Absorción de los fármacos

Farmacologia I
Curs 2005-06
Facultat de Veterinària
Introducción a la Farmacología
Farmacología I
Introducción a La Farmacología
La farmacología es la ciencia que estudia las acciones y propiedades de los
fármacos sobre los organismos vivos.
El término fármaco no es sinónimo al término medicamento. Un fármaco
se define como un principio activo, combinación o asociación de principios activos, que se utiliza para curación, prevención, tratamiento y a veces el diagnostico de proceso fisiológicos no deseados. Un medicamento se define como un
principio activo o combinación de principios activos que está elaborado mediante técnicas farmacéuticas para ser administrados al hombre o a animales; en
otras palabras, el medicamento es un fármaco elaborado y dosificado para ser
fácil de administrar (cápsulas, comprimidos, inyecciones etc.)
El objetivo de la farmacología es el beneficio del paciente – mejorar su calidad de vida. La farmacología se divide en diferentes especialidades:
 Farmacodinámica. Estudia las propiedades y los efectos que tiene el fármaco sobre el ser vivo (mecanismo de acción a nivel molecular, celular, tisular, orgánico y del organismo).
 Farmacocinética. Estudia cómo afecta el organismo al fármaco. Estudia los
factores responsables de que el fármaco tenga la concentración necesaria
en el lugar de acción, mecanismos de absorción, distribución, excreción y
metabolización y otros factores que influyen el fármaco.
 Terapéutica. Define las pautas necesarias para establecer un buen protocolo de tratamiento para cada proceso patológico.
 Toxicología. Estudia los efectos tóxicos de los fármacos.
 Farmacogenética. Estudia los efectos genéticos individuales sobre la actuación de fármacos en diferentes individuos.
Nomenclatura Farmacéutica
En farmacología se utiliza tres clases de nomenclatura:
 Nombre químico. Es complicado, y no es muy utilizado.
 Nombre genérico. Es el nombre más utilizado para identificar el fármaco.
Es un nombre corto, conocido mundialmente y dad por el investigador. A
veces refiere al nombre químico del compuesto o a sus propiedades farmacéuticos.
 Nombre comercial. Un fármaco genérico puede ser comercializado con diferentes nombres comerciales.
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Farmacología I
Introducción a la Farmacología
Tipos de tratamientos por fármacos
 Curativo. El tratamiento cura la enfermedad, tratando directamente la
causa. Hay pocos fármacos de este tipo. Ejemplo: antibióticos.
 Sustitutivo. No tratan la causa, pero intentan tratar la manifestación.
Ejemplo: tratamiento con insulina en diabetes tipo I.
 Profiláctico. Previene la enfermedad. Ejemplo: vacunas.
 Supresivo. Suprime todas las manifestaciones de un proceso. Ejemplo: corticoides para tratar alergia.
 Sintomático. Trata un síntoma y no todas las manifestaciones. Ejemplo:
analgésico.
La mayoría de los fármacos se utilizan en tratamientos sintomáticos.
Transporte de Fármacos
El transporte del fármaco es esencial para su acción. El fármaco utiliza los
mecanismos de transporte estudiados en otras asignaturas (biología celular, fisiología). Hay que conocer el transporte del fármaco para conocer su difusión
dentro del organismo y su rapidez.
El fármaco ha de atravesar las membranas celulares para penetrar la sangre
y de allí llegar a los tejidos. Las barreras biológicas son de carácter lipídico, con
proteínas intercaladas. Si el fármaco es liposoluble, atraviesa la membrana celular fácilmente y rápidamente. Si el fármaco es hidrosoluble, se puede utilizar las
proteínas de membrana como canales de paso o transportadores.
Mecanismos de transporte utilizados por fármacos:
 Difusión
o Simple
o Filtración
 Transporte especializado
o Transporte activo
o Difusión facilitada
La mayoría de los fármacos se difunde por difusión simple – moléculas pequeñas, no cargadas y liposolubles. La velocidad de difusión sigue la ley de Fick;
la modulan varios factores:
 Diferencia de concentraciones
 Tamaño de la molécula
 Grado de liposolubilidad o coeficiente de penetración aceite-agua
Algunos fármacos difunden por filtración, pasando por los espacios intersticiales entre células y de allí a la sangre. La barrera hematoencefálica no permite
el paso de fármacos porque no permite la filtración.
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Transporte de Fármacos
Farmacología I
Todos los fármacos son ácidos o bases débiles, lo que modifica su reacción
ante pH diferentes y por tanto su comportamiento y características físicoquímicas.
Por ejemplo, un fármaco ácido en medio acuoso se disocia parcialmente y se
ioniza. Sólo el fármaco no ionizado puede atravesar la barrera biológica. En la
luz del estómago, donde el pH es ácido, el fármaco no tiende a disociarse por la
abundancia de iones H+ presentes en la solución, lo que favorece su difusión a
través de la membrana plasmática. Cuando penetra el plasma, cuyo pH es 7.4
(ligeramente alcalino), el fármaco se disocia y queda atrapado.
Efecto de atrapamiento. Los fármacos tienden a acumularse donde están
más disociados (ionizados).
Todos los fármacos ácidos se absorben perfectamente en el estómago; los
fármacos básicos no se pueden absorber a nivel gástrica, pero se absorben eficazmente a nivel intestinal (pH neutro o ligeramente alcalino).
Los fármacos de gran peso molecular sólo pueden pasar las barreras biológicas por mecanismos de transporte activo. Estos mecanismos de transporte se
saturan y se pueden inhibir. A veces los fármacos han de competido con otras
sustancias por el transporte. La importancia de estos mecanismos es cualitativa
y no cuantitativa.
Absorción de los fármacos
La absorción es el paso del fármaco desde la forma farmacéutica hasta el torrente circulatorio. Incluye la liberación del fármaco de la forma farmacéutica
(disgregación), su disolución en el medio y su difusión a través de la membrana.
En función de la forma farmacéutica, la absorción será más lenta o rápida;
las características físico-químicas del fármaco también afectan su facilidad de
absorción, así como el lugar de absorción y su grado de irrigación. La absorción
del fármaco depende también de la eliminación presistémica (desactivación por
pH, digestión por enzimas o bacterias etc.).
Vías de administración
 Topical o local. El fármaco tiene efecto en el lugar de administración.
o Dérmica. A través de la piel.
o Mucosa. A través de mucosa vaginal, nasal, ocular u ótica. Mejor penetración que en la administración dérmica.
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Farmacología I
Absorción de Fármacos
Vías de Administración
 Sistémica. El fármaco actúa a través de la sangre.
o Entérica o entral.
 Vía oral. Es la vía más utilizada. Muchas formas farmacéuticas
son desarrolladas para esta vía de administración; cada forma
farmacéutica condiciona la absorción del fármaco. La vía oral es
cómoda (porque permite la automedicación) y económica en fabricación (porque no debe ser estéril). Al permitir la automedicación, los medicamentos de administración oral pueden tratar enfermedades crónicas. No se pueden administrar en casos de problemas gastrointestinales o en casos de inconsciencia. Tampoco es
muy útil en caso de que el fármaco irrita la mucosa, o con efecto de
primer paso.
 Vía rectal. Se utiliza en casos de inconsciencia.
o Parentral. Requiere el uso de una aguja.
 Vía intravenosa. No hay absorción como tal, porque el fármaco se
administra directamente al torrente sanguíneo. Es una administración muy rápida, que se utiliza sobre todo en urgencias. La dosificación es exacta, y no hay pérdidas. Esta vía de administración
permite administrar sustancias irritantes, que no se pueden administrar en la vía oral o rectal. Al ser administración directa, permite administrar volúmenes variables: de bolo pequeño de unos mililitros hasta cantidades grandes que gotean a cierta velocidad. La
inconveniente de esta forma de administración es que es costosa:
requiere control riguroso y ausencia de pirógenos, y también requiere administración por personal autorizado; tampoco se pueden administrar soluciones oleosas o insolubles en agua, ya que no
puede haber precipitado. Es la vía de administración más peligrosa, tanto para el personal como para el paciente.
 Vía intramuscular. Esta vía permite paso rápido, pero no tanto
como la vía intravenosa; buena alternativa de la administración
oral. Se pierde alguna cantidad por paso del tejido al torrente circulatorio. Requiere personal autorizado. A veces el fármaco precipita en el pH del tejido, lo que puede causar algo de necrosis e inflamación. Los inyectables intramusculares suelen incluir anestésicos para evitar el dolor causado por la inyección.
 Vía subcutánea. Esta vía de administración tiene acción lenta,
porque el fármaco llega a la sangre poco a poco. Su acción es larga
y duradera.
 Otras vías: estas vías requieren una administración profesional
especializada.

Epidural

Intratecal

Intraventricular

Intrarticular

Intraperitoneal
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Absorción de Fármacos
Vías de Administración
Farmacología I
Cinética de la absorción
La velocidad de absorción se define como el número de moléculas que pasan
a la sangre por unidad de tiempo.
V  Ka 
 fármaco
constante de
absorción
La constante de absorción del fármaco, específica para cada fármaco en una
determinada especie animal, indica la probabilidad de una molécula de fármaco
de ser absorbida por una unidad de tiempo.
Cmax es la concentración máxima del fármaco; Tmax es el tiempo en que se da
la concentración máxima.
La cantidad de fármaco que se absorbe es importante. La cantidad absorbida del fármaco se calcula mediante el
cálculo del área por debajo de la curva de
absorción (AUC, Area Under Curve):
 Área triangular: AUC 
a b
2
 Área trapezoide: AUC  a 
cd
2
Si la absorción es muy lenta, la concentración máxima no llega a ser muy
alta.
El AUC de la administración intravenosa se considera equivalente a 100% de
absorción; la biodisponibilidad mide la cantidad de fármaco o porcentaje de él
que llega a la sangre de forma inalterada, y se calcula a partir de la AUC de la
administración estudiada comparada con la AUC de la administración intravenosa:
BD 
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AUCoral
AUCIV
Farmacología I
Absorción de Fármacos
Cinética de Absorción
Hay diferentes factores, tanto fisiológicos como patológicos, que alteran la
absorción:
 Edad. Animales viejos o jóvenes tienen pH diferente, lo que modifica la absorción del fármaco.
 Dieta. Carnívoros y herbívoros tienen pH diferente, y por tanto absorción
diferente
 Volumen. La dilución del fármaco en un volumen grande implica absorción más lenta.
 Presencia de alimento. A veces favorece la absorción (como en casos de
sustancias irritantes) y a veces no permite la absorción del fármaco, porque el alimento compite con él.
 Enfermedades circulatorias. Modifican la absorción por vías parenterales.
Formas farmacéuticas
Las formas farmacéuticas son diferentes formas de presentación de un fármaco, con la finalidad de posibilitar su administración inmediata.
Componentes de las formas farmacéuticas
 Principio activo. Es el único de todos los componentes que tienen actividad farmacológica. El asociamiento de fármacos no es aconsejado.
o Base. Sustancia activa de mayor actividad farmacológica, por su mecanismo de acción, volumen o cantidad.
o Adyuvante. Sustancias activas que complementan o refuerzan la acción de la base.
 Vehículo. Sustancia añadida a las formas farmacéuticas que da volumen y
forma al principio activo, y mejora su estabilidad física.
o Excipiente. Tiene papel importante en la absorción del fármaco. Tienen acción diluyente, aglutinante, disgregante, lubricante.
 Diluyente. Da volumen a la forma farmacéutica.
 Aglutinante. Sustancia que permite adherir todas las partículas
del diluyente.
 Disgregante. Una sustancia que en presencia de agua se infla y
disgrega la forma farmacéutica.
 Lubricante. Facilita la producción en la línea de producción.
 Correctivo. Se añade para modificar las características organolépticas del
medicamento: colorantes, edulcorantes etc.
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Formas Farmacéuticas
Componentes de las Formas Farmacéuticas
Farmacología I
Características físico-químicas del fármaco
 Constante de disociación, pH
Absorción intestinal obtenida en rata a diferentes valores de pH
Fármaco
pKa
Porcentaje de fármaco absorbido
pH=4
pH=5
pH=7
pH=8
Ácidos:
5-nitrosalicílico
2.3
40
27
0
0
Salicílico
3.0
64
35
30
10
Acetilsalcílico
3.5
41
27
-
-
Benzoico
4.2
62
36
35
5
Anilina
4.6
40
48
58
61
Amidopirodina
5.0
21
35
48
52
P-tuloina
5.3
30
42
65
52
Quinina
8.4
9
11
41
54
Bases
 Liposolubilidad
Absorción de barbitúricos en el colon de rata en función de su coeficiente de partición
Barbitúrico
Coeficiente de partición
Porcentaje absorbido
Barbital
0.7
12
Fenobarbital
4.8
20
Ciclobarbital
13.9
24
Pentobarbital
28
30
Secobarbital
50.7
40
Hexetal
>100
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 Sales sódicas y potásicas. Importantes en la disolución del fármaco – la
aceleran, hacen como una regulación del pH. Sales de aluminio ralentizan
la disolución del fármaco.
Velocidad de disolución de algunos ácidos débiles y de sus sales sódicas
Sustancia
pKa
Ácido benzoico
4.2
Sal sódica
Fenobarbital
7.4
Sal sódica
Ácido salicílico
3.0
Sal sódica
Velocidad de disolución (mg/100min/cm2)
pH=1.5
pH=6.8
pH=9.0
2.1
14
28
980
1770
1600
0.24
1.2
22
200
820
1430
1.7
27
53
1870
2500
2420
 Tamaño de partícula. Partículas más pequeñas se absorben más rápidamente.
 Superficie de contacto. Mayor superficie, más rápidamente pasa el fármaco
al organismo.
Formas farmacéuticas
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Farmacología I
Formas Farmacéuticas
Las Diferentes Formas Farmacéuticas
Vía oral
 Sólidas:
o Polvo oral. Principio activo + líquido. La dosis no es muy exacta (se
mezcla con agua o comida). Vitaminas, complejos minerales, antiparasitarios.
o Granulado. Formas granulares irregulares, no solubles. Pesa más que
el polvo. Es la base de todas las otras formas. Vitaminas, complejos
minerales, algunos antibióticos. También se puede mezclar con agua o
comida.
o Píldoras. Las fabrican los farmacéuticos. Granulado con jarabe. Parecidas a las boletas de anís. En homeopatía se suele utilizar esta forma.
o Comprimidos. Son los más frecuentes. Hay de todos los tipos. Se pueden poner en un mismo comprimido dos fármacos diferentes (esterificados), efervescentes etc. Se llaman comprimidos porque se fabrican
a partir de granulado o polvo al cual se añade una sustancia disgregante y otros excipientes (edulcorante etc.) y aplican presión que
comprime el polvo en un comprimido. Cuando el comprimido ya está
fabricado, hay que comprobar:
 Prueba de dureza
 Peso uniforme
 Contenido uniforme del fármaco al comprimido
 Disgregación rápida.
o Gragea. Parecido a “lacacitos”. Cuando un fármaco no es agradable a
la vista, se preparan grageas; el procedimiento incluye utilización de
ceras y jarabes.
o Cápsulas. Cubierta de gelatina con contenido líquido o sólido. Tienen
consistencia blanda si al interior contiene líquido oleoso; en estos casos suelen ser transparentes y se puede ver el líquido en el interior.
Cuando el contenido es sólido, la cubierta está formada por dos piezas, que contienen en su interior el granulado; algunas se pueden
abrir y otras no.
o Bloc oral. Sólo en veterinaria. Los animales lo lamen. Se utiliza para
distribuir sales minerales, antiparasitarios, larvicidas etc.
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Formas Farmacéuticas
Las Diferentes Formas Farmacéuticas
Farmacología I
 Blandas
o Pomadas. Densa. Se prepara con jeringa. No se ve lo que hay en el interior. En función del peso del animal se hace la dosificación.
 Líquidas
o Jarabe. Solución saturada de azúcar; así es estable y no se contamina.
Las soluciones hidro-alcohólicas se denominan elixir. A veces cuesta
diluir el principio activo.
o Suspensiones. Líquido que contiene sólido en suspensión.
o Emulsiones. Mezcla de dos líquidos inmiscibles.
o Soluciones. Soluto que se disuelva en medio acuoso.
o Gotas. Solución concentrada.
Vía parenteral
Inyectables. Muy costosos porque han de ser estériles, transparentes, neutros, isotónicos y no pirógenos. Se pueden utilizar las formas monodosis – ampollas transparentes (si el fármaco no es sensible a la luz) o coloreadas (si es
sensible a la luz). Si el contenido es líquido, la base es plana, y si es oleoso, con
un bulto. También hay inyectables frascos grandes de plástico, vidrio o en bolsas
de plástico; todos pueden ser utilizados en goteo. Los inyectables tienen caducidad muy corta que las otras formas; hay mecanismos para adelantar la fecha caducidad, como la liofilización.
Administración tópica
Son muy… porque el excipiente puede ser hidratante… la mayoría son sólidos y actúan a nivel local. La composición determina la textura.
 Pasta. La más densa. Sólidos más grasos. Ejemplo: infusiones intramamarias, pasta por vía oral. No muy bueno a la piel, a no ser que se quiera utilizar por vía oral
 Pomada. También es una mezcla de grasas; el principio activo está disuelto en ellas.
 Crema. Líquido más grasa. Muy ligera. Si la piel se rasca un poco, se favorece la penetración. Se pone en los ojos (no irritante). En esta forma el
principio activo actúa más tiempo que en gotas.
 Linimento
 Gel. Muy hidrosoluble; como una crema pero transparente.
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Farmacología I
Distribución de los Fármacos en el Organismo
Distribución de los fármacos en el organismo
La distribución es el paso del fármaco desde la sangre hasta tejido. Es importante conocer la distribución para saber por ejemplo el efecto y el efecto tóxico del fármaco.
La distribución del fármaco depende de sus características fisicoquímicas,
de la cantidad presente en el torrente sanguíneo y de la unión a proteínas plasmáticas.
Unión a proteínas
El hecho de que el fármaco se ligue a proteínas depende del fármaco. El
fármaco unido a proteínas no se puede distribuir. Normalmente se ligan a la albúmina tanto ácidos como bases.
Cuando el fármaco es insoluble en agua, la unión a proteína lo hace más soluble. La unión a proteína disminuye la difusión de los fármacos, su metabolismo y excreción. En general, la unión a proteína aumenta la permanencia del
fármaco en organismo.
Barreras biológicas
Los fármacos de tamaño pequeño pasan por filtración (a feto, saliva, encéfalo y
lágrimas no pasa).
La barrera hematoencefálica aísla el
cerebro de la resta del organismo. La estructura del endotelio a nivel del SNC es
diferente del endotelio vascular normal.
En los endotelios normales, el fármaco
puede pasar al espacio intersticial atravesando el endotelio vascular; en el cerebro
no puede atravesar este espacio, porque la capilar está completamente cerrada;
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Distribución de los Fármacos en el Organismo
Barreras Biológicas
Farmacología I
si la partícula es muy pequeña y liposoluble, como la heroína, el fármaco puede
pasar de la sangre muy rápidamente.
La placenta se consideraba impermeable a fármacos, pero de hecho limita el
paso de muchos fármacos pero no todos. Los liposolubles la atraviesan fácilmente, pero no hay filtración. El feto tiene menos proteínas plasmáticas, por
tanto hay más fármaco libre y más efecto. El pH es más ácido que el pH maternal, lo que modifica la absorción y distribución; los fármacos básicos se acumulan en el feto, y por tanto su concentración en el feto es superior que en la madre.
Volumen de distribución
Cuando se administra un fármaco, éste se encuentra en la sangre. Hay que
considerar dos compartimientos en el organismo: agua y sangre.
 Fármacos monocompartimentales.
 Fármacos bicompartimentales. Liposolubles con acceso a todos los tejidos
que no están tan bien irrigados.
Qué volumen?
Se administra una dosis y se toma sangre para medir la concentración del
fármaco, pero si es al revés se puede pensar que el fármaco se ha distribuido
muy bien.
Una concentración elevada de fármaco en sangre implica baja concentración
en el central.
Vd 
D
C
VDA – volumen en el que tendría que haber disuelto la dosis de fármaco que
se ha de administrar por…
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Farmacología I
Biotransformación de los Fármacos
Biotransformación de los fármacos
La biotransformación sirve para facilitar la excreción del fármaco, pero a veces puede activar el principio activo. Las fases de absorción, distribución, metabolismo y excreción son una secuencia de sucesos solapados y no se pueden separa uno del otro.
El organismo responde al fármaco transformándolo mediante unas reacciones químicas que implican cambios en sus propiedades químicas y en sus efectos biológicos; a consecuencia de estas modificaciones se puede producir la formación de productos de detoxificación y/o metabolitos activos o tóxicos, la alteración en la distribución y excreción y la reducción de la actividad farmacológica-terapéutica del fármaco (excepto en casos de formación de metabolitos activos).
La metabolización del fármaco se puede dar en los lugares de absorción
(pulmón, piel, intestino) pero se da sobre todo en el hígado. También se puede
dar en otros tejidos, como el cerebro.
El metabolismo dentro del hepatocito se da en el retículo endoplasmático liso (REL); el REL se utiliza en estudios de metabolización in vitro en forma de
microsomas, que son pequeñas vesículas que se obtienen después de un proceso de aislamiento de REL.
Las consecuencias del metabolismo es el aumento de la polaridad de las moléculas y/o la disminución de la liposolubilidad del fármaco; a continuación se
da la eliminación del metabolito, principalmente vía renal y/o biliar. Hay excepciones, como el metabolismo de una amina por una amida, que es menos soluble.
Los objetivos del estudio del metabolismo son la identificación de las diferentes vías metabólicas que utilizan los fármacos, los metabolitos formados y
sus propiedades tóxicas y/o farmacológicas.
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Biotransformación de los Fármacos
Sistema Microsomal
Farmacología I
Sistema microsomal
Características generales:
 Sistema multienzimático
 Familia de hemoproteínas conocidas como citocromos P-450 (CYP)
 Función de oxidación
 Dos requisitos básicos del sistema:
o Oxígeno molecular O2
o NADPH
El sistema enzimático se conoce por varios nombres: oxidasa de función
mixta, sistema monooxigenasa, sistema microsomal y sistema del citocromo P450. Este sistema es general: no es exclusivo de los fármacos sino que estos lo
aprovechan para poder oxidarse. Sirve para eliminar sustancias no deseadas,
sean exógenos o endógenas.
El primer electrón se cede del NADPH; el segundo puede provenir de varios
orígenes, no necesariamente del NADPH. SH – sustrato no oxidado; SOH – sustrato oxidado.
Se han descrito alrededor de 1000 tipos de isoenzimas CYP; en el hombre se
han descrito 50. Cada individuo tiene diferentes variedades, lo que implica que
cada individuo puede metabolizar una gama amplia de sustancias, pero lo hace
de forma exclusiva a él mismo. La respuesta diferente a fármacos en diferentes
individuos se debe mayoritariamente a las diferencias en el metabolismo.
Clasificación de las isoenzimas CYP:
 Familias (70): CYP1, CYP2 etc.
 Subfamilias: CYP1A, CYP1B etc.
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Farmacología I
Biotransformación de los Fármacos
Sistema Microsomal
Los tipos más frecuentes son:
 CYP3A4. Es utilizado por muchos fármacos, y por tanto es el punto de interacción ente fármacos.
 CYP2D6
 CYP2C9
 CYP2C19
El polimorfismo genético, las diferencias interindividuales en la respuesta a
los fármacos, tiene gran importancia en la farmacogenética. El objetivo de la
farmacogenética es adaptar la dosis y las pautas de administración de fármacos
al individuo; todavía no hay pruebas económicos para determinar el patrón de
CYP’s de cada inidviduo para optimizar el tratamiento, lo que mejoraría el tratamiento y reduciría los efectos secundarios.
La oxidación del fármaco por los CYP’s se considera reacciones de fase I; si
no es suficiente, se producen reacciones de fase II – conjugación con glucoranato.
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Biotransformación de los Fármacos
Vías Metabólicas
Farmacología I
Vías metabólicas
Reacciones de fase I o no sintéticas
 Reacciones dependientes del citocromo P-450 (CYP)
o Oxidación de una cadena alifática
R—H --> R—OH
(fenobarbital)
o Hidroxilación aromática
Ar—H --> Ar—OH
(cumarinas)
o N- o O-desalquilación
R—NH—CH2R’ -->R—NH2 + R’CHO
R—O—CH2R’ --> R—OH + R’CHO
(diacepan)
(codeína)
o S-desmetilación
R—S—CH3 --> R—SH + HCHO
(metiltiopurina)
o Epoxidación. Se forman epoxidos, que son altamente electrofílicos y
por tanto altamente reactivos. Reaccionan con macromoleculas como
DNA. Elevada concentración de estos metabolitos puede provocar la
muerte de la célula.
o Desaminación oxidativa
R—CH(CH3)—NH2 --> R—C(CH3)=O + NH3
(anfetamina)
o Desulfuración oxidativa
R—O—PS—R’ --> R—O—P—R’O
(paratión)
o Deshalogenación
CCl4 --> CCl3 + Cl.
 Reacciones no dependientes del citocromo P-450 (CYP)
o Oxidaciones

Alcohol deshidrogenasa

Aldehído deshidrogenasa

Xantina oxidasa

Monoamino oxidasa (MAO), diamino oxidasa
o Reducciones

Azo- y nitro-reductasas

Esterasas
o Hidrólisis
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Farmacología I
Biotransformación de los Fármacos
Vías Metabólicas
Reacciones de fase II o sintéticas
Todas las enzimas que participan en las reacciones sintéticas son transferasas; hay varios tipos de transferasas.
Conjugación con ácido glucrónico (glucuronil transferasas)
Conjugación con ácido mercaptúrico (glucatión transferasas)
Las transferasas del grupo glucatión son específicas para metabolitos epóxidos. La N-acetilcisteina activa la enzima glucatión-transferasa; a veces se utiliza
para tratar intoxicaciones por epóxidos, porque esta vía es muy potente.
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Biotransformación de los Fármacos
Vías Metabólicas
Conjugación con sulfatos (sulfotransferasas)
Acetilación (acetiltrasnferasas)
N-, O-, S- metilación (metiltransferasas)
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Farmacología I
Farmacología I
Biotransformación de los Fármacos
Aclaramiento Hepático
Aclaramiento hepático
El aclaramiento hepático depende de:
 Flujo sanguíneo. Más flujo – más aclaramiento.
 Unión a proteínas plasmáticas. Más unión – menos aclaramiento.
 Capacidad metabólica del hepatocito.
Diferentes fármacos en función de su aclaramiento hepático:
 Fármacos dependientes del flujo sanguíneo. Son fármacos que presentan
una extracción hepática superior a 70%.
 Fármacos dependientes de la actividad metabólica y de la unión a proteínas plasmáticas. Son fármacos con baja extracción y alta unión a proteínas
plasmáticas.
 Fármacos dependientes de la capacidad metabólica Son fármacos de baja
extracción y poca unión a proteínas plasmáticas.
Efecto de primer paso (vía oral)
Los fármacos del primer grupo (dependen sólo del flujo sanguíneo) pierden
gran parte del fármaco activo por el efecto de primer paso, porque al pasar por
el hígado (sistema porta), hay extracción hepática del 70% del fármaco. Por
ejemplo, todas las hormonas sexuales tienen efecto de primer paso; sin embargo, se administran por vía oral porque se modifican para que al pasar por el hígado se activen en ves de desactivarse.
Factores que modifican el metabolismo de fármacos
 Factores exógenos
o Inducción. Se induce el metabolismo del fármaco y se reduce
el efecto farmacológico.
o Inhibición. Se inhibe el metabolismo del fármaco y se potencia
su efecto farmacológico.
 Factores endógenos
Factores exógenos
Tanto la inhibición como la inducción refieren a intervención en la síntesis
de las enzimas que metabolizan los fármacos, es decir, que se modifica la transcripción y traducción de ciertos genes. Por eso, los efectos de inducción no son
inmediatos sino que tardan cierto tiempo.
Inductores del metabolismo
En la primera siguiente se puede observar los efectos de dos inductores del
metabolismo (phenobarbital y benzoapyrene) sobre la metabolización de un
fármaco. En la segunda gráfica se puede observar el incremento de la transcripción de DNA y la concentración de mRNA y el producto final después del tratamiento (en horas).
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Biotransformación de los Fármacos
Aclaramiento Hepático
Farmacología I
Los inductores de metabolismo pueden afectar tanto enzimas de fase I como
enzimas de fase II; sin embargo, afectan de forma diferente a las isoenzimas, lo
que potencia el polimorfismo genético.
Consecuencias clínicas de la inducción enzimática:
 Cuando los metabolitos que se forman son inactivos, disminuye la intensidad y/o la duración del efecto del fármaco.
 Cuando los metabolitos que se forman son activos y/o tóxicos, aumenta la
intensidad del efecto del fármaco o bien de sus efectos tóxicos (importancia del desequilibrio entre las reacciones de fase I y de fase II).
 Cuando un fármaco induce su propio metabolismo (barbitúricos), se produce tolerancia farmacocinética.
 Los inductores también pueden aumentar el metabolismo de sustancias
endógenos (por ejemplo, la conjugación de bilirrubina).
Inhibición del metabolismo
La inhibición del metabolismo suele darse por competición por el lugar de
unión con las enzimas.
 Sumo de uva y de limón inhiben el CY3A4 – disminuye el metabolismo de
ciclosporina y cafeína.
 Inhibidores del CYP3A4 y CYO2D6 son los posibles responsables de las intoxicaciones graves por éxtasis.
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Farmacología I
Biotransformación de los Fármacos
Aclaramiento Hepático
Factores endógenos
 Especie
 Raza
 Polimorfismo genético
 Edad
 Sexo y hormonas
 Nutrición. Elevado contenido de proteínas y bajo contenido de carbohidratos estimula el metabolismo y viceversa.
 Alteraciones patológicas, sobretodo a nivel hepático y renal.
Excreción de fármacos
La excreción se define como la salida del fármaco y sus metabolitos del torrente circulatorio hacia el exterior. Es importante conocer la excreción, porque
un fármaco que se elimina rápidamente casi no tiene efecto, y un fármaco que
no se elimina puede ser tóxico.
Vías de excreción
Las vías de excreción son los diferentes sistemas a través de los cuales se
elimina el fármaco: urinario, biliar, respiratorio, cutáneo. La excreción renal es
muy importante, ya que la mayoría de los fármacos se excretan vía renal. Otras
vías de excreción son importantes cualitativamente pero no cuantitativamente,
como la secreción vía glándula mamaria, porque la presencia de fármaco o sus
metabolitos en la leche puede tener repercusiones en la cría mamando o bien en
las personas que la consumen; en otros fármacos es importante conocer la secreción biliar, como en el caso de la morfina.
Excreción renal
El riñón es un órgano muy vascularizado – recibe el ¼ de la potencia cardíaca. Todos los fármacos pueden filtrarse por el glomérulo renal, excepto los
fármacos de elevado peso molecular y los que circulan ligados a proteínas; estos
utilizan otros mecanismos para llegar al túbulo renal. En el túbulo proximal hay
sistemas de transporte activo, tanto de cationes como aniones; este sistema es
utilizado por ácidos y bases.
El fármaco puede ser reabsorbido si no está ionizado; si está ionizado, se
queda retenido en la luz del túbulo. Por ejemplo, un fármaco ácido como el ácido acetilsalicílico se acumula donde esté más ionizado; si el pH en el interior del
túbulo es 5.5, el fármaco se acumulará en el plasma (pH de 7.3) mientras que si
el pH tubular es alcalino (8.5), el ácido tiende a acumularse en el túbulo. En general, los ácidos se excretan cuando el pH tubular es básico, y las bases se excretan cuando el pH tubular es ácido.
Aclaramiento renal
El aclaramiento renal corresponde al volumen de plasma que queda libre
de fármaco por unidad de tiempo. Se calcula de la forma siguiente:
21
Excreción de Fármacos
Vías de Excreción
Acl 
cantidad eliminada en orina volumen de orina/min  

concentración en plasma
  plasma
Farmacología I

orina
El aclaramiento es constante para fármaco y especie; sirve para conocer el
funcionamiento del riñón – si el aclaramiento está alterado, se debe a algún fallo renal.
Excreción por vía digestiva
 Saliva
 Estómago
 Intestino
 Biliar
Excreción biliar
Algunos fármacos se metabolizan en el hígado por conjugación con ácido
glucorónico, lo que inactiva el fármaco. El fármaco conjugado se secreta vía bilis
y llega a la luz intestinal. Algunos fármacos conjugados pueden ser hidrolizados
por actividad bacteriana, lo que libera fármaco no conjugado y activo. El fármaco no conjugado vuelve a ser absorbido por la mucosa intestinal y llega al torrente sanguíneo. Estos fármacos tienen un ciclo entrohepático.
Excreción salival
La excreción salival tiene importancia cualitativa y no cuantitativa. El fármaco pasa a la saliva por difusión – su concentración en la saliva es proporcional a la concentración plasmática.
Fármacos con margen estrecho de actividad terapéutica se muestrean por la
saliva para valorar su nivel plasmático, así dosificando para llegar al nivel terapéutico; este método es menos invasivo que tomar sangre.
Otras vías de excreción
Excreción vía glándula mamaria
La leche es ligeramente ácida (pH 6.8), y por tanto se acumulan en ella fármacos básicos, como antibióticos, morfina y nicotina.
22
Farmacología I
Excreción de Fármacos
Vías de Excreción
Excreción pulmonar
Algunos fármacos se eliminan por la respiración, porque hay gran superficie
de contacto entre aire y sangre. Por esta vía se eliminan los fármacos volátiles –
gases y líquidos volátiles. Para permitir esta vía de excreción hay que tener buena ventilación.
Sistemas artificiales
Sistemas de diálisis. No se utiliza mucho en veterinaria, pero su uso en medicina humana es muy frecuente. Consta de sistemas de membranas permeables
con soluciones acuosas, que tiene funcionamiento parecido al funcionamiento
renal.
Farmacocinética
La farmacocinética estudia la evolución del fármaco en el organismo a lo
largo del tiempo; el efecto del organismo sobre el fármaco. A diferencia, la farmacodinámica estudia el efecto del fármaco sobre el organismo.
Los procesos LADME (liberación, absorción, distribución, metabolismo y
excreción) no son una secuencia sino que ocurren a la vez – son simultáneos.
La liberación es un proceso que se da en ciertas formas farmacéuticas y vías
de administración. La liberación dependerá de la forma farmacéutica, del tipo
de fármaco y sus características fisicoquímicas y del medio en el cual el fármaco
ha de ser liberado. La galénica es la ciencia que estudia cómo formular la forma
farmacéutica para optimizar el efecto del fármaco.
La absorción es el proceso por el cual el fármaco pasa desde el medio en el
cual se ha disuelto al interior del organismo; se absorberá sólo el fármaco no disociado. Por tanto, la absorción dependerá del pKa del fármaco, del pH del medio y de la liposolubilidad del fármaco.
La distribución del fármaco consta de su repartimiento por los tejidos. Sólo
se distribuye el fármaco no unido a proteínas plasmáticas, que lo secuestran. El
fármaco unido no puede atravesar membranas y penetrar tejidos.
El fármaco sufre un proceso de metabolización, que consta de transformar
el fármaco en un compuesto más polar y excretable. El órgano metabolizador
por excelencia es el hígado.
La excreción es el proceso mediante el cual se depura la sangre – eliminación del fármaco de la sangre.
La eliminación del fármaco es la suma de excreción y metabolismo.
23
Farmacocinética
Curvas de Niveles Plasmáticos
Farmacología I
Curvas de niveles plasmáticos
La herramienta para estudiar los procesos LADME es la curva de nivel
plasmático (tiempo-concentración). Se utilizan proceso matemáticos para analizar las curvas de nivel plasmático, que son un resumen de las diferentes reacciones de los procesos LADME. Los datos se obtienen de forma experimental:
 Administración de un fármaco a un individuo, a una dosis y por una vía
determinadas
 Toma de muestras de sangre a diferentes tiempos postadministración
 Determinación analítica de la concentración de fármaco en cada muestra
 Construcción de la curva de niveles plasmáticos a partir de la tabla tiempoconcentración
La forma de la curva puede indicar la vía de administración:
 Curva con concentración máxima igual a concentración inicial – administración intravenosa
 Curva con concentración máxima diferente de la concentración inicial –
administración extravenosa.
Tipos de cinéticas
Cinética de orden uno (1)
La cinética de orden uno se caracteriza por velocidad dependiente de la cantidad o concentración de fármaco; a más cantidad, más velocidad. Se traduce
matemáticamente a la ecuación:
dQ
  kQ
dt
Para trabajar directamente con cantidad y tiempo, se resuelve la integral de
la ecuación para obtener la expresión siguiente:
Q  Q0  e kt
La utilidad de esta expresión es que a partir de los valores de t y Q se obtiene
la ecuación de la curva, que es exponencial; aplicando logaritmos neperianos a
ambos lados de la ecuación obtenemos la ecuación siguiente:
ln Q  ln Q0   kt 
A partir de la ecuación se puede conocer la cantidad de fármaco en sangre a
cualquier tiempo t, ya que la ecuación es de una recta.
24
Farmacología I
Representación Q-tiempo
Farmacocinética
Curvas de Niveles Plasmáticos
Representación lnQ-tiempo
Cinética de orden cero (0)
La velocidad del proceso es constante – no depende de la cantidad del fármaco.
dQ
  k0
dt
Resolviendo la integral de esta ecuación, obtenemos la ecuación siguiente:
Q  Q0   kt 
A partir de la ecuación se puede conocer la cantidad de fármaco en sangre en
cualquier tiempo t.
Cinética de orden mixto o de Michaelis-Menten
Este tipo de cinética es característica de reacciones saturables, como reacciones enzimáticas – la velocidad del proceso depende de la cantidad de fármaco como la velocidad máxima del proceso.
dQ Vmax  Q

dt K m  Q
Esta ecuación es útil en dos situaciones límite que permiten simplificar la
ecuación y resolver la integral:
 Q<<Km – se puede menospreciar la Q en el denominador y por tanto quedQ
  kQ correspondiente a una cinética de primer
dar con la expresión
dt
orden. Sistema no saturado.
 Q>>Km – se puede menospreciar la Km en el denominador, y por tanto
dQ
 k0 correspondiente a una cinética de orden cero.
queda la expresión
dt
Sistema no saturado.
La representación de cantidad frente tiempo es una curva exponencial en el
primer tramo (proceso no saturado, orden uno) y una recta en el segundo tramo, cuando el sistema ya está saturado (cinética de orden cero).
25
Farmacocinética
Curvas de Niveles Plasmáticos
Farmacología I
Procesos LADME
 Distribución – orden 1
 Liberación y absorción – orden 1 o 0 (orden 0 – liberación constante y lenta)
 Metabolismo – cinética mixta
 Excreción – en función del tipo de secreción, orden 1 o mixto
Estudio de las curvas de niveles plasmáticos
Métodos compartimentales
En los métodos compartimentales, el organismo se considera dividido en
compartimientos que intercomunican entre sí. Los compartimientos no son regiones anatómicas o fisiológicas reales, sino tejidos o grupos de tejidos con flujo
sanguíneo y afinidad para el fármaco similares; el fármaco se distribuye de forma uniforme en cada compartimiento.
Se asume que el proceso resultante de los diferentes procesos LADME es de
primer orden (linealidad cinética). El cálculo de los parámetros farmacocinéticos lleva a cabo a partir del modelo escogido.
 Ventajas: se pude seguir el curso del fármaco en el organismo a lo largo del
tiempo y obtener mucha información.
 Inconvenientes:
o Se está asumiendo un modelo que puede no ser del todo real.
o Se está asumiendo linealidad cinética (proceso de primer orden), que puede no ser siempre así.
26
Farmacología I
Farmacocinética
Estudio de las Curvas de Niveles Plasmáticos
Modelo monocompartimental
El organismo se considera un solo compartimiento de carácter acuoso. Al
administrar el fármaco se da la distribución instantánea y homogénea en todo el
volumen del organismo.
ln
Q  D  ek t 
ln Q  ln D   kel t 
el
La curva de representación lnQ-tiempo es la siguiente:
Modelo bicompartimental
El organismo se divide en dos compartimientos: compartimiento central
(plasma) y compartimiento periférico (tejidos).
Al administrar el fármaco, se da su distribución en el compartimiento central, desde el cual se distribuye al compartimiento periférico.
Q  A  e  t  B  e   t
    k12  k21  kel
27
Farmacocinética
Estudio de las Curvas de Niveles Plasmáticos
Farmacología I
La representación del lnQ en función del tiempo da una gráfica de la forma
siguiente:
La cinética de los procesos LADME en este tipo de modelos es de 2 componentes de cinética de orden 1; hay dos fases hibridas (α y β) que corresponden a
la distribución y eliminación del fármaco. En la fase α predomina la distribución, mientras que en la fase β predomina la eliminación.
Modelo no compartimental
Utilizando este modelo, no se asume ningún modelo; se asume que sólo el
proceso de eliminación es de primer orden. El cálculo de los parámetros cinéticos se lleva a cabo a partir de los datos experimentales.
 Ventajas: no se está asumiendo ningún modelo y se trabaja sólo con los datos experimentales (no se fuerzan los datos).
 Inconvenientes: se obtiene información básica de la cinética del fármaco,
menos que con los métodos compartimentales.
Parámetros farmacocinéticos
Bolo IV (modelo monocompartimental)
Disponemos de la ecuación Q  Q0  e kt , que refiere a la cantidad de fármaco,
pero no conocemos la cantidad de fármaco sino su concentración.
C  C0  e
 kt
C
Q
VD


Q Q0  kt
 e
VD VD
Para calcular el volumen de distribución:
C0 
28
Q dosis
dosis


VD 
VD
VD
C0
Farmacología I
Farmacocinética
Parámetros Farmacocinéticos
En realidad, no podemos medir la concentración inicial porque no se puede
extraer sangre a la hora de administración, pero se puede calcular a partir de la
ecuación:
ln C  ln C0   kel t 
t  0 
 ln C  ln C0
Esta ecuación permite conocer el punto de corte de la recta con el eje y, que
es realmente la concentración inicial del fármaco.
Ejemplo – cálculo de VD y kel
 Dosis – 10 mg/Kg.
Tiempo
Concentración (mg/l)
1
100
2
50
3
25
4
12.5
Concentración (mg/l)
120
100
y = -0.6931x + 5.2983
80
60
40
20
0
1
2
3
5
4.5
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
ln C
 Peso 20 Kg.
4
Tiempo (h)
Para encontrar el punto de corte con el eje y:
ln C0  5.3 
C0  200mg / l
VD 
100mg / Kg
 0.5l / kg
200mg / l
La constante de eliminación es igual a la pendiente de la recta:
kel  0.693h1
Significado del volumen de distribución (VD)
29
Farmacocinética
Parámetros Farmacocinéticos
Farmacología I
El volumen de distribución tiene poco significado fisiológico – no es un volumen real sino aparente. Informa sobre el grado de distribución del fármaco en
el organismo. Se da en unidades de volumen por peso (l/Kg. o ml/Kg.).
Fármaco penetra a células
Fármaco no penetra a células
Contenido acuoso total del organismo
Contenido acuoso extracelular del organismo


60-80% del peso total
20-30% del peso total


0.6-0.8 l/Kg. del peso total
0.2-0.3 l/Kg.


Valor máximo teórico
Valor mínimo teórico
Rango teórico del volumen de distribución:
0.2-0.8 l/Kg.
El rango teórico del volumen de distribución sería correcto si la distribución
del fármaco sólo dependiese del contenido de agua corporal, pero en realidad la
distribución depende de la unión a proteínas plasmáticas y tisulares juntamente
con la liposolubilidad del fármaco.
Elevada unión a proteínas plasmáticas significa que el fármaco está “secuestrado” a la sangre, y por tanto hay poca distribución a tejidos; consecuencia:
elevada concentración plasmática y volumen de distribución bajo. Poca unión a
proteínas plasmáticas implica que el fármaco está libre, y hay elevada distribución a tejidos; las consecuencias son baja concentración plasmática y elevado
volumen de distribución. La unión a proteínas tisulares tiene el efecto contrario:
elevada unión a proteínas tisulares implica volumen de distribución elevado, y
viceversa.
La liposolubilidad también afecta el volumen de distribución: elevada liposolubilidad implica distribución fácil, y por tanto poca concentración plasmática
y elevado volumen de distribución.
Significado de la constante de eliminación (kel)
La constante de eliminación representa la velocidad fraccional del proceso
de eliminación, es decir, el porcentaje de fármaco que se elimina por unidad de
tiempo; sus unidades son tiempo inverso (h-1, min-1). Por ejemplo, si la constante de eliminación tiene valor de 0.69 h-1, cada hora se elimina aproximadamente
el 69% de las moléculas de fármaco presentes en el organismo.
Semivida de eliminación (t½)
La semivida de eliminación es un parámetro de eliminación derivado e la
constante de eliminación; es más funcional. Representa el tiempo en que se reduce la concentración del fármaco a la mitad. Unidad: tiempo (horas, minutos).
Cálculo de la semivida de eliminación
El valor de la semivida de eliminación se puede calcular por dos métodos:
30
Farmacología I
Farmacocinética
Parámetros Farmacocinéticos
 Gráficamente. A partir del a gráfica tiempo-concentración, se mide el
tiempo que hace falta para que la concentración disminuya a la mitad, en
cualquier momento. t½=1 hora.
 A partir de la ecuación de la recta ln C  ln C0   kel t  . Si la semivida es el
tiempo que tarda la concentración en disminuir a la mitad:
ln C  ln C0   kel t 

ln  1 2 C0   ln C0 kel t
1
2

 ln  12 C0    ln C0  kel t
ln C0  ln  12 C0   kel t
 C 
ln  0   kel t
1
 2 C0 
ln  2  kel t
t 
1
2
1
1
1
1
2
2
2
2
ln 2
kel
Aclaramiento plasmático o clearance
El aclaramiento plasmático define la capacidad del organismo para eliminar
(metabolismo hepático y excreción renal) un fármaco.
Acltotal  Aclhepático  Aclrenal  Aclotros
La definición clásica del aclaramiento plasmático es el volumen de sangre
depurado por unidad de tiempo; se da en unidades de flujo: volumen/tiempo
(l/h, ml/min) o volumen por Kg.-tiempo (l/Kg.-hora, ml/Kg.-min).
Para formular una expresión matemática del aclaramiento, necesitamos un
concepto que nos informe sobre el volumen de sangre capaz de transportar
fármaco hacia los órganos implicados y otro concepto sobre la velocidad de
eliminación del fármaco.
Acl  VD  kel
31
Farmacocinética
Parámetros Farmacocinéticos
Farmacología I
En nuestro ejemplo:
Acl  0.5l / Kg  0.693h1  0.35l / Kg  h
0.35l / Kg  h  20Kg  7l / h
El significado del aclaramiento plasmático, es que en una hora el organismo
elimina las moléculas de fármaco contenidas en 7 litros de sangre.
Relación entre los parámetros farmacocinéticos
La semivida de eliminación, clearance y volumen de distribución son parámetros farmacocinéticos primarios, relacionados matemáticamente entre sí:
Cl  VD  kel  VD 
ln 2
t
1
t 
1
2
2
VD 
Cl  t
1
2
ln 2
VD  ln 2
Cl
Sin embargo, la única relación correcta entre estos tres parámetros, desde el
punto de vista fisiológico, es la siguiente:
t 
1
2
VD  ln 2
Cl
La semivida depende del volumen de distribución de de la capacidad de eliminación (clearance).
Morfología e interpretación de las curvas tiempo-concentración
Tiempo
(h)
1
2
3
4
5
6
7
8
Concentración
(mg/l)
10.0
75.0
110.0
85
50
35
20
10
Se consideran dos compartimientos cinéticos, pero un sólo compartimiento
orgánico; en el compartimiento de absorción se queda una parte del fármaco
administrado, que se absorbe a cierta velocidad.
32
Farmacología I
Farmacocinética
Parámetros Farmacocinéticos
La ecuación que representa este modelo es la siguiente:
C  C0  ek t  A0  ek t
el
a
Utilizando esta ecuación, hay que calcular los parámetros farmacocinéticos
por otro método, que es el método de los residuales.
 1er paso: cálculo de la concentración inicial y la constante de eliminación.
 2º paso: cálculo de concentraciones extrapoladas
 3er paso: cálculo de concentración en el lugar de absorción (A) y de la constante de absorción (ka)
Calculo de C0 ykel
Cuando representamos el logaritmo neperiano de la concentración, obtenemos un primer tramo en forma de curva y un segundo tramo recto. Los puntos
que forman la recta se considera que pertenecen a la fase de eliminación pura.
En este ejemplo, si construimos una recta con los puntos de la fase de eliminación (5 últimos puntos), obtenemos la ecuación: ln C  6.6  0.52t .
ln C0  6.6  C0  735.1mg / l 
 C  735.1 e0.52t  Ae k t
 
1
kel  0.52h

a
33
Farmacocinética
Parámetros Farmacocinéticos
Farmacología I
Cálculo de las concentraciones extrapoladas
La recta que hemos obtenido de la fase de eliminación nos permite calcular,
por extrapolación, unas concentraciones teóricas (en logaritmo neperiano) correspondientes a los puntos de la fase de absorción. Estas concentraciones equivalen a la concentración que habría en cada tiempo si no hubiera absorción.
Calculo de A yka
Si restamos de la ecuación de este tramo recto de la ecuación global, nos
queda la expresión de la fase de absorción:
C
0
 e  k t  A0  e  k t   C0  e  k
el
a
el t
 A0  e  k t
a
Desde el punto de vista práctico, lo que hacemos es restar las concentraciones teóricas extrapoladas de las concentraciones reales, en los puntos correspondientes a la fase de eliminación, y representamos en logaritmo neperiano de
la diferencia en la gráfica. Así obtendremos la recta ln A  ln A0  ka  t .
En nuestro ejemplo: ln A  7.3  1.1t
ln A0  7.3  A0  1480mg / l 
 C  735.1e0.52t  1480e1.1t
 
1
ka  1.1h

34
Farmacología I
Farmacocinética
Parámetros Farmacocinéticos
Significado ka
La constante de absorción representa la velocidad fraccional del proceso de
absorción, es decir, el porcentaje del fármaco que se absorbe por unidad de
tiempo. Siempre tiene relación con la concentración en el lugar de absorción, no en el plasma. Su unidad es tiempo inverso (h-1, min-1 etc.)
Semivida de absorción (ta½)
La semivida de absorción es un parámetro de absorción derivado de la constante de absorción. Representa el tiempo que tarda la concentración del fármaco
a disminuir a la mitad en el lugar de absorción. Se da en unidad de tiempo
(horas, minutos). Sigue la misma argumentación que la semivida de eliminación:
ta 
1
2
ln 2
ka
Resumen
La representación de los datos experimentales nos puede indicar el tipo de
administración; la representación de los logaritmos neperianos de la concentración frente el tiempo nos indica el tipo de modelo (monocompartimental o bicompartimental).
Intravenosa
Extravasal
Intravenosa monocompartimental
Extravasal monocompartimental
35
Farmacocinética
Parámetros Farmacocinéticos
Farmacología I
Cálculo de parámetros farmacocinéticos
1. Cálculo de la recta: ln C  ln C0   kel   t
a. Pendiente: kel (tiempo-1)
b. Ordenada en el origen: ln C0 
C0  eordenada origen
2. Cálculo de parámetros:
a. t 
0.693
(tiempo)
kel
b. VD 
D Qt
 (voulumen/Kg. o volumen)
C0 Ct
1
2
c. Cl  VD  kel
3. Otras relaciones:
a. t 
1
2
0.693  VD
Cl
Cálculo de ecuaciones y parámetros farmacocinéticos (monocompartimental extravenoso)
1. Cálculo de la ecuación de la recta en el tramo de eliminación:
ln C  ln C0   kel   t
a. Pendiente: kel (tiempo-1)
b. Ordenada en el origen: ln C0 
C0  eordenada origen
2. Extrapolación de lnC durante la fase de absorción a partir del alargamiento de la recta de eliminación.
3. Representación de la recta de residuales tiempo versus ln  Cextrapolada  Crecta  .
4. Cálculo de la recta de residuales ln A  ln A0   ka   t
a. Pendiente:  ka (tiempo-1)
b. Ordenada en el origen: ln A0 
 A0  eordenada origen
5. Cálculo de parametros:
a. ta 
1
2
0.693
(tiempo)
ka
b. Cmax (concentración)
c. tmax (tiempo)
36
Farmacología I
Farmacocinética
Parámetros Farmacocinéticos
Valoración de los parámetros farmacocinéticas
Influencia de la dosis
Asumiendo que la cinética es lineal (la variación de los parámetros es proporcional a la dosis):
 La concentración inicial varía en proporción a la dosis
 El volumen de distribución no varia (dosis dividida concentración)
 La constante de eliminación y la semivida de eliminación se mantienen
 El aclaramiento se mantiene constante (capacidad fisiológica)
 El área bajo curva (AUC) varía proporcionalmente con la dosis
Si alguno de estos parámetros constantes varía, implica la existencia de alguna patología que la cinética del fármaco no es lineal.
Factores fisiológicos
Si la cinética es lineal, las variaciones del aclaramiento y del volumen de distribución sólo pueden ser debidas a factores fisiopatológicos:
 Alteración de la composición proteica del plasma o en el organismo. Se alteran el volumen de distribución, la constante de eliminación y la semivida de eliminación.
 Alteraciones renales y/o hepáticas. Se alteran el aclaramiento, la constante de eliminación y la semivida de eliminación.
Además de los factores fisiopatológicos, hay factores fisiológicos que influyen los parámetros farmacocinéticas:
 Edad
 Sexo
 Fenotipo metabolizador rápido/lento
 Hábitos de alimentación, ejercicio
La forma farmacéutica y las interacciones entre fármacos también influyen
en la farmacocinética.
Dosificación de Fármacos
37
Farmacocinética
Dosificación de Fármacos
Farmacología I
El régimen fisiológico o régimen de dosificación es la dosis que se aplica y la
frecuencia de aplicación.
 Dosis
o Dosis de choque (D*)
o Dosis de mantenimiento (Dm)
 Intervalo fisiológico – τ
El efecto del fármaco se da en el intervalo entre la concentración mínima
eficaz (CME) y la concentración máxima tolerada (CMT). El margen de seguridad es el cociente entre ambos (CMT/CMT).
El estado estacionario es el momento en el cual la velocidad de incorporación de fármaco es igual a la de eliminación, y por tanto las concentraciones se
mantienen en un rango constante, con una concentración promedia que se denomina CSS.
38
Farmacología I
Farmacocinética
Parámetros Farmacocinéticos
Cálculo del intervalo de dosificación
El intervalo de dosificación se puede interpretar como el tiempo que la CMT
tarda en disminuirse hasta la CME durante el estado estacionario. Por tanto, si
consideramos un modelo monocompartimental, el cálculo es el siguiente:
C  C0  e  k
el t
CME  CMT  e  k 
ln CMT  ln CME  kel 
el
 CMT 
ln 

 CME   
kel
kel 
0.693
t
1
2
 CMT 

 CME 
  1.44  t  ln 
1
2
Si consideramos la concentración que queremos conseguir en el estado de
equilibrio (CSS), podemos calcular tanto la dosis de choque (D*) como la de
mantenimiento (Dm):
CSS 
CSS 
C V
D

 D*  SS D
VD
F
C   Cl
D

 Dm  SS
 VD  kel
F
Farmacodinámica
La farmacodinámica estudia el efecto del fármaco sobre el organismo; también estudia los procesos implicados en el efecto del fármaco sobre el organismo.
Principios Generales de Mecanismos de Acción
El fármaco hace acción sobre un lugar de acción, que desencadena un efecto
farmacológico. Un fármaco puede tener más de un efecto actuando sobre un lugar de acción. A la hora de administrar un fármaco, hay que tener en cuenta todos sus efectos, para no tener efectos indeseados.
 Múltiples efectos de un fármaco (antihistamínicos)
o Efectos antimuscarínicos
o Disminución en la permeabilidad vascular
o Bloqueo de la vasodilatación por receptores H1
o Efectos anestésicos locales
 Efecto similar inducido por varios fármacos (efecto hipotensor):
o Levodopa (L-dopa)
39
Farmacodinámica
Principios Generales de Mecanismos de Acción
Farmacología I
o Diuréticos del asa de Henle
o Inhibidores de la MAO
o Óxido nítrico
o Post-ejercicio
Un fármaco tiene acción muy selectiva cuando sólo tiene un efecto particular. Un fármaco puede tener una acción selectiva a cierta concentración, pero a
otra tendrá menos selectividad.
Un fármaco puede tener muchos efectos, pero si tiene gran margen de concentración entre el efecto deseado y los demás, se podrá considerar como selectivo.
La acción del fármaco es reversible – muy importante para permitir un efecto deseable y no llegar a una intoxicación.
Algunos fármacos no tienen efecto si el individuo no tiene enfermedad,
mientras que otros tienen efecto también en el individuo sano:
 Fármacos que actúan sólo en enfermos:
o Tratamiento de insuficiencia cardíaca
o Antitérmicos
o Antidepresivos
 Efectos en individuos sanos:
o Antidiarreicos
 Tratamientos con efectos indeseados en algunos individuos:
o β-bloqueantes – broncospasmos en individuos con asma
o Psicoestimulantes – pueden provocar psicosis en personas con psicosis latente
o Corticosteroides o atropina – pueden provocar reacciones glaucomatosas en individuos con problemas de presión intraocular.
Curvas dosis-respuesta
La curva concentración-efecto es exponencial y difícil de analizar. Se transforma en otro tipo de curva – semilogarítmica. No es fácil conseguir este tipo de
curvas; a veces se hacen estudios in vivo. Es importante conocer:
 Inicio de respuesta – dosis a la cual aparece el efecto
 Pendiente
 Efecto máximo.
40
Farmacología I
Farmacodinámica
Principios Generales de Mecanismos de Acción
En la curva semilogarítmica, hay un tramo lineal que recorre entre el 20%
del efecto hasta el 90%. Este tipo de curva permite estudiar las diferencias entre
dosis – hay margen más amplio para estudiar las variaciones. Pequeños cambios en el efecto dan gran diferencia en la concentración.
La pendiente de la curva nos indica si el fármaco es lento o rápido; a pendiente más grande, el fármaco es más rápido. Los fármacos de pendiente baja
son más seguros – la variabilidad entre individuos es minimizada, y por tanto
hay menos efectos indeseados.
La concentración eficaz 50 es la dosis con la cual se produce el 50% del efecto.
La potencia del fármaco es determinada por la concentración mínima necesaria para inducir efecto, es decir, la distancia de su curva del eje y. Además, la
asíntota máxima, o el efecto máximo, también determinan la potencia del fármaco: un fármaco que tiene la asíntota por debajo del 100% del efecto, es menos
potente.
Lugares de acción de los fármacos
41
Farmacodinámica
Principios Generales de Mecanismos de Acción
Farmacología I
 Estructuras inespecíficas
o Fármacos con afinidad sobre estructuras lipídicas. Alteran la estructura de lípidos. Algunos anestésicos.
o Fármacos con actividad tensoactiva. Actúan sobre lípidos, adhiriéndose a la membrana y explotando la célula.
o Fármacos que actúan por su carga
eléctrica. Modifican el pH.
o Fármacos con propiedades antioxidantes. Eliminan radicales libres.
o Fármacos con propiedades osmóticas. Incrementan la presión osmótica.
o Fármacos con propiedades quelantes. Secuestran iones divalentes esenciales para el funcionamiento celular. Tetraciclinas.
 Estructuras especificas
o Canales de iones
o Receptores
o Sistemas de transporte
o Enzimas
Receptores Farmacológicos
Langley y Ehrlich postularon la existencia de moléculas que podían reaccionar con el fármaco dando efecto. Langley (1852-1926) describió la capacidad de
la atropina y pilocarpina de formar complejos con sustancias receptoras; también estudió la nicotina y el curare, describiendo su formación de complejos con
algún componente de la membrana (receptor). Ehrlich (1854-1915) consideró
las antitoxinas (anticuerpos) como receptores libres que evitan que las toxinas
se unan a los receptores de la membrana.
Un receptor es una estructura macromolecular de naturaleza proteica, que
en la mayor parte de los casos se encuentra asociada a la membrana celular, en
el citoplasma o bien en el núcleo y que pueden desencadenar diferentes respuestas funcionales:
 Cambios en la actividad de diferentes enzimas, como en la fosforilación de
proteínas.
 Modificaciones de canales de iones
 Modificaciones en la producción y/o estructura de diversos proteínas
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Farmacología I
Farmacodinámica
Receptores Farmacológicos
Análisis de interacción fármaco-receptor
 Conocer la afinidad y especificidad de la reacción entre fármaco y receptor.
 Determinar la localización del receptor en los diferentes tejidos.
 Cuantificar la densidad del receptor.
 Aislar, purificar, cristalizar y analizar la estructura del receptor.
Tipos de interacción fármaco-receptor
La interacción entre fármaco y receptor podría considerarse como una reacción enzimática; se considera que es agonista cuando genera una respuesta,
mientras que el antagonista no genera respuesta al unirse al receptor. Un agonista parcial es aquel que da respuesta parcial (no llega al 100% de la reacción),
y el agonista inverso es aquel que de la respuesta inversa actuando en el mismo
receptor.
La actividad intrínseca (α) es la capacidad que tiene el fármaco de inducir
una respuesta al interaccionar con un receptor. Los valores de actividad intrínseca oscilan entre 1 y -1:
 Agonista – α = 1
 Antagonista – α = 0
 Agonista parcial – 0 < α < 1
 Agonista inverso – -1< α < 0
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Farmacodinámica
Receptores Farmacológicos
Farmacología I
Curvas concentración-respuesta
La constante de disociación KD corresponde a la concentración que da 50%
de la respuesta; esta característica define mejor el fármaco que la actividad intrínseca.
Cuando varios fármacos tienen la misma pendiente, se dice que actúan sobre el mismo receptor, y si la pendiente es distinta, los fármacos actúan sobre
diferentes receptores.
El agonista y antagonista compiten por el mismo receptor; el efecto producido depende de la afinidad y concentración de ambos elementos.
A la misma concentración, gana el elemento que tenga más concentración.
En esta gráfica está representado el antagonismo competitivo entre isoprenalina y propranolol; a más concentración de propranolol, la curva de concentración-respuesta se desplaza hacia la
derecha.
Tipos de antagonistas
Antagonismo no competitivo
El antagonismo no competitivo significa que el agonista tiene menos afinidad,
provocando una modificaron en el sitio
activo del receptor. Si aumentamos la
dosis de agonista, se puede ver una respuesta pero llegado cierto nivel, ya no
44
Farmacología I
Farmacodinámica
Receptores Farmacológicos
hay más respuesta. Al aumentar la concentración del antagonista, la respuesta
máxima va disminuyendo, ya que el agonista está exhausto.
La teoría ocupacional dice que el 100% de respuesta corresponde a ocupación de todos los receptores; en realidad, no se produce 100% de ocupación de
receptores – no … la realidad.
Antagonismo irreversible
La célula tiene una serie de receptores de reserva que provocan la aparicion
de “curvas cola”.
Antagonismo funcional
En el caso del antagonismo funcional, dos receptores iguales dan la misma
respuesta, en diferente grado de intensidad.
Efecto del antagonismo sobre las curvas concentración-respuesta
Acción de Fármacos sobre Estructuras Específicas
Acciones relacionadas con receptores
Clasificación de los receptores:
 Asociados a canales iónicos
 Acoplados a proteínas G
 Controladores de la transcripción génica
 Acoplados a tirosin-quinasa
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Farmacodinámica
Acción de Fármacos sobre Estructuras Específicas
Farmacología I
 Con actividad enzimática intrínseca
Receptores asociados a canales iónicos
Los receptores asociados a canales iónicos
estimulan la apertura del canal iónico permitiendo el paso de iones de forma específica o
inespecífica. Por ejemplo, el receptor nicotínico y otros receptores de neurotransmisores
pertenecen a este grupo. El receptor nicotínico está constituido por 5 subunidades distintas, de los cuales las dos unidades α (idénticas) sirven de lugares de unión para la acetilcolina; cuando ésta se une a las subunidades
α, se abre el canal y se permite el paso de iones de sodio.
Receptores acoplados a proteínas G
Los receptores acoplados a proteína G también se
denominan receptores metabotrópicos, y se dividen en
tres grandes familias:
 A: rodopsina, adrenorecepotres (la mayoría)
 B: receptores de los péptidos gastrointestinales
 C: receptor glutamato, GABAb y receptores del
gusto
Los receptores metabotrópicos están formados por 7 segmentos transmembrana idénticos que son hidrófobos. Cuando el fármaco se une al receptor, interacciona con la proteína G (formada por 3 subunidades) y lleva asociado un
GDP (familia A). El GDP se fosforila y la proteína G se… en α y βγ que pueden
actuar sobre dianas distintas (familias B y C); la diana dará una respuesta. En
estos receptores, la respuesta es un proceso dinámico.
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Farmacología I
Farmacodinámica
Acción de Fármacos sobre Estructuras Específicas
Ejemplos de receptores asociados a proteína G
Sistema adenilato-ciclasa
Ciclo del fosfatilidinositol
La fosfolipasa C hidroliza fosfolípidos, liberando inositol trifosfato, que
da la respuesta.
Otros sistemas que presentan receptores asociados a proteínas son los sistemas fosfolipasa A2, fosfolipasa D y de activación de canales iónicos.
Receptores que controlan la transcripción génica
Los receptores de membrana que controlan la transcripción génica responden a estímulos de hormonas, neurotransmisores y factores de crecimiento. El
receptor activa una proteína quinasa (PK) que se dirige el núcleo y de allí da un
mRNA que codifica factores de transcripción; los RNA salen del núcleo y se traducen en proteínas que inducen la respuesta. El receptor de esteroides se salta
el paso de factores de transcripción
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Farmacodinámica
Acción de Fármacos sobre Estructuras Específicas
Receptores de membrana
Farmacología I
Receptores citoplasmáticos
Receptores asociados a tirosin-quinasa
Los receptores asociados a tirosin-quinasa responden a estímulos por parte
de citoquinas, interferones y factores de crecimiento. Constan de dos subunidades proteicas; cuando los agonistas se unen al receptor, sus dos unidades se dimerizan y empiezan tener actividad tirosin-quinasa, es decir adquieren capacidad de fosforilar proteínas en residuos tirosina.
Receptores con actividad enzimática intrínseca
Hay dos ejemplos de receptores con actividad enzimática intrínseca: los receptores guanilato-ciclasa y los receptores tirosin-quinasa.
Actividad guanilato-ciclasa
Cuando un antígeno se une centro activo
de los receptores con actividad guanilatociclasa, desencadena la reacción y se obtiene
la CGMP, que activa otras proteínaquinasas, fosfodiesterasas etc.
Actividad tirosin-quinasa
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Farmacología I
Farmacodinámica
Acción de Fármacos sobre Estructuras Específicas
Entre los receptores con actividad tirosin-quinasa, podemos encontrar los
receptores de insulina, factores de crecimiento y factores neurotróficos; estos
receptores son responsables de la regulación de la proliferación y diferenciación
celular así mismo como la supervivencia de la célula, además de regular su metabolismo.
Acciones no relacionadas con receptores
 Interacciones con canales iónicos
 Alteraciones de sistemas de transporte
 Interacción con enzimas
 Incorporación o intercalación del fármaco dentro de una macromolécula
 Alteraciones de la síntesis
 Otros mecanismos
Interacciones con canales iónicos
Los canales voltaje-dependientes son altamente selectivos para los iones, su
apertura es rápida y transitoria. Se pueden regular a través de las proteínas G
que activan el canal, y también a través de AMP cíclico (receptores βadrenérgicos). Estos canales son muy importantes, ya que pueden modular por
fármacos. Ejemplos:
 los canales voltaje-dependientes de sodio siempre interaccionan con toxinas y otras sustancias como insecticidas (DDT); estos insecticidas no afectan a mamíferos porque están muy seleccionaos para insectos.
 Los canales de calcio son muy importantes en el corazón y musculatura lisa vascular, ….
Otros canales iónicos son los canales asociados a receptores (canal de sodio
asociado al receptor nicotínico) y los rectificadores de potasio que permiten la
hiperpolarización de fibras musculares lisas y neuronas.
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Farmacodinámica
Acción de Fármacos sobre Estructuras Específicas
Farmacología I
Alteración de sistemas transportadores
Hay diferentes tipos de proteína transportadoras (102-104 moeculas/segundo):
Unitransportador
Contransportador
Antitransportador
Sodio y cloro con los
neurotransmisores
Intercambio de protón introducción de neurotransmisor en las vesículas sinápticas
Los antidepresivos y anfetamina incrementan la concentración de… mediante transporte activo:
También existe transporte activo: bomba asociada a ATPasa, capaz de bombear 100-103 moléculas/segundo.
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Farmacología I
Farmacodinámica
Acción de Fármacos sobre Estructuras Específicas
Alteraciones sobre enlaces específicos
 Inhibición directa de la enzima de una reacción simple
o Inhibieres de acetilcolinesterasa (Alzheimer)
o Inhibidores de MAO (antidepresivos)
o Inhibidores de COX (antiinflamatorios no esteroideos, aspirina)
 Inhibición de la primera o más enzimas de toda una cadena biosintética
o Inhibidores de la síntesis de ácido fólico
 Inhibidores de la enzima responsable de sintetizar cofactores
o Inhibición de síntesis de ácido fólico
o Inhibición de síntesis de tiamina
 Otros
o Inhibición de topoisomerasa II
o Inhibición de girasa
Otros mecanismos
 Incorporación/intercalación del fármaco dentro de una macromolécula. La
actividad antineoplásica (entre dos bases del DNA) – agentes alquilantes,
análogos de bases, alteraciones de la membrana.
 Alteración de la síntesis proteica. Mecanismos utilizados por la mayoría de los
antibióticos (cloramfenicol y otros).
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Farmacodinámica
Acción de Fármacos sobre Estructuras Específicas
Farmacología I
 Interferencia en el huso mitótico
o Antineoplásicos
o Antifúngicos
 Inhibición de la síntesis de pared celular
o Penicilina
 Anticuerpos específicos y terapia génica
Mecanismos de acción a nivel celular
Interacciones Farmacológicas
Las interacciones farmacológicas son aquellas que se dan entre fármacos
administrados simultáneamente; la interacción puede ser unidireccional (el
fármaco A interacciona con el B modificando su acción) o bien bidireccional
(tanto A como B se interaccionan modificando de forma recíproca la a acción de
ambos). La interacción puede producir efectos beneficiosos (provecho terapéutico) o efectos perjudiciales (efectos adversos o respuesta insuficiente).
Las interacciones farmacológicas son
proporcionales al número de fármacos administrados; cuantos más fármacos administramos, el paciente sufrirá más reacciones adversas.
La frecuencia y la gravedad de los efectos
adversos determinan la importancia de la
interacción entre fármacos; ambos dependen tanto del fármaco como del paciente.
Por esta característica de las interacciones,
es importante tener un control estricto de
las posibles interacciones farmacológicas.
Los fármacos que inducen interacciones con más frecuencia tienen ciertas
características que les confieren la tendencia de provocar interacciones:
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Farmacología I
Farmacodinámica
Interacciones Farmacológicas
 Fármacos que interaccionan con receptores en diferentes lugares al mismo
tiempo.
 Fármacos con elevada afinidad para las proteínas plasmáticas
Además, las alteraciones del individuo también facilitan las interacciones,
sobretodo las alteraciones en la eliminación del fármaco:
 Alteraciones en el metabolismo del fármaco
 Alteraciones renales
Tipos de fármacos más sensibles a las interacciones farmacológicas:
 Fármacos con curva dosis-respuesta de pendiente elevada
 Fármacos con eliminación dependiente de las vías inducibles o saturables
 Fármacos con índice terapéutico bajo
Tipos de interacciones farmacológicas
 Farmacéuticas – importancia de la forma farmacéutica (influye la absorción etc.).
 Farmacocinéticas – absorción, distribución, metabolismo y excreción del
fármaco.
 Farmacodinámicas – interacción con la molécula receptora e interacción
funcional.
Absorción
El pH, la motilidad intestinal, la formación de complejos con otras moléculas y otros alteraciones (alimentarias, metabólicas etc.) provocan alteraciones
tanto en la velocidad de absorción y la cantidad absorbida. Para evitar este tipo
de interacciones, se aconseja separar la administración de los diferentes fármacos y a veces administrar en separado del alimento.
Distribución
 Unión a proteínas plasmáticas
 Variaciones de pH sanguíneo
 Interacciones en la entrada o salida de los fármacos
Metabolismo
 Inducción
 Inhibición
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Farmacodinámica
Interacciones Farmacológicas
Farmacología I
Excreción
 Filtración
 Alteración del pH urinario
 Transportadores: secreción y reabsorción
Ejemplos:
 Probenecida reduce la secreción de penicilina
 Amiodarona y verapamilo disminuye la excreción de digitoxina, por tanto
favorece la intoxicación digitálica.
 Salicilatos reducen la secreción de metotrexat – incrementan su toxicidad
 La furosamida reduce la secreción de gentamicina – incrementa su toxicidad
Interacciones farmacodinámicas
Las interacciones farmacodinámicas son directas o indirectas, en ambos casos muy previsibles.
 Aumento
o Sinergia
 Adición
 Potenciación
 Disminución
La interacción directa se da a nivel de la molécula receptora, y puede ser de antagonismo (competitivo o no competitivo)
o bien de provecho terapéutico y efectos toxicológicos.
La interacción indirecta es la interacción funcional – de
antagonismo funcional.
Ejemplos:
 SNC:
o Depresores:
 Anestésicos + opioides
 Hipnóticos + ansiolíticos o + alcohol
 Neurolépticos + alcohol
o Estimulantes:
 Anfetaminas y IMAO
 Sistema circulatorio: sinergias entre fármacos antihipertensores (diuréticos y β-bloqueantes, digitálicos y diuréticos que inducen la pérdida de potasio incrementan la toxicidad de los primeros).
 Sistema endocrino: hipoglucemia inducida por insulina puede ser incrementada por β-bloqueantes.
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Farmacología I
Farmacodinámica
Interacciones Farmacológicas
 Terapia anticoagulante: anticoagulantes/antiagregantes
 Terapia antineoplásica: la sinergia como base de este tipo de terapia
 Terapia antiinfecciosa: asociada a antibióticos
Efectos Adversos de los Fármacos
Los efectos adversos son todas las reacciones nocivas que no forman parte
del objetivo del tratamiento; aparecen al administrar la dosis adecuada para tratamiento, diagnóstico o profilaxis de una enfermedad. Las causas pueden ser
propias del individuo, como especie, edad y raza, o bien el fármaco, como la
forma farmacéutica, y la presentación.
Los efectos adversos se caracterizan por ser frecuentes (morfina – depresión
respiratoria) o poco frecuentes (cuando nadie lo ha descrito antes); pueden ocurrir inmediatamente, durante o después del tratamiento. Los efectos adversos
también pueden ser evitables (por ajuste de dosis) o inevitables (imposible ajustar la dosis; por ejemplo la reacción antígeno-anticuerpo se dará también en dosis pequeñas).
Existen dos tipos de reacciones adversas, según su etiopatología:
Tipo A o 1
 Predecibles desde el punto de vista de acción del fármaco
 Elevada prevalencia e incidencia
 Baja mortalidad pero elevada
morbilidad
 Dosis dependiente – por ajuste de
dosis se puede controlar
Tipo B o 2
 No predecibles
 Baja prevalencia e incidencia
 Baja morbilidad pero elevada
mortalidad
 Hay que retirar el tratamiento de
forma inmediata
Tipos de Reacciones Adversas
Sobredosificación
La sobredosificación es el exceso de fármaco en la biofase, el lugar de acción, donde se une el fármaco a su receptor y tiene lugar el efecto farmacológico.
La sobredosificación puede ser debida a varias causas:
 Administración de cantidad excesiva de fármaco
 Modificación de la unión del fármaco a proteínas plasmáticas
 Modificación del metabolismo del fármaco
55
Efectos Adversos de los Fármacos
Tipos de Reacciones Adversas
Farmacología I
Efecto colateral
El efecto colateral es la reacción directa del fármaco que resulta indeseable
en el curso del tratamiento. La misma acción del principio activo sobre sus receptores correspondientes provoca este efecto, como por ejemplo la gastritis
provocada por tratamiento de aspirina.
Efecto secundario
El efecto secundario no es parte de la acción del fármaco, pero sí es consecuencia de la respuesta a él. Por ejemplo, el tratamiento de infecciones con antibióticos modifica la flora intestinal, y puede provocar diarreas por disbiosis – no
es el propio antibiótico que provoca la diarrea.
Dependencia y Tolerancia
La dependencia es la necesidad del individuo de estar bajo la influencia de
cierto fármaco; la dependencia puede ser física o bien psicológica. La dependencia física es la reacción adversa que surge por la necesidad de una administración continua de una sustancia para el funcionamiento adecuado del organismo, mientras que la necesidad psicológica no surge del organismo, sino del el
individuo lo persigue por creer que lo precisa.
La tolerancia es la disminución de la respuesta farmacológica cuando se
administra el fármaco durante un tratamiento duradero; el fármaco da respuesta igual en dosis mayores. La tolerancia se da por modificaciones en los receptores.
Otras Reacciones
Las reacciones idiosincrásicas son las alteraciones que se manifiestan por
una disminución o un aumento de la respuesta genéticamente predeterminada,
debido a modificaciones en la farmacocinética o la farmacodinámica del individuo.
Las reacciones alérgicas se producen en el segundo contacto, después de
haber sensibilizado las células inmunitarias en el primer contacto; estas reacciones se deben a la reacción anticuerpo-antígeno entre el fármaco y anticuerpos (hapteno).
56
Farmacología I
Desarrollo de Nuevos Fármacos
Desarrollo de Nuevos Fármacos
 Universidades y centros de investigación. Sale más a cuenta investigar en
sitios públicos (universidades); se establecen contratos con departamentos
de diferentes universidades.
 CRO (Contract Research Organization). Organizaciones privadas que investigan en determinados campos o que hacen investigación generalizada.
 Consultores. Panel de expertos para poder tomar las decisiones correctas
(universidades, hospitales, gobierno etc.).
 Proveedores. Todo lo necesario.
o HTS (High Throughput Screening). Para probar los compuestos (robotes)
 Clientes. Sociedad (aun hay pocos tratamientos curativos)
 Agencias reguladoras
o FDA (USA). Llevan toda la documentación.
o EMEA (Europa).
o Guidelines. Dan guías de qué hay que hacer en casos críticos. Ahora se
están unificando para hacer todos parecidos (ICH – International
Conference of Harmonization).
 GLP – Good Laboratory Practice
 GMP – Good Manufactory Practice
 Gobiernos. Dictan policía de medicamento del país.
 Socios
 Competidores. El que descubre algún fármaco antes es el que tiene la cuota
del cargado más elevada; si llegan y tardan no sirven (hay que ser rápido).
Diseño molecular
Documentación
Síntesis química
Project Manager
Análisis químico
I+D
Patentes
Farmacología
↓
Unidad de garantía de calidad
Farmacocinética y metabolismo
Comercial
Registro
Toxicología
Internacional
Bioestadística
Galénica
Producción
Administración y finanzas
Clínica
Gerencia
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Desarrollo de Nuevos Fármacos
Farmacología I
Fase en el Desarrollo de un Fármaco
Target
Validation
DNG discovery
(2-5 días)
Selección diana
Preclínica
(1-2 días)
Obtención hits
Fase I
Fase II
Fase III
Registro
identificación de cabezas de serie
 Fase I. En voluntarios sanos (estudiantes, por ejemplo). Se busca hasta que
dosis se puede dar sin problemas; también se estudia la eficacia del fármaco. Continúa a lo largo del proceso. Estudios de interacción.
 Fase II. Ya son pacientes, aproximadamente 100. Se valora la eficacia del
fármaco. Se administran varias dosis para ver cual es la dosis terapéutica
(contra placebo).
 Fase III. De alto coste, solo las grandes compañías pueden hacerlo (1,000
pacientes). Confirma las dosis terapéuticas. También cuenta comparadores.
La Nueva Farmacología
La farmacología es la ciencia que estudia la acción y el efecto de los fármacos; estudia tanto la acción del fármaco sobre el organismo como la acción del
organismo sobre el fármaco. El fármaco puede ser cualquier compuesto utilizado en el tratamiento, curación y prevención de las enfermedades, de cualquier
naturaleza (sintético, natural, vegetal etc.).
Una vacuna, por ejemplo, se debe estudiar por la farmacología. Muchos
farmacólogos piensan que las vacunas, al formar parte de un tratamiento preventivo que actúa sobre el sistema inmune, no ven la relación entre ésta y la
farmacología. Sin embargo, la vacuna, como cualquier otro fármaco, presenta su
propia cinética, con absorción, distribución, metabolismo y excreción.
Nuevas Ramas de la Farmacología
De la intersección de una o más ciencias con la farmacología surgen nuevos
fármacos y nuevas ramas de la farmacología:
 Genética y farmacología
o Farmacogenómica. Estudia los polimorfismos genéticos que influyen
la farmacocinética y la farmacodinámica de los diferentes fármacos en
diferentes individuos.
o Terapia génica. Estudia la administración de genes en enfermedades
genéticas.
 Inmunología y farmacología
o Inmunofarmacología. Estudia la manipulación del sistema inmune
mediante fármacos.
Origen de los Fármacos
58
Farmacología I
La Nueva Farmacología
Origen de los Fármacos
Los fármacos pueden ser de cualquier origen y naturaleza; tradicionalmente,
los fármacos procedían de las plantas, y después de la síntesis química que permitía la síntesis de los principios activos originarios de plantes. Hoy en día, los
fármacos pueden proceder de muchos orígenes, aparte de las plantas y la síntesis química: de organismos marinos (algas, moluscos y otros animales) y también de síntesis biológica o procesos biotecnológicos. La mayoría de los fármacos son de naturaleza no proteica, pero poco a poco se ensancha el campo de investigación de los fármacos proteicos.
Fármacos y biotecnología
La biotecnología es la utilización de organismos, sistemas o procesos biológicos para la producción de compuestos, como los fermentos (yogur, vino). La
biotecnología se puede emplear en la farmacología produciendo, entre otros
compuestos, los fármacos. Si se trata de nuevos fármacos se denominarán biofármacos; además, la biotecnología mejora los fármacos clásicos.
Hoy en día una gran parte de los biofármacos proceden de la técnica de DNA
recombinante (ingeniería genética o tecnología recombinante). Por este método
se puede sintetizar proteínas, como las citoquinas y los anticuerpos monoclonales, y también identificar y producir genes (ácidos nucleicos) que están relacionados con los fármacos proteicos.
El proceso de obtención de proteínas recombinantes incluye los pasos:
 Obtención de un fragmento específico de DNA mediante enzimas de restricción
 Incorporación de un fragmento específico de DNA en otra célula (procariota o eucariota) para su producción (DNA recombinante)
 Síntesis de la proteína codificada en el DNA recombinante
El conocimiento de los biofármacos es poco en general; los biofármacos
asustan a los farmacólogos, y aparte los descubren especialistas de otros ámbitos (genética, biotecnología etc.). Además, la confidencialidad de la industria no
es muy elevada y la investigación farmacológica es muy difícil.
Los farmacólogos aportan al estudio de los biofármacos su conocimiento de
la farmacocinética y su estudia: la curva concentración-tiempo, semivida biológica, absorción, eliminación etc., que son los pasos hasta el acceso al órgano o
célula diana y acción farmacología.
Los biofármacos tienen algunas particularidades: son el resultado de síntesis
o producción biológica, y por tanto son productos idénticos o muy parecidos a
moléculas endógenas (por ejemplo, la insulina), y muchos de ellos son proteínas. Estos aspectos farmacológicos los diferencian de los fármacos “clásicos” –
moléculas pequeñas y no existentes en el organismo.
Los biofármacos proteicos tienen ventajas frente a los péptidos no biosintéticos: son más puros, más abundantes y similares a moléculas endógenas, además de tener menos contaminación. Aparte, son más modificables y se producen en coste menor. Sin embargo, los biofármacos proteicos tienen las inconvenientes de ser de naturaleza proteica, y por tanto presentar absorción, distribución y metabolismo distinto y difícil de estudiar comparado con los fármacos
59
La Nueva Farmacología
Origen de los Fármacos
Farmacología I
“clásicos”.
 Degradación por proteasas
 Lenta penetración (macromoléculas)
 Antigenicidad – respuesta inmunitaria frente a ellos.
Estas características implican una farmacocinética particular (absorción,
semivida etc.) además de efecto farmacológico distinto (concentración en la biofase) por su baja penetración; sin embargo, al ser poco penetrante, se mantienen
en bajas concentraciones en el plasma mucho tiempo. Aparte, los biofármacos
pueden provocar efectos adversos. Todos estos factores influyen en la eficacia
terapéutica de los biofármacos proteicos.
Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales son producidos por hibridomas
– fusión de linfocitos B de ratón inmunizado y células de mieloma (elevada capacidad de división celular rápida). Los hibridomas producen proteínas de muy
elevado peso molecular, con elevada especificad y con mecanismos efectores
(Fc). Las características de los anticuerpos monoclonales inciden en su farmacología:
 Proteínas
 Baja permeabilidad vascular – lenta eliminación hacia células diana, riñón
e hígado.
 Insuficiente concentración y permeabilidad en tumores
 Inmunogenicidad
Hay medidas correctoras: utilizar sólo la fracción del anticuerpo que reconoce el antígeno (sin la Fc) etc. Los anticuerpos monoclonales pueden servir en terapias enfocadas, por ejemplo enganchando un fármaco al anticuerpo dirigido
hacia una célula diana con el antígeno que reconoce el anticuerpo.
Genética y Farmacología
Terapia génica
La terapia génica consta del empleo de material genético para producir un
beneficio terapéutico, mediante la transferencia del material genético a la célula
elegida mediante vector vírico, con afinidad especifica hacia la célula diana (vectores retrovíricos por su tropismo por linfocitos, adenovirus por su tropismo por
células epiteliales, vectores unidos a anticuerpos que reconocen a determinada
célula etc.).
Los objetivos de la transferencia del material genético es modificar la síntesis de proteína – corregir un gen o proteína alterada o inducir la síntesis de un
nuevo compuesto, pero también inhibir la síntesis de proteína no deseada, mediante la administración de moléculas de RNA contrasentido que corresponden
al RNA de la proteína no deseada. La monitorización farmacocinética de estos
tratamientos es muy difícil, y la terapéutica génica es muy experimental, en la
fase de ensayos clínicos de reposición génica en casos de inmunodeficiencia
combinada grave por déficit de receptores necesarios para el desarrollo de linfo-
60
Farmacología I
La Nueva Farmacología
Genética y Farmacología
citos T y NK (terapia ex vivo) y también en casos de cáncer por gen p53 alterado.
Farmacogenómica
Un fármaco no tiene eficacia idéntica en todos los individuos, y tampoco el
riesgo asociado es igual. En parte el polimorfismo se debe al estado clínico del
individuo, su edad, sexo y alimentación, y en otra parte se debe al polimorfismo
génico que influye la farmacocinética y la farmacodinámica en cada individuo.
Los genes pueden alterar la respuesta a los fármaco, ya que codifican proteínas
que sirven de transportadores (afecta la absorción, distribución y eliminación),
receptores en células diana y enzimas que participan en el metabolismo.
La farmacogenómica es la ciencia que estudia cómo los genes afectan a la
respuesta a los fármacos; su objetivo es personalizar la terapia para reducir los
efectos adversos:
 Identificar genes farmacológicamente activos
 Estudiar polimorfismos
 Establecer pauta o tratamiento para cada polimorfismo
Ejemplos:
 Acetiladores rápidos y lentos
 5% personas con defectos en la proteína que participa en la eliminación
del Prozac
 Variabilidad en la respuesta a tratamiento de enfermedades cardiovasculares y asma: se han identificado genes que parecen tener importancia en
la respuesta al tratamiento (correlación forma génica-respuesta)
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