupos.
DISCUSIÓN
El tratamiento del rechazo endotelial corneal es uno de los mayores
problemas y retos para el éxito de la viabilidad de un botón corneal.22 A pesar
de tratamiento con esteroides como primera línea de tratamiento, la tasa de
falla de éxito terapéutico son de un 24%10 al 50%11 en las series publicadas.
Los pulsos de esteroides sistémicos han sido utilizados en diferentes
áreas de la medicina. En la oftalmología su uso se ha reservado para las
enfermedades inflamatorias, cuando no responden a un tratamiento tópico.23
Los siguientes esquemas de tratamiento han sido reportados:
prednisolona oral 80mg diarios por 5 a 7 días con una dosis reductiva 10, bolo
de metilprednisolona intravenosa 125mg, prednisolona 1mg/Kg. de peso13,
metilprednisolona intravenosa 250mg14 y 500 mg15.
En un estudio publicado en 1992, las preferencias de tratamiento para
el rechazo corneal de 137 miembros de la sociedad de Castroviejo mostraba
una gran variación entre los esquemas de tratamiento16.
Un ensayo prospectivo clínico del tratamiento de rechazo corneal por
Hill y col. Comparaba: (a) una sola dosis de 500 mg de metilprednisolona; (b)
60-80mg/dia de prednisolona oral en adición a acetato de prednisolona al 1%
tópica. Se encontró que los pacientes con rechazo corneal tratados con
pulsos de esteroides (comparación con
aquellos con tratamiento de
esteroides oral), tuvieron mayor índice de éxito en el rechazo corneal y un
porcentaje de menores episodios de rechazo subsecuentes, sólo si se
presentaban dentro de los primeros ocho días del tratamiento. No se
encontró diferencia en el resultado final en aquellos pacientes que se
presentaron 8 días después del episodio de rechazo17..
La metilprednisolona ha sido el esteroide de elección para el
tratamiento intravenoso, aunque existen reportes de anafilaxia y muerte; se
han relacionado a los efectos del succinato y alcohol bencílico 24. La muerte
ha sido también relacionada a colapso cardiaco o a una bradicardia silente
que se presenta, inclusive, tiempo después de la aplicación de esteroide
intravenoso. Muchas de estos efectos secundarios que se han reportado, han
sido en pacientes sometidos a trasplante renal donde su probable condición
pudo haber predispuesto a estos efectos.
Durante el tiempo de aplicación de esteroide intravenoso no se reportó
ningún dato de anafilaxia en los pacientes, ni efecto secundario durante y
después de la aplicación intravenosa.
En cuanto a los resultados de ambos grupos, estos se comportaron
estadísticamente de manera similar en el resultado final a evaluar, al
considerar éxito en el tratamiento, cuando encontrábamos un botón
transparente y libre de edema.
Aunque no hubo una diferencia estadísticamente significativa que
pudiera justificar el uso de esteroides intravenosos, en el tratamiento del
rechazo endotelial corneal agudo.
Clínicamente el tiempo de mejoría de síntomas clínicos se observo
una tendencia a la resolución mucho mas rápida en el grupo 2 (IV+esteroides
tópico) lo que significaría una mayor expectativa a largo plazo.
La justificación para utilizar esteroides sistémicos por vía intravenosa
en el rechazo endotelial corneal, radica en que la patogénesis del mismo,
como un proceso que desencadena que el sistema inmune, desarrolle un
primer episodio de rechazo y su recurrencia tenga lugar en los nódulos
linfáticos, los cuales no están al alcance de esteroides topicos. 25 Los
esteroides tópicos tienen eficacia en reducir la inflamación local, que
ocasiona el proceso de daño sobre el trasplante corneal, pero no tienen
acción sobre el proceso inmunológico en el ganglio linfático que
desencadenaría un segundo y hasta tercer episodio de rechazo.
Los esteroides sistémicos arriba del umbral sistémico, son capaces de
modificar la respuesta primaria inmune
26.
Se considera que el proceso de
acción de los esteroides sistémicos es remover los linfocitos T circulantes y
además de promover la supresión de la inflamación27, 28.
Los linfocitos T CD-4 activados están en el ganglio linfático listos para
desencadenar el episodio de rechazo y son susceptibles a los esteroides 29.
En los humanos está demostrado que los linfocitos T sufren apoptosis
en las 2 horas que son expuestos a un incremento en los esteroides en la
circulación. Se necesita un pico arriba de 2.5 a 10 ug/ml que bien pueden
lograrse con un pulso de 500 mg de metilprednisolona30.
La necesidad de manipular el proceso inmunológico que se lleva a
cabo en el ganglio linfático regional en el proceso de rechazo endotelial
corneal lleva al uso de esteroides sistémicos.
CONCLUSIÓN
A pesar de que el presente estudio no muestra una tendecia
estadísticamente significativa para poder justificar el riesgo de la inyección IV
de esteroides sistémicos, dado que los resultados finales al compararlos con
el grupo de tratamiento tópico son muy similares.
Clínicamente el observar una mejoría muchos más rápida, pudiera
justificar el tratamiento con esteroides intravenosos.
El tratamiento con esteroide sistémico en comparación al uso de
esteroide tópico solamente, no es mejor en porcentaje de recuperación
La evolución en la capacidad visual y paquimetría más rápida, en
pacientes donde utilizaron esteroides IV, justifica el tratamiento.
Teniendo las precauciones y contemplando los efectos secundarios de
los esteroides IV, el tratamiento puede utilizarse con mayor seguridad
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TABLAS Y GRÁFICOS:
Tabla 1 . Característica Descriptiva de la Muestra
Tabla 2. Análisis Clínico
Gráfica 1 y 2. Capacidad visual y taquimetría por tipo de tratamiento