BISFENOL A DOCUMENTACIÓN TOXICOLÓGICA PARA EL ESTABLECIMIENTO DEL LÍMITE DE EXPOSICIÓN PROFESIONAL DE BISFENOL A DLEP 60 2011 VLA-ED®: 10 mg/m3 VLA-EC®: Notación: Sinónimos: CAS: Nº CE: 2,2-bis(4-hidroxifenil)propano 80-05-7 201-245-8 PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS El bisfenol A es un sólido blanco, que se presenta en polvo o escamas dependiendo del proceso de fabricación. Peso molecular: 228.29 Fórmula molecular: C15H16O2 Fórmula estructural: CH3 HO C OH CH3 Solubilidad en agua: 300 mg/l Punto de fusión: 155-157°C, dependiendo del proceso de fabricación Punto de ebullición: 360°C a 101.3 descomposición) Presión de vapor: 5,3×10-9 kPa a 25°C Densidad relativa: 1.1-1.2 kg/m3 a 25°C Límite de explosividad: La mínima concentración explosiva es 0.012 g/l con una concentración de oxígeno > 5% Propiedades oxidantes: No es un agente oxidante kPa (también puede ocurrir USOS MÁS FRECUENTES El bisfenol A se fabrica a partir de fenol y acetona por una reacción de condensación, catalizada por ácidos o por álcalis. En la siguiente tabla se dan los usos y consumos en la UE (EU RAR 2002): Uso Tm/año Consumo en la UE (en %) Producción de policarbonato 486,880 71.1 Producción de resinas epoxi 171,095 25.0 Resinas fenoplásticas 8,800 1.3 Producción de resinas de poliester insaturado 3,000 0.4 Revestimiento de latas de conserva 2,460 0.4 Producción y proceso de PVC 2,250 0.3 Fabricación de bisfenol A alquiloxilado 2,020 0.3 Producción de papel térmico 1,400 0.2 Fabricación de polioles / poliuretano 950 0.1 Producción de poliamida modificada 150 <0.1 Fabricación de ruedas 110 <0.1 Líquido de frenos 45 <0.1 5,990 0.9 Otros usos menores Consumo en la UE INFORMACIÓN TOXICOLÓGICA La toxicocinética del bisfenol A se ha estudiado en profundidad en ratas, tanto in vivo como in vitro, y con menor detalle también en ratones, monos y humanos (EU RAR 2002; Domoradski et al 2002; Kurebayashi at al 2003; Volkel et al 2002). En todas las especies estudiadas, se ha visto que después de administración oral, el bisfenol A se absorbía rápidamente en gran proporción (entre un 85-100% de la dosis administrada) en el tracto gastrointestinal. La absorción dérmica in vitro utilizando piel humana, resultó ser de aproximadamente un 10%. No hay datos 684,650 toxicocinéticos de bisfenol A después de exposición por inhalación, aunque se supone que la absorción será apreciable. Atendiendo a la distribución en los tejidos después de administración oral, se ha observado que el bisfenol A desaparece rápidamente de la sangre, ya que se observa efecto primer paso por el hígado, donde se metaboliza en gran parte. En ratas adultas sólo un 10-20% de la dosis administrada alcanza los tejidos. En un estudio en el que se administró subcutáneamente bisfenol A a ratones hembra embarazadas se detectó el compuesto libre en la placenta y en los tejidos del feto. En todas las especies estudiadas, la ruta metabólica principal es la conjugación de bisfenol A con ácido glucurónico. Además los estudios, tanto in vivo como in vitro sugieren que el bisfenol A sufre una oxidación a bisfenol-O-quinona por el citocromo P450 y también conjugación con sulfato. La principal ruta de eliminación en ratas es por las heces, eliminándose por esta ruta entre un 50% y un 83% de la dosis total administrada, mientras que la eliminación urinaria constituye la segunda ruta en importancia, entre 13% y 42% de la dosis total administrada. En los siete días posteriores a la administración, un 70-80% de la dosis total administrada se elimina por las heces en las ratas. La eliminación es rápida, eliminándose la mayor parte en las primeras 72 horas. En ratas, se observó una diferencia en la eliminación entre sexos, eliminando las hembras una mayor proporción (24-28%) que los machos (1416%). También se han observado diferencias en la eliminación entre ratas hembra F344 que eliminan aproximadamente el doble que ratas hembra CD en la orina. Algunos estudios sugieren que puede eliminarse parcialmente por la leche, sin que existan datos para cuantificar la proporción. En contraste con lo que ocurre en roedores, en monos cynomolgus a los que se administró oralmente bisfenol A, la mayor parte de la dosis (82–85%) se elimina por la orina y sólo un 2-3% por las heces. En un limitado estudio en humanos, a los que se administró bisfenol A oralmente, la dosis administrada se recuperó totalmente en la orina en forma de glucuronoil conjugado. Estas diferencias entre especies en la ruta principal de eliminación pueden deberse a diferencias en el umbral de la eliminación biliar. Así el peso molecular del glucuronoil conjugado está por encima del umbral en las ratas (approximadamente 350 Daltons), pero por debajo del umbral en humanos (approximadamente 550 Daltons). Toxicidad aguda No existe información sobre toxicidad aguda en humanos. Tanto en rata como en ratón, la LD50 oral es superior a 2000 mg/kg. En cuanto a la LD50 por vía dérmica en el conejo también es superior a 2000 mg/kg (Hazleton Laboratories 1985; NTP 1982; Mellon Institute 1948,1965). Por vía inhalatoria, la exposición a 170 mg/m3 durante 6 horas, no produjo ninguna muerte en ratas, observándose únicamente pequeños daños en el epitelio del tracto nasal (Nitschke et al, 1985a). Estos datos sugieren la baja toxicidad aguda del bisfenol A, por cualquier ruta de entrada en el organismo. Irritación Existe poca información fiable sobre trabajadores que manejando bisfenol A hayan experimentado irritación en piel, ojos y tracto respiratorio (Dow Chemical 1957; Du Pont 1962). No se puede asegurar a partir de esta información si las reacciones observadas en la piel han sido debidas a irritación o a sensibilización. Sin embargo, en un estudio bien estructurado con animales (Leuschner 2000a) se ha visto que el bisfenol A no es un irritante de la piel. En otro estudio también con animales se vio que el bisfenol A irrita los ojos y que el efecto persistía 28 días después de finalizar la exposición en 1 de cada 3 conejos (Leuschner 2000b). En un estudio con ratas expuestas a 170 mg/m3 durante 6 horas (Nitschke et al, 1985a), se observaron leves y transitorios daños en el epitelio nasal. En resumen, el bisfenol A es capaz de ocasionar un daño considerable en los ojos. Mientras que el poder irritante en el tracto respiratorio es limitado (Nitschke et al, 1985a) y no se observaron efectos irritantes en la piel. Propiedades sensibilizantes Con relación a la sensibilización cutánea en humanos, existen varios datos sobre dermatitis después de la aplicación de bisfenol A en parches (EU RAR 2002). Aunque no está claro si el causante de la hipersensibilidad es el propio bisfenol A o una resina epoxi. Los estudios disponibles en animales son negativos (Thorgeirsson and Fregert, 1977; Procter and Gamble Co. 1969), aunque existe la posibilidad de que a mayores concentraciones de las ensayadas, los resultados hubiesen sido diferentes. Basándose en los estudios más robustos, el bisfenol A puede ser un sensibilizante cutáneo potencial, aunque limitado. El bisfenol A en presencia de luz ultravioleta puede producir reacciones en la piel en humanos y se han obtenido resultados positivos por fotosensibilización en experimentos en ratones (Allen and Kaidbey 1979; Maguire 1988; Gerberick and Ryan 1990). Aunque la naturaleza de las propiedades del bisfenol A sobre la piel no son bien conocidas, la repetida exposición en humanos puede dar lugar a reacciones en la piel. En resumen, considerando todos los datos disponibles se considera que el bisfenol A es capaz de producir sensibilización cutánea en humanos. No hay datos para evaluar la posible capacidad del bisfenol A como sensibilizante respiratorio. Toxicidad crónica No existen datos sobre los efectos de la exposición repetida a bisfenol A en humanos. En animales no existen datos de exposición repetida por vía dérmica. Existen estudios de exposición repetida por vía inhalatoria en ratas (Nitschke et al 1985b, 1988). El principal efecto encontrado, es el mismo que después de una única exposición, una ligera inflamación del epitelio del tracto respiratorio superior. Se observó inflamación e hiperplasia, desde muy leve a leve, en el epitelio olfativo después de exposición a 50 y 150 mg/m3 (6 horas/día, 5 días/semana durante 2 o 13 semanas y se identificó un NOAEL de 10 mg/m3 en ratas en este estudio de 13 semanas de duración. No se observaron efectos en un estudio de dos años a dosis de hasta 140 mg/kg/día, ni en un estudio multigeneracional a dosis de hasta 500 mg/kg/día (NTP 1982; Tyl et al, 2002), aunque se trata de un experimento no significativo en humanos. Se estableció un NOAEL de 74 mg/kg/día en ratas en este estudio. Estudios realizados en la dieta administrada a ratones pusieron de relieve que el órgano diana es el hígado, observándose cambios en el estado y tamaño de la nucleación de los hepatocitos en estudios durante 2 años y 90 días (NTP 1982; Furukawa et al 1994). El efecto encontrado fue claramente mayor en machos que en hembras. No se pudo identificar un NOAEL para machos, porque se observaron efectos a todos los niveles en la dieta ensayados, desde el nivel de 120 mg/kg/día en el estudio de 2 años, en el que se encontraron efectos en el 84% de los animales. Sin embargo se pudo identificar un NOAEL de 650 mg/kg/día para hembras en el estudio a dos años para estos cambios celulares. No se ha podido identificar ni el mecanismo de estos cambios, ni su posible importancia en humanos, aunque no se puede concluir que no pueda ser significativo. Otros cambios encontrados en ratón fueron reducciones en la ganancia de peso corporal a niveles de 650 mg/kg/día. Se puede identificar un LOAEL de 120 mg/kg/día en machos para hepatocitos gigantes multinucleares y un LOAEL de 650 mg/kg/día para la reducción en la ganancia de peso corporal en hembras en el estudio a dos años. En un estudio en perros durante 90 días, se identificó un NOAEL de 80 mg/kg/día aproximadamente. En dicho estudio se observó un aumento del peso del hígado a niveles de aproximadamente 270 mg/kg/día (General Electric 1976). En ausencia de cambios histopatológicos estos datos son de dudosa significación toxicológica. Carcinogenicidad No existen estudios en humanos que permitan asegurar ni que el bisfenol A sea cancerígeno, ni que no lo sea. En animales existe un estudio de carcinogenicidad en dos especies, ratas F344 y ratones B6C3F1 (NTP 1982). Aunque se observó un pequeño aumento en la incidencia de leucemia en ratas hembra F344 junto con un aumento en la frecuencia de fibroadenomas en glándulas mamarias, estos aumentos no resultaron estadísticamente significativos, por lo que se puede concluir que el bisfenol A no es cancerígeno para ninguna de estas dos especies. No existen estudios sobre carcinogenicidad por exposición por inhalación o dérmica, aunque en ningún estudio por inhalación repetida se observaron indicios de carcinogenicidad potencial, por lo que se puede concluir a partir de los datos en animales que el bisfenol A no es cancerígeno. Modulación de la actividad endocrina El bisfenol A ha demostrado tener actividad endocrina en una serie de ensayos tanto in vitro como in vivo (EU RAR 2002). La potencia de la actividad detectada en estos ensayos oscila entre 3 y 5 órdenes de magnitud menos que la del estradiol. Efectos sobre la reproducción Mutagenicidad Se han investigado los efectos del bisfenol A sobre la reproducción en tres estudios con animales (Tyl et al 2002, NTP 1985b, Chemical Compound Safety Research Institute 2000) sin que se hayan observado efectos adversos a dosis de 50 mg/kg, por lo que se puede establecer un NOAEL de 50 mg/kg/día. No existen datos en humanos sobre mutagenicidad. No obstante, el bisfenol A pareció demostrar su poder aneugénico in vitro en un estudio con células de hamster chinos V79 y en un ensayo con células embrionarias de hamster sirio (Pfeiffer et al 1997; Tsutsui et al 1998). En ratas se ha identificado un LOAEL materno y un NOAEL fetal de 160 and 640 mg/kg/day respectivamente. Mientras que en el ratón se puede establecer un NOAEL materno y un NOAEL fetal de 250 y 1000 mg/kg/día, respectivamente (NTP 1985a). El bisfenol A, sin embargo no parece ser aneugénico in vivo, ya que un estudio en micronúcleos de médula ósea de ratón (Shell Oil Company 1999) ha dado resultados negativos. En resumen, la toxicidad aguda del bisfenol A por cualquier ruta de entrada en el organismo es baja, no es un irritante cutáneo, pero sí del tracto respiratorio. Puede causar serios daños en los ojos y es posible que produzca sensibilización cutánea en humanos, aunque no haya ningún dato sobre posibles efectos sensibilizantes en el sistema respiratorio. A partir de los datos en animales se Considerando los datos disponibles sobre genotoxicidad y la ausencia de tumores en animales en los estudios sobre carcinogenicidad, no parece que el bisfenol A sea mutágeno in vivo. puede concluir que el bisfenol A no es cancerígeno, ni parece que sea mutágeno in vivo. RECOMENDACIÓN En orden a establecer un límite de exposición laboral (OEL), SCOEL (2004) tuvo en cuenta el estudio de inhalación en ratas, donde se identificó un NOAEL de 10 mg/m3, con ligera inflamación del epitelio olfativo a concentraciones de 50 y 150 mg/m3, sin evidencia de toxicidad sistémica. Teniendo en cuenta que los humanos son menos sensibles que las ratas para este efecto, el SCOEL recomienda un OEL-TWA de 10 mg/m3. Por otra parte, suponiendo que la exposición de un trabajador durante 8 BIBLIOGRAFÍA Allen H and Kaidbey K (1979) Persistent photosensitivity following occupational exposure to epoxy resins. Arch Dermatol 115, 1307-1310. Chemical Compound Safety Research Institute (2000) Two-generation reproduction study of bisphenol A in rats. Chemical Compound Safety Research Institute unpublished report - study No: SR-98101. Domoradski JY, Thornton CM, Hansen SC, Card TL, Markham DM, Pottenger LH & Dryzga MD (2002) Bisphenol A: Determination of the effect of age on the horas/día fuese de 10 mg/m3, y que todo bisfenol A absorbido se retuviese en el organismo, esto supondría una carga corporal de 1 mg/kg/día, muy inferior al NOAEL determinado en el estudio sobre la reproducción, donde se pudo establecer un NOAEL de 50 mg/kg/día. Basándose en el estudio del SCOEL, se recomienda un VLA-ED® de 10 mg/m3. No existe base toxicológica para recomendar un VLA-EC®, ni para recomendar notación “via dérmica” o “Sen”. Existe un procedimiento adecuado para la determinación de bisfenol A en ambiente al nivel de exposición recomendado (NIOSH 1980). in vivo metabolism and pharmacokinetics following oral administration to male and female Sprague-Dawley rats. Dow Chemical Co Study No 980003. Dow Chemical Company (1957) Results of the range finding toxicological tests on bisphenol A - regular grade and bisphenol A - E.R. grade. Unpublished report. Du Pont (1962) Summary of toxicological tests on bisphenol A. Letter from Rowe V.K., Dow Chemical Company to Clayton J.W., Du Pont dated 2/05/1962. EPA/OTS Document #878214650; Order No.206607 (NTIS), 1-3. European Commission (2002) European Union Risk Assessment Report (EU RAR): Bisphenol-A Einecs-No. 201-245-8 (Draft of February 2002), 1-344. Furukawa F, Nishikawa A, Mitsui M, Sato M, Suzuki J, Imazawa T and Takahashi M (1994) A 13-week subchronic toxicity study of bisphenol A in B6C3F1 mice. Eisei Shikensho Hokoku, 112, 89-96. General Electric (1976c) Reproductive and ninety day oral toxicity study in rats. Unpublished report of General Electric (IRDC study 313-078). Gerberick G.F and Ryan C.A (1990) A predictive mouse-ear swelling model for investigating topical photoallergy. Food Chem Toxicol, 28, 361-368. Hazleton Laboratories (1985) Bisphenol A: Acute oral toxicity study in the rat. Hazleton Laboratories Europe Limited. Dow Chemical Company unpublished report. Kurebayashi H, Harada R, Stewart RK, Numata H & Ohno Y (2002). Disposition of a low dose of bisphenol A in male and female cynomolgus monkeys. Toxicol Sci 68, 32-42. Leuschner J (2000a) Acute skin irritation test (patch test) of bisphenol A in rabbits. Laboratory of Pharmacology and Toxicology KG, unpublished test report no. 12664/99. Leuschner J (2000b) Acute eye irritation study of bisphenol A by instillation into the conjunctival sac of rabbits. Laboratory of Pharmacology and Toxicology KG, unpublished test report no. 12665 Maguire H.C (1988) Experimental photoallergic contact dermatitis to bisphenol A. Acta Derm Venereol, 68, 408 – 412. Mellon Institute of Industrial Research (1948) The acute and subacute toxicity of diphenylol propane. Study no. 11-13. Union Carbide Corporation unpublished report. Mellon Institute of Industrial Research (1965) Range finding tests on bisphenol A. Study no. 28-49. Union Carbide Corporation unpublished report. NIOSH Manual of Analytical methods, 2nd ed, vol 6 (1980). US Dept of Health and Human Services (NIOSH), publ no. 80125, Bisphenol-A and diglycidyl ether of bisphenol-A, method P&CAM 333. Nitschke K.D, Quast J.F and Wolfe E.L (1985a) Bisphenol A: Acute aerosol toxicity study with Fischer 344 rats. Dow Chemical Company unpublished report. Nitschke K.D, Quast J.F, Schuetz D.J and Wolfe E.L (1985b) Bisphenol A: 2 week aerosol toxicity study with Fischer 344 rats. Dow Chemical Company unpublished report. Nitschke K.D, Lomax L.G, Schuetz D.J, Hopkins P.J and Weiss S.W (1988) Bisphenol A: 13 week aerosol toxicity study with Fischer 344 rats. Dow Chemical Company unpublished report NTP (1982) Carcinogenesis bioassay of bisphenol A (CAS No. 80-05-7) in F344 rats B6C3F1 mice (feed study). National Toxicology Program. Technical Report No. 215, Order No. PB82-184060 (NTIS), 1116. NTP (1985a) Teratologic evaluation of bisphenol A (CAS No. 80-05-7) administered to CD-1 mice on gestational days 6 through 15. National Toxicology Program. Report NTP-85-088; Order No. PB85-205102 (NTIS). NTP (1985b) Bisphenol A: Reproductive and fertility assessment in CD-1 mice when administered in the feed. National Toxicology Program. Report NTP-85-192; Order No. PB86-103207 (NTIS) 1-346. Pfeiffer E, Rosenburg B, Deuschel S, Mezler M (1997) Interference with microtubules and induction of micronuclei in vitro by various bisphenols. Mut Res 390, 21-31. Procter & Gamble Company (1969) Guinea pig closed patch test. Unpublished data. NTIS/OTSO206621, Doc. I.D. 878214688/9. SCOEL SUM 113. Recommendation from the Scientific Committee on Occupational Exposure Limits for Bisphenol-A (2004). Shell Oil Company (1999) Mammalian erythrocyte micronucleus test. Unpublished test report BPA 99-01. Thorgeirsson A and Fregert S (1977) Allergenicity of epoxy resins in the guinea pig. Acta Derm Venereol 57, 253-256. Tsutsui T, Tamura Y, Yagi E, Hasegawa K, Takahashi M, Maizumi N, Yamaguchi F and Barrett C (1998) Bisphenol A induces cellular transformation, aneuploidy and DNA adduct formation in cultured Syrian hamster embryo cells. Int J Cancer, 75, 290-294. Tyl RW, Myers CB, Marr MC, Thomas BF, Keimowitz AR, Brine DR, Veselica MM, Fail PA, Chang TY, Seely JC; Joiner RL, Butala JH, Dimond SS, Cagen SZ, Shiotsuka RN, Stropp GD, Waechter JM (2002) Three-Generation Reproductive Toxicity Study of Dietary Bisphenol A in CD Sprague-Dawley rats. Tox Sci 68, 121146. Volkel W, Colnot T, Csanady GA, Filser JG & Dekant W (2002). Metabolism and kinetics of bisphenol A in humans at low doses following oral administration. Chem Res Toxicol 15, 1281-7.