Clase 15: Lanzaderas

- 47 Clase 17
Lanzaderas
(Los mamíferos sudamos, la transpiración es de las plantas)
Las lanzaderas según Leningher (transportadores para el profe), las necesitamos para transportar
moléculas, desde el citoplasma a la matriz mitocondrial (por eso les llaman lanzaderas, porque son
transportadores que están dentro de la célula).
Las lanzaderas que estudiaremos son las que tiene que ver con el balance energético. ¿Cuanto ATP se
producían entre la glucólisis, el ciclo de Krebs, la cadena transportadora de electrones y la síntesis de ATP? Se
producían entre 36 y 40 moléculas de energía dependen de las lanzaderas que se utilicen para los procesos.
En la glicólisis (de glucosa a
piruvato): se produce poder reductor, NADH,
los que no pueden pasar libremente desde el
citoplasma de la célula a la matriz
mitocondrial, porque se encuentra con la
membrana interna de la mitocondria, que es
prácticamente impermeable, por lo tanto
necesito un sistema para ingresarlo y que la
mitocondria pueda generar ATP, para eso
utilizaremos las lanzaderas.
Acoplaremos esta producción de
NADH que esta reducido, se va a oxidar por
ejemplo: la dihidroxicetona fosfato a glicerol3-fosfato. Al entregar el poder reductor a la
dihidroxicetona fosfato esta se va a reducir, y el NADH se va a oxidar. Este compuesto entrega electrones al
lanzadera transportador, lo cual va a permitir que se reduzca una molécula de FAD a FADH2, entra en la
matriz mitocondrial, puede ir a la cadena transportadora de electrones y podría generar 2 ATP.
¿Porque existen las lanzaderas? Porque existen barreras físicas, que impiden el paso del poder
reductor de una localización subcelular a otra.
Entonces vamos a transformar la glucosa en gliceraldehido-3-fosfato, y el paso en que vamos a
fosforilar el gliceraldehido-3-fosfato a 1,3-bifosfoglicerato, vamos reducir el NAD a NADH, este NADH que
queda acumulado en el citoplasma, para que se mantenga este proceso de glicólisis.
¿Que pasa cuando existe oxigeno? (porque sin oxigeno el piruvato pasa lactato o etanol para
regenerar los NADH)
Cuando ahí oxigeno la cadena transportadora de electrones esta funcionando, por lo tanto este NAH+
tiene que regenerarse, y lo hace entregando los electrones y protones a intermediarios que lo internalizan
dentro de la mitocondria, entonces ahí se puede seguir el circuito de la glicólisis. Recuerden que la glicólisis
funciona si hay disponible NAD+ (es autosuficiente de energía, produce neto 2 moléculas de ATP), y como lo
hace: en ausencia de oxigeno, oxidar nuevamente mediante la fermentación láctica o alcohólica da lo mismo; y
en presencia de oxigeno pasamos u oxidamos el NAD a NAD+ utilizamos esa lanzadera, entregando el poder
reductor a la cadena transportadora de electrones en la matriz mitocondrial. Una manera de hacerlo es la
lanzadera glicerol-3-fosfato, donde el rendimiento neto es 1 NAD+, y 2 ATP.
Esta lanzadera esta acoplada a la cadena transportadora de electrones directamente, en la glicólisis
vamos a producir NADH, éste lo vamos a re-oxidar utilizando la enzima glicerol-3-fosfato deshidrogenasa que
está a nivel citosólico, y vamos a obtener glicerol 3 fosfato. Luego este glicerol-3-fosfato va a poder penetrar
al interior de la mitocondria, y en el espacio periplasmico va a poder oxidarse, desde glicerol 3 fosfato a
dihidroxicetona fosfato. Al hacer este proceso va a entregar electrones al FAD que esta a nivel de la
periplasma, es decir, del espacio intermembrana, por la cara P, al estar con la cara P va a poder entregar
electrones al FADH, el FADH va a entregar electrones a la ubiquinina. Si yo le entrego electrones a la
- 48 ubiquinina, va a quedar con estado reducido, porque si tengo mucho H esta reducido, si tengo mucho
oxigeno esta oxidado.
Pregunta: ¿cuando pasa el NADH al NAD por el glicerol 3 fosfato deshidrogenasa...? Esto se va a
oxidar, por lo tanto el FADH se va a reducir ¿Pero no se supone que en la glucólisis, tengo que pasar de GAP a
dihidroxicetona fosfato? No, porque esto no ocurre en la glicólisis, ocurre en el espacio entre membranas. Esto
es un sistema recircularizado, el glicerol 3-fosfato puede pasar la membrana externa, llegar al espacio
intermembrana, ahí oxidarse, y la dihidroxicetona fosfato puede salir al citoplasma, y reducirse nuevamente
para mantener el flujo de electrones desde le citosol hasta la matriz mitocondrial.
Entonces el NADH de la glicólisis se oxidaba a NAD+, esto hacia que se redujera la dihidroxicetona
fosfato a glicerol-3-fosfato, en el citosol o citoplasma de la célula. El glicerol-3-fosfato pasa la 1era membrana,
llega al espacio periplasmico y ahí se va a encontrar con una enzima mitocondrial, que va a oxidar desde
glicerol-3-fosfato a dihidroxicetona fosfato. Al oxidar vamos reducir el FAD, y éste va entregar electrones a la
ubiquinina, va a quedar una ubiquinina reducida, y esto va a entregar electrones al complejo 3, el complejo 3
se va a reducir, y esto va a permitir la apertura del canal de protones, le da la pasa a los protones desde la
matriz mitocondrial hasta el espacio intermembrana
Acuérdense que la mitocondria tiene 2 membranas: tenemos el citoplasma, la membrana de la célula,
y tenemos la membrana interna mitocondrial (esta la enzima gliceraldehido deshidrogenasa mitocondria), y la
membrana externa mitocondrial (donde esta el glicerol-3-fosfato deshidrogenasa). Entonces el glicerol-3fosfato va a pasar y se va a transformar en dihidroxicetona fosfato para que salga. Estos compuestos pequeños
pueden atravesar esta membrana externa que no es tan selectiva, tampoco dejan pasar a cualquiera, pero en
este caso el glicerol-3-fosfato puede atravesarla, pero no así a la membrana interna, es ahí donde le entrega a la
proteína, a la lanzadera GAP deshidrogenasa mitocondrial, este poder reductor que va a reducir a la
ubiquinina, y la ubiquinina va a abrir un canal de protones, por lo tanto los protones de la matriz van a pasar al
espacio intermembrana.
Pregunta X, respuesta: que ocurre en el citoplasma? el NADH se va a utilizar para reducir la
dihidroxicetona fosfato, que hay en el citoplasma (olvida glicólisis), para reducirla a glicerol-3-fosfato. Éste
pasa la membrana mitocondrial externa, llega a donde está la deshidrogenasa mitocondrial, y le entrega
electrones oxidándose. Y el DH… vuelve a salir desde el espacio intermembrana al citosol de la célula.
Entonces tú tienes 2 transportadores, uno que da el poder reductor y otro que se vuelve para mantener
el ciclo.
Esta es la primera opción: la lanzadera glicerol-3fosfato
Otra es la lanzadera Malato-Aspartato: (Es un
poco mas complicada)
Tenemos nuevamente la glucólisis, Se produjo poder
reductor y tenemos que volver a señalar el NAD+,
para mantener el tiraje de la glicólisis. Entonces
vamos a transformar este poder reductor NADH a
poder reductor NADH en la matriz mitocondrial.
Vamos a transformar NADH en NADH, tendríamos
que producir 3 ATP, no perdemos. Pero el proceso es
más complicado, debemos pasar por 2 intermediarios.
Vamos a reducir el OAA (Oxalacetato) en
Malato, el NADH se va a oxidar, por lo tanto el OAA se va reducir a Malato. El malato puede perfectamente
- 49 pasar la 1era y 2da membrana mitocondrial, y adentro se va a transformar en OAA, el OAA a Aspartato,
y el aspartato va a poder salir y va a ser transformado nuevamente en OAA para mantener el sistema.
Proceso: Aquí está el NADH que produjimos en la glicólisis y éste es el que se va a oxidar. Si se
oxida el NADH, hay algo que se tiene que reducir y eso es el oxalacetato, que tiene acá una cetona. El OAA se
reduce a malato. El malato puede pasar la membrana gracias a una lanzadera que se llama malato – alfacetoglutarato, entonces, el malato va a pasar desde el citoplasma hasta la matriz mitocondrial. Ahora, este
sistema no es gratis. Como va a entrar malato, va a salir alfa-cetoglutarato, ya que debe haber un co-transporte
para mantener el balance energético (el alfa-cetoglutarato es un intermediario del ciclo de krebs). Una vez que
entra el malato, lo vamos a transformar en OAA, o sea, lo vamos a pasar de un alcohol a una cetona, por lo
tanto lo vamos a oxidar… si se oxida algo, otra cosa se tiene que reducir y ese algo es el NADH, que va a ser
el que vamos a llevar a la cadena transportadora de electrones para fabricar 3 moléculas de ATP. Luego, El
OAA lo vamos a transformar en aspartato en un proceso que se denomina Aspartato amino transferasa, es
decir, vamos a tomar un amino que está en un glutamato y se lo vamos a colocar al oxalacetato para que se
transforme en aspartato. El OAA se transforma en aspartato ya que el OAA no puede salir como tal, sino que
lo unico que puede salir son aminoácidos como estos que están acá que se desplazan por la membrana gracias
a un transportador llamado glutamato-aspartato. El aspartato en el citosol es transformado nuevamente a
oxalacetato gracias a una amino transferasa que toma el amino del aspartato, convirtiéndolo nuevamente en
oxalacetato y se lo pone a un alfa-cetoglutarato que había salido antes en el co-transporte con el malato.
Entonces, el alfa-cetoglutarato se convierte en glutamato, que puede ir a la sangre, etc. etc…
Finalmente quedó un oxalacetato para mantener el ciclo de transporte del poder reductor del citosol a
la matriz mitocondrial.
L
o que
me
intere
sa de
acá es
que el
aspart
ato y
el
oxala
cetato
son
inter
media
rios
que
luego
los
vamo
s
a
ver
en
otros
procesos.
Qué pasa cuando consumimos mucha carne… Nosotros estamos constituidos por C, H, O y N. El C y
el O lo liberamos como CO2, el O y el H lo liberamos como agua a través del sudor o de la orina… Y ¿el
- 50 nitrógeno?... Nosotros eliminamos el nitrógeno en exceso a través de la orina con forma de urea. Por cada
molécula de urea yo elimino 2 nitrógenos, por lo tanto me hago parte de la eliminación de 2 aminoácidos, ya
que nuestra manera de fijar nitrógeno es a través de ellos, por eso consumimos carne. Entonces, el nitrógeno
de los aá de las proteínas de la carne nosotros lo utilizamos para sintetizar nuestros propios aá a través de
enzimas que se llaman amino transferasas, que toman los aminos de los aá de la dieta y se lo pegan a otros
compuestos para sintetizar los nuestros. El problema es que como nada se crea ni se destruye, sino que sólo se
transforma, si yo consumo mucho nitrógeno a través de la ingesta excesiva de carne, debemos excretarlo…
tomando en cuenta que todos los sistemas son finitos, cuando éstos andan mal, se pueden producir patologías
como la acumulación de ácido úrico en las articulaciones, enfermedad que se conoce como Gota. Cuando
aumenta la urea, se transforma en ácido úrico y nosotros no eliminamos nitrógeno de esta forma, entonces lo
empezamos a acumular principalmente en nervios y articulaciones.
Entonces, es muy importante para el transporte de nitrógeno los aá que pueden salir de la matriz
mitocondrial y llegar al citosol y al plasma, porque el aspartato, la glicina y los intermediarios que se ven en
estos ciclos nos permiten transportar nitrógeno que viene, por ejemplo, de los músculos hacia el hígado y
desde el hígado a la excreción renal y desde ésta a la orina.
El sistema de transporte de protones, que se
denomina fuerza protón motriz, no solo se utiliza para la
síntesis de ATP. Los sistemas de generación de protones
proceden de procesos ancestrales en los cuales se reclutaron
maquinarias que eran efectivamente funcionales. Es así
como la célula pre eucariótica hizo un “outsourcing” de
tecnología para adquirir todo los aparatos de producción de
energía de una célula bacteriana aeróbica. Gracias a esto se
generó una célula más compleja que tiene varias unidades
productoras de energía. Posteriormente, las células se
valieron de otro sistema que son las cianobacterias o
bacterias fotosintéticas, transformándolas posteriormente en
organelos dependientes del núcleo que se denominan
cloroplastos… después de varios procesos evolutivos estas
células con ambos mecanismos fueron las eucarióticas
vegetales y las anteriores, sin cloroplastos, las animales.
Esta es la teoría endosimbionte.
Ahora, la cadena transportadora de electrones también viene
de un sistema antiguo que es bastante más simple que la que existe
actualmente en los sistemas eucariontes, en donde, eventualmente, en
vez de usar ubiquinina usaban otro sistema de menaquinona que es
una alternativa.
Los sistemas de flujos de protones que se utilizan para la
síntesis de ATP, también tienen otras funciones. Por ejemplo, en las
bacterias sirven para mover un flagelo. Los flagelos son órganos de
locomoción muy importantes en muchas bacterias, por ejemplo, en la
escherichia coli, por lo tanto deben tener un sistema rentable para
moverse y ese sistema rentable del punto de vista energético va a
consistir en un sistema que va a acumular protones en el espacio
intermembrana y esa acumulación de protones va a hacer girar algo y
ese algo es un flagelo que va a permitir que las bacterias se muevan a
favor de una sustancia o en contra de ésta. Las bacterias generan 2
- 51 movimientos, uno que es a favor de los punteros del reloj, que es un movimiento de acercamiento y el
movimiento opuesto que es en contra de los punteros de un reloj, es un movimiento de retroceso. Hay unas
proteínas que se llaman mot y fli, que son las que dan el movimiento al flagelo dependiendo de un sistema de
fosforilación o segundos mensajeros asociado con un sistema sensor que tiene la bacteria.
Ahora vamos a hablar de la vía de las pentosas.
La vía de las pentosas es un sistema que va a permitir 2
cosas: la primera, es la producción de NADPH. ¿Para qué sirve e
NADPH?... el NADPH es un poder reductor importantísimo para
la síntesis de ácidos grasos. Ahora… ¿para qué necesito sintetizar
ácidos grasos?... acuérdense que todo lo que ustedes consumen se
transforma en acetil CoA y en base al acetil CoA yo sintetizo mis
ácidos grasos, es el cuerpo el que discrimina si reservo energía o
consumo energía, si tengo que reservar energía la almaceno en
ácidos grasos y esos ácidos grasos se almacenan en paquetes
reaccionarios que son os triglicéridos y esos se guardan en un
banco de adipositos. Bueno… para eso necesitamos NADPH, para
la síntesis de ácidos grasos.
Para la otra cosa que nos sirve la vía de las pentosas es
para producir ribosa-5-fosfato que nos permite fabricar el
esqueleto azucarado de los ácidos ribonucleicos y de los ácidos
desoxi ribonucleicos. Si yo necesito sintetizar ATP, necesito
ribosa-5-fosfato, si quiero replicar mi DNA, necesito ribosa-5fosfato.
Entonces, la vía de las pentosas se basa en la
transformación de la glucosa-6-fosfato en ribosa-5-fosfato. Los
mamíferos tenemos una vía, porque es una sola dirección.
Entonces, vamos a transformar la glucosa-6-fosfato en 6fosfogluconolactona… esto significa que el alcohol que está acá
(carbono 1) lo vamos a transformar en una cetona, o sea estamos
haciendo una oxidación y si hacemos una oxidación, alguien tiene
que reducirse y ese alguien es un NADP, que se va a transformar
en NADPH. La enzima que cataliza este paso es una
deshidrogenasa que utiliza cofactor. Este es uno de los pasos más
importantes, porque esto (6-fosfogluconolactona) va a seguir una
síntesis de ribosa y esto (NADPH) se va a utilizar para la síntesis
de ácidos grasos.
Esta lactona que sintetizamos, se va a transformar ahora
en gluconato (6-fosfogluconato) y ¿qué va a ocurrir?... se va a
abrir el anillo y esta cetona se va a transformar en un ácido
carboxílico. La enzima que cataliza esta acción es una lactonasa.
Ahora, el grupo que está acá se va a perder y de una estructura
de
6 carbonos, va a pasar a una estructura de 5 carbonos que nos va
a
servir para sintetizar la pentosa, entonces, vamos a pasar de una
hexosa a una pentosa. La enzima que va a producir este proceso
es
una deshidrogenasa que va a provocar la salida de este grupo
carboxilato que va a salir como CO2 y como es una
deshidrogenasa, necesita un cofactor y un NADP para producir la
oxidación. El NADP se va a convertir en NADPH, porque además en la posición que está acá había un alcohol
que se transforma en cetona, por lo tanto se oxida y el NADP se reduce, entonces va a haber una hidrólisis o
- 52 descarboxilación y una oxidación de este residuo. Por lo tanto, vamos a pasar de gluconato a ribulosa-5fosfato… pero estamos en ribulosa… para transformarla a ribosa debe haber un acomodo de OH y de H y la
enzima que hace este proceso es una isomerasa que se llama fosfopentosa isomerasa. Luego de este proceso,
tenemos la ribosa-5-fosfato que se puede ciclar y formar el esqueleto de los nucleótidos y nucleósidos.
Hay enzimas que participan en este
proceso y que no son reversibles, como es el
caso de las deshidrogenasas, entonces, para
poder volver de ribosa-5-fosfato a glucosa-6fosfato, tengo que utilizar una vía externa que
es un poco más compleja que es la fase no
oxidativa de la vía de las pentosas. En el caso
de algunos seres vivos, el proceso si es
inverso, por eso hablamos de un “ciclo” de las
pentosas, en el caso de nosotros los
mamíferos, esto no es así, por eso recurrimos
a esta fase no oxidativa para regenerar la
glucosa cuando sea necesario.
A
hora, por qué es complejo… porque para volver de ribosa a
glucosa tengo que juntar una ribosa y una celulosa y
transformarlas en 2 moléculas. Acá voy a tener 5 y 5 carbonos,
por
lo tanto voy a tener 10… entonces se van a generar una
sedoheptulosa de 7 y un gliceraldehído-3-fosfato de 3
carbonos. 3 + 7 = 10… por lo tanto se mantiene el balance.
Ahora, el gliceraldehído-3-fosfato lo puedo transformaren un
compuesto de 4 carbonos, quitándole uno a este que tenía 7…
por
lo tanto este queda con 4 (eritrosa-4-fosfato) y este con 6
carbonos (fructosa-6-fosfato)… ¿balance de masa? 10… se
mantiene… y la fructosa-6-fosfato por reacciones que ustedes
ya
saben, se puede transformar en glucosa-6-fosfato. La eritrosa4fosfato es un poco mas complicado… acá tenemos 4 carbonos
y
acá 5 (celulosa)… ¿cuantos son?, 9… y van a generar 2 compuestos, de 6 (fructosa-6-fosfato) y de 3 carbonos
(gliceraldehído-3-fosfato)… 6 + 3 = 9… se sigue manteniendo el balance. Entonces, los 2 compuestos que se
generaron pueden entrar al proceso de glicólisis y de gluconeogénesis, dependiendo del propósito para el que
los necesite.
Ciclo del glioxilato.
Este ciclo ocurre en 2 tipos de estructuras subcelulares que son los peroxisomas y unos que se
denominan glioxisomas. Ya sea en cualquiera de las dos estructuras, utiliza una maquinaria para oxidar los
ácidos grasos a acetil CoA.
Qué hacen los peroxisomas, utilizan poder reductor para tomar el ácido graso y transformarlo,
mediante una serie de reacciones, en acetil CoA. ¿Para qué voy a usar el acetil CoA?... para la producción de
energía en el ciclo de krebs. Entonces, en el peroxisoma y los glioxisomas yo puedo oxidar los ácidos grasos
para producir esta transformación. Qué significa oxidar un ácido graso… si esta cadena tiene 10 carbonos, yo
voy a obtener 5 moléculas de acetil CoA. La degradación implica que yo voy hidrolizando de a 2 átomos de
carbono. Por o tanto, ustedes podrían calcular… ¿cuánto ATP se produce por molécula de acetil CoA en el
ciclo de krebs?, 12 ATP… ¿cuántas moléculas entonces podría producir neto por un ácido graso de 10
- 53 carbonos?, 12 x 5 = 60. Hagámosla más fácil… ¿cuántas moléculas de carbono tiene un glucosa?, 6…
¿cuánto acetil CoA produce un ácido graso de 6 carbonos?, 3… 3 x 12 = 36… ¿es más energético o menos
energético?... tomen en cuenta algo que no he dicho… por cada ruptura de enlace se genera un NADH y un
FADH que, por lo tanto, son 5 ATP más… si hicimos 2 rupturas, 10 ATP… ¿qué es más energético?, el ácido
graso.
Entonces, el ciclo del glioxilato involucra la comunicación entre los glioxisomas, o sea, os cuerpos
donde hay lípidos y las mitocondrias, por qué… el cuerpo que tiene lípidos posee ácidos grasos que son
degradados por los glioxisomas, esta degradación producía aceti CoA y éste iba a la mitocondria para producir
energía en el ciclo de krebs. La etapa con peroxisomas va a ocurrir en células de mamíferos y la con
glioxisomas en células vegetales.
Desde el punto de vista metabólico de mamíferos, no tiene gran importancia el ciclo del glioxilato,
pero si lo tiene en las plantas y en las bacterias. Acuérdense que los mamíferos tienen la posibilidad de guardar
distintas reservas de energía en tipos celulares que no están presentas en las plantas, ya que ellas no tienen
adipositos, por lo tanto no pueden almacenar triglicéridos, que son la fuente más importante para producir
azúcares para mantener los balances de la glicemia.
Ciclo de Cori.
Ahora, los ácidos grasos y los aminoácidos también pueden sintetizar acetil CoA y producir energía.
¿Qué pasa cuando yo produzco energía bajo carencia de oxígeno en células musculares?... se produce ácido
láctico. Eso fue una gran interrogante para los doctores Cori, sobre qué pasaba con el ácido láctico en el
músculo. Nosotros no podemos almacenar el ácido láctico en células musculares y si éste aumenta y nos dan
calambres, significa que no es un
proceso habitual en el músculo, por lo
tanto, tiene que pasarle algo al ácido
láctico a nivel muscular. Los doctores
Cori estudiaron el mecanismo
fisiológico del lactato que era
producido a nivel muscular producto
de la degradación de la glucosa a nivel
del músculo.
Ellos encontraron que este
ácido láctico o lactato era llevado
desde el músculo al hígado y en el
hígado era convertido nuevamente el
glucosa y ésta era devuelta al músculo
para ser utilizada. Este ciclo fue
llamado el ciclo de Cori.
En este ciclo de Cori hay 2
procesos que juegan, uno que es la
glicólisis que va a ocurrir en el músculo y otro proceso que se llama gluconeogénesis que ocurre en el hígado.
En el músculo vamos a pasar de glucosa a piruvato y de piruvato a lactato. El lactato que se acumula en el
músculo sale al torrente sanguíneo y por la circulación va a llegar al hígado. En el hígado, el lactato va a ser
transformado en piruvato y el piruvato en glucosa mediante el proceso de glucoceogénesis y ésta, dependiendo
de los requerimientos, puede ser devuelta al músculo si se están haciendo ejercicios o puede ser almacenada
como glicógeno. Éste es el ciclo de Cori.
- 54 Debemos tomar en cuenta que el paso producido en el hígado no es trivial, ya que para pasar de
lactato a glucosa debo gastar 6 moléculas de ATP y es exactamente esa la razón de porqué se produce en el
hígado ya que es este órgano el que “administra los recursos energéticos”, el hígado tiene bonanza de energía,
le sobra… entonces, cuando el músculo lo necesita, el hígado debe administrarle glucosa aunque sea a
expensas de gastar ATP, porque lo que necesitamos es solucionar una situación de emergencia que es el déficit
de azúcar.