Resumen - Fundació Biblioteca Josep Laporte

EVIDENCIAS EN EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL PACIENTE
CON DEMENCIA.
Dr. Eduard Diogène. Fundació Institut Català de Farmacología (www.icf.uab.es). Servei
de Farmacología Clínica. HU Vall d’Hebron. Universitat Autònoma de Barcelona.
La demencia es la principal causa de muerte e incapacitación en la población de más de
65 años de edad. Además, es un problema social de gran impacto sobre la calidad de
vida tanto de quienes padecen la enfermedad como de sus familiares. Se ha estimado
que en la Unión Europea hay más de 3.000.000 de pacientes con demencia. De ellos,
entre un 50% y un 70% tienen la enfermedad de Alzheimer (EA). La prevalencia de la
EA se incrementa con la edad: entre un 3% y un 10% de la población de más de 65 años
de edad y entre un 25% y un 30% en los mayores de 85 años. Un informe del grupo de
Prevención en Atención Primaria y Promoción de la Salud (http://www.papps.org/ ;
http://www.papps.org/recomendaciones/menu.htm), calcula que la prevalencia de la EA
está entre el 5% y el 10% en mayores de 65 años en España.
Los tratamientos no farmacológicos tienen un papel tanto o más importante que los no
farmacológicos. Es recomendable el enfoque multidisciplinario del tratamiento de los
pacientes, evitar las intervenciones nocivas y la institucionalización precoz así como
mantener un entorno social estable. Es imprescindible orientar y dar apoyo tanto a los
cuidadores como al paciente y dar expectativas realistas de los beneficios esperables con
los tratamientos farmacológicos.
Algunos de los síntomas de la enfermedad, como la agitación , la ansiedad, el insomnio
y la depresión pueden tratarse con diferentes psicofármacos. Para al tratamiento de la
EA, se han utilizado numerosos fármacos con resultados contradictorios y poco
esperanzadores en muchos casos: los llamados neuroprotectores (nimodipina) los
vasodilatadores, vasoreguladores i nootropos (hidergina, ginkgo biloba, piracetam,
nicergolina), la nicotina, los antiinflamatorios no esteroidales, la terapia hormonal
substitutiva, la vitamina B1, la vitamina E y otros antioxidantes, los corticoides, los
opiáceos o los inhibidores de la monoaminooxidasa-B (selegilina). También, existen
estudios observacionales que sugieren que las estatinas, los antiinflamatorios no
esteroidales o la terapia hormonal substitutiva pudieran tener un cierto efecto preventivo
al reducir el riesgo de EA o retrasar su aparición.
Los inhibidores de l’acetilcolinesterasa son los fármacos más ampliamente utilizados
actualmente. Existen 4 comercializados y autorizados para el tratamiento de la EA levemoderada: tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina.
La tacrina fue el primer inhibidor de l’acetilcolinesterasa comercializado. Como
principales limitaciones, el fármaco presenta una gran variabilidad en su absorción, ha
de administrarse 4 veces al día y es hepatotóxico (hasta a un 50% de los pacientes
pueden presentar incrementos de las transaminasas y hasta a un 25% presentan
incrementos 6 veces mayores respecto a los valores normales). Los nuevos inhibidores
de l’acetilcolinesterasa se pueden administrar o bien una vez al día (donepezilo) o bien 2
veces al día (rivastigmina, galantamina). Los efectos indeseados que producen son
similares a los de la tacrina, pero su potencial hepatotóxico es muy inferior. Los efectos
colinérgicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal, anorexia, sudoración) pueden
minimizarse si se incrementa la dosificación de manera lenta y escalonada. En los
ensayos clínicos, entre un 17% y un 20% de los pacientes tratados con rivastigmina y
donepezilo tuvieron que abandonar el tratamiento.
En cuanto a su eficacia se refiere, diferentes ensayos clínicos sugieren que los
inhibidores de l’acetilcolinesterasa producen mejorías sintomáticas modestas sobre el
estado cognitivo, el humor y el comportamiento pero no modifican el curso natural de la
enfermedad. En una proporción variable de pacientes, que oscila entre el 15% y el 40%
de los tratados, producen mejorías en el apartado cognitivo de la Alzheimer Disease
Assessment Scale (ADAs-Cog) de 4 puntos e incluso en un 20% de los pacientes las
mejorías pueden alcanzar los 7 puntos. Estas mejorías se interpretan clínicamente como
un retraso en la progresión de la enfermedad de unos 6 o 12 meses respectivamente. Se
ha estimado que hay que tratar entre 3 y 7 pacientes para garantizar que en 1 se pueda
retrasar la progresión de la enfermedad unos 6 meses. También se han objetivado
cambios positivos en la impresión clínica global del médico y del cuidador (medidos
con la prueba CIBIC-plus). La eficacia parece guardar una relación con la dosis. La
eficacia de estos fármacos ha sido evaluada en pacientes muy seleccionados y su
seguimiento clínico ha sido más bien corto (como mucho, de 6 meses o 1 año). Aunque
no se han publicado ensayos clínicos que comparen directamente los resultados que se
pueden obtener con los diferentes fármacos, se puede considerar que la eficacia no varía
sustancialmente de un fármaco a otro. Por el momento, se ha publicado poca
información acerca del impacto del tratamiento sobre la calidad de vida de los pacientes
y sobre sus actividades de la vida diaria. No se dispone de información en cuanto a la
eficacia sobre las complicaciones de la enfermedad o en cuanto a su capacidad para
retrasar la institucionalización de los pacientes.
Algún ensayo clínico sugiere que los inhibidores de la acetilcolinesterasa podrían
también resultar eficaces en demencias vasculares en la misma medida que en la EA: la
cuestión está en pleno debate.
Los avances en el conocimiento de la etiopatogenia de la EA y los inhibidores de la
acetilcolinesterasa abren posibilidades para mejorar el tratamiento de la enfermedad. Sin
embargo, todavía es necesaria más información sobre la eficacia comparada de las
diferentes opciones disponibles así como sobre su efectividad a corto y largo plazo, su
seguridad a largo plazo, su eficacia y efectividad en los trastornos cognitivos leves y en
les demencias graves, su eficacia en los síntomas no cognitivos y en las alteraciones del
comportamiento y su relación coste-efectividad. Sería extremadamente útil identificar
factores predictivos fiables de la respuesta al tratamiento. Las autoridades sanitarias de
algunos países (http://www.nice.org.uk) han desarrollado guías de práctica clínica para
el tratamiento de los pacientes con demencia (http://www.nice.org.uk/cat.asp?c=14400 ;
http://www.nice.org.uk/Docref.asp?d=14412).
Resumen
Los tratamientos no farmacológicos tienen un papel tanto o más importante que los no
farmacológicos en el abordaje terapéutico de los pacientes con demencia. Algunos
ensayos clínicos muestran que los fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa
(tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina) pueden producir mejorías sintomáticas
modestas sobre el estado cognitivo, el humor y el comportamiento de los pacientes con
enfermedad de Alzheimer. No disponemos todavía de pruebas de que estos fármacos
puedan modificar la historia natural de la enfermedad de manera relevante.
Bibliografía (www.sietes.org )
1. Cummings, J.L.; Cole, G. Alzheimer disease. JAMA 2002;287:2335-8.
2. Puig, X.; Gispert, R.; Puigdefàbregas, A.; Pérez, G.; Mompart, A.; Domènech, J.
Mortalidad por demencia en Cataluña: un problema de salud emergente. Med
Clin (Barc) 2002;118:455-9.
3. Erkinjuntti, T.; Kurz, A.; Gauthier, S.; Bullock, R.; Lilienfeld, S.; Damaraju,
C.V. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer's
disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet
2002;359:1283-90.
4. Schneider, L.S. Galantamine for vascular dementia: some answers, some
questions. Lancet 2002;359:1265-6.
5. Birks JS, Melzer D, Beppu H. Donepezil for mild and moderate Alzheimer’s
Disease. The Cochrane Database Systematic Reviews 2002; volume (Issue 4).
6. Birks JS, Grimely Evans J, Iakovidou V, Tsolaki M. Rivastigmine for
Alzheimer’s Disease. The Cochrane Dabatase of Systematic Reviews 2002;
volume (Issue 4).
7. Olin J, Schneider L. Galantamine for Alzheimer’s Disease. The Cochrane
Dabatase of Systematic Reviews 2002; volume (Issue 4).
8. Stewart, R. Applications of cholinesterase inhibitors. Lancet 2001;358:73-4
9. In t’Veld BA, Ruitenberg A, Hofman A, Launer LJ, van Duijn CM, Stijnen T,
Breteler MM, Stricker BH. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of
Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2001;345:1515-21.
10. O’Brien JT, Ballard CG. Drugs for Alzheimer’s Disease. BMJ 2001;323:123-4.
11. Spurgeon, D. Study adds to evidence that statins reduce risk of Alzheimer's
disease. BMJ 2002;324:936-936.
12. Mounier, N.; André, M.; Lepage, E. Nonsteroidal drugs and Alzheimer's disease.
N Engl J Med 2002;346:1172-1172.
Algún ensayo clínico
61397 Erkinjuntti, T.; Kurz, A.; Gauthier, S.; Bullock, R.; Lilienfeld, S.; Damaraju, C.V. Efficacy of
galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer's disease combined with
cerebrovascular
disease:
a
randomised
trial. Lancet (2002) 359: 1283-1290.
ANTECEDENTES: La demencia vascular es la segunda causa en frecuencia de demencia, y
en muchos pacientes con enfermedad de Alzheimer los factores vasculares contribuyen al
desarrollo de demencia. La galantamina amplifica la respuesta a la acetilcolina por inhibición de
la acetilcolinesterasa y modulación de los receptores nicotínicos. Se ha demostrado que da
lugar a un efecto beneficioso amplio y sostenido en pacientes con enfermedad de Alzheimer.
En el presente estudio se investigaron los efectos de la galantamina en pacientes con
diagnóstico de demencia vascular probable o de enfermedad de Alzheimer, combinado con
enfermedad vascular cerebral. MÉTODOS: Los pacientes elegibles fueron aleatorizados a
galantamina (24 mg al día) (n=396) o placebo (n=196) en un ensayo multicéntrico, a doble
ciego, de seis meses de duración. Las variables principales fueron la función cognitiva [escala
de evaluación de la enfermedad de Alzheimer, subescala cognitiva (ADAS-cog) y función global
(impresión de cambio basada en entrevista por el clínico más aportación del cuidador/a, CIBICplus)]. Las variables secundarias fueron evaluaciones de actividades de la vida diaria y
síntomas de comportamiento. Se recogió información sobre acontecimientos adversos. Los
análisis se basaron en los casos observados o en la última evaluación de cada paciente.
RESULTADOS: La galantamina fue más eficaz que el placebo sobre la ADAS-cog [el cambio
con galantamina fue de -1,7 (DE=0,4) frente a un cambio con placebo de +1,0 (DE=0,5); efecto
del tratamiento de 2,7 puntos; p<0,0001] y sobre la CIBIC-plus [213 (74%) frente a 95 (59%)
pacientes se mantuvieron estables o mejoraron, p=0,001]. Las actividades de la vida diaria y
los síntomas comportamentales también mejoraron de manera significativa con la galantamina,
comparada con el placebo (p=0,002 y p=0,016, respectivamente). La galantamina fue bien
tolerada. INTERPRETACIÓN: En este grupo de pacientes con demencia, la galantamina dio
lugar a un efecto terapéutico en todas las áreas clave de capacidades cognitivas y no
cognitivas.
Antiinflamatorios no esteroidales
59556 In'T Veld, B.A.; Ruitenberg, A.; Hofman, A.; Launer, L.J.; van Duijn, C.M.; Stijnen, T.;
Breteler, M.M.B.; Stricker, B.H.C. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of
Alzheimer's
disease. N
Engl
J
Med (2001) 345: 1515-1521.
"Estudios previos han sugerido que el uso de AINE puede prevenir la enfermedad de
Alzheimer, aunque hasta ahora los resultados han sido inconsistentes. MÉTODOS: Estudio de
cohortes prospectivo con 6.989 pacientes de 55 años o más, y sin demencia previa. Se estimó
el riesgo de Alzheimer en relación con el uso de AINE a partir de los registros de farmacia. Se
establecieron cuatro categorías de uso en función de la duración del período de utilización (no
usuarios, uso menor a 1 mes, uso intermedio entre 1 y 24 meses, y uso prolongado, de más de
24 meses). Se ajustó por edad, sexo, educación, tabaco, uso o no de salicilatos,
antihistamínicos-H2, antihipertensivos e hipoglucemiantes. RESULTADOS: Durante un período
de seguimiento medio de 6,8 años 394 pacientes desarrollaron demencia (293 enfermedad de
Alzheimer, 56 demencia vascular, y 45 otros tipos de demencia). El riesgo relativo de presentar
enfermedad de Alzheimer fue de 0,95 (IC95% 0,7-1,29) para usuarios durante períodos cortos,
0,83 (0,62-1,11) para usuarios a medio plazo, y de 0,20 (0,05-0,83) para usuarios a largo plazo.
El riesgo no se modificó con la edad. El uso de AINE no se asoció a una reducción del riesgo
de demencia vascular. CONCLUSIÓN: El uso a largo plazo (más de 24 meses de uso
acumulado) de AINE puede proteger frente a la enfermedad de Alzheimer, pero no frente a la
demencia vascular"
Debate
61392 Schneider, L.S. Galantamine for
questions. Lancet (2002) 359: 1265-1266.
vascular
dementia:
some
answers,
some
Entre los autores del trabajo de Erkinjuntti et al-61397 se encuentran personas de Janssen, el
laboratorio fabricante de galantamina. Los participantes en el ensayo fueron identificados
primero por su demencia indiscutible y segundo por la demostración de signos de enfermedad
vascular cerebral, basados sobre todo en la interpretación de imágenes (resonancia magnética
o tomografía computadorizada). A continuación fueron subclasificados sobre la base de
criterios consensuados para la investigación, en los que presentaban enfermedad de Alzheimer
y los que presentaban demencia vascular. Para ser clasificado como de enfermedad de
Alzheimer, un paciente tenía que haber presentado una historia de deterioro cognitivo
progresivo a lo largo de seis meses. Para ser clasificado como de demencia vascular era
necesario un ictus anterior a la demencia, o una progresión escalonada y fluctuante de los
síntomas. Alrededor de la mitad de los participantes cumplieron criterios de enfermedad de
Alzheimer, y una proporción inesperadamente elevada (40%) cumplieron criterios "NINDSAIREN" de demencia vascular (NINDS-AIRENS es National Institute of Neurological Disorders
and Stroke; Association Internationale pour la Recherche et l'Enseignement en Neurosciences).
La falta de planificación del análisis para evaluar los efectos del tratamiento en cada grupo,
junto a un tamaño de muestra insuficiente para aguantar un análisis de subgrupos, sugieren
que los investigadores no esperaban encontrar tanta demencia vascular como encontraron. Por
lo tanto, el ensayo evolucionó hasta convertirse en un ensayo de por lo menos dos grupos
diferentes dde demencias, de modo que el análisis global inicialmente previsto (en la tabla 2 del
original) no puede ser considerado como suficientemente informativo desde un punto de vista
clínico. Por ejemplo, es incorrecto deducir que, dado que la comparación global del efecto
beneficioso cognitivo [diferencia de 2,7 puntos en la subescala de evaluación cognitiva (ADAScog) de la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer] es de magnitud estadística
similar a la observada en otros ensayos sobre la enfermedad de Alzheimer, los efectos de la
galantamina son equivalentes en la enfermedad de Alzheimer y en la demencia vascular. Para
entender los resultados y generar hipótesis que tengan valor en clínica, es esencial considerar
separadamente los grupos con enfermedad de Alzheimer y demencia vascular, Los pacientes
con enfermedad de Alzheimer tratados con placebo mostraron un deterioro de casi 2 puntos en
la escala ADAS-cog, mientras que los pacientes con demencia vascular tratados con placebo
no mostraron deterioro. Por otro lado, los pacientes con enfermedad de Alzheimer tratados con
galantamina mejoraron en 1 punto, y los pacientes con demencia vascular tratados con
galantamina mejoraron en 2,4 puntos. Así pues, los pacientes con enfermedad de Alzheimer y
enfermedad vascular cerebral mostraron los efectos típicos de los inhibidores de la
colinesterasa en ensayos de 6 meses: una diferencia respecto a placebo derivada sobre todo
del deterioro cognitivo de los pacientes del grupo placebo; los apcientes con demencia vascular
presentaron una respuesta diferente: un efecto cognitivo totalmente dependiente de la mejoría
absoluta respecto al estado inicial entre los tratados con galantamina. Estos patrones de
respuesta son prácticamente recíprocos uno con otro. La mayor parte del efecto de los
inhibidores de la colinesterasa en la enfermedad de Alzheimer se deben a la estabilización de
la función cognitiva; por el contrario, en los pacientes con demencia vascular se produce una
verdadera mejoría de la función cognitiva... Los futuros ensayos sobre el tratamiento de la
demencia vascular deberían abordar cuestiones como la dosis óptima y la titulación óptima de
la dosis para reducir los efectos adversos a un mínimo y aumentar los efectos terapéuticos al
máximo, así como para evaluar la duración del efecto. Dado que los pacientes con demencia
vascular presentan con frecuencia enfermedad cardiovascular e ictus, es posible que los
efectos vagales de los inhibidores de la colinesterasa limiten las posibilidades del tratamiento
con estos fármacos, más que en caso de enfermedad de Alzheimer