Antireumáticos no antiinflamatorios

M01A1B. antirreumaticos no antiinflamatorios
E
l título de este apartado no es totalmente correcto, porque algunos medicamentos incluidos en el grupo
producen disminución de la inflamación como parte de un proceso general de alivio de la sintomatología
reumática. Sin embargo es una definición que tiene la ventaja de destacar la diferencia fundamental con los
antiinflamatorios no esteroides (AINE: ver grupo M01A1A).
Los AINE son antiinflamatorios inespecíficos con muy escasa influencia en el proceso de degeneración
articular subyacente. En cambio en este grupo se incluyen medicamentos con las siguientes características:
• Acción específica. Son activos únicamente en artritis reumatoide y en un número muy limitado de
otras enfermedades reumáticas.
• Producen un alivio general (pero rara vez total) de toda la sintomatología, incluyendo retardar el
proceso de degeneración articular.
• Acción lenta. La respuesta terapéutica completa suele verse a los 4−6 meses de iniciar el tratamiento.
• No revierten los cambios degenerativos ya producidos. Unicamente evitan la evolución del proceso
mientras dura el tratamiento.
• El principal factor limitante de su aplicación terapéutica son los efectos secundarios. Los más
importantes son: reacciones en piel y mucosas, nefrotoxicidad y discrasias sanguíneas.
Los medicamentos incluidos en este apartado son las sales de oro, pero se usan también la penicilamina, la
cloroquina, la sulfasalazina y el metotrexato. Estudios recientes han demostrado que la minociclina a dosis
de 100 mg dos veces al día es también eficaz, pero su puesto dentro de este grupo no se ha establecido aún.
Las sales de oro tradicionales se usan por vía inyectable y la más conocida y utilizada es el aurotiomalato
sódico. La auranofina es un derivado de oro más moderno que permite la administración por vía oral, como
el resto de los fármacos del grupo.
tratamiento escalonado de la artritis reumatoide
Los medicamentos de este grupo presentan un dilema terapéutico: su toxicidad es elevada y por consiguiente
no conviene usarlos en casos que puedan manejarse con antiinflamatorios no hormonales y/o analgésicos,
pero no puede retrasarse demasiado la decisión de utilizarlos porque los cambios degenerativos no revierten.
Se acostumbra a hablar de tres niveles (o líneas) en el tratamiento de la artritis reumatoide.
• Primer nivel: Analgesicos, Antiinflamatorios no Esteroides
• Segundo nivel: Antirreumaticos no Antiinflamatorios
• Tercer nivel: Inmunodepresores (Grupo V02B1B): Azatioprina, Ciclofosfamida.
El paso de un nivel a otro depende mucho del paciente y de la evolución de la enfermedad. En cualquier caso
la decisión debe tomarse antes de que la afección articular sea extensa.
Se suele recomendar que se considere pasar al segundo nivel si el proceso degenerativo sigue progresando con
rapidez tras 3−6 meses de tratamiento con analgésicos antiinflamatorios. El tratamiento con AINE o
corticoides se mantiene por lo general durante la terapia con otro tipo de antirreumáticos.
seleccion de medicamentos del segundo nivel
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No hay criterios claros de preferencia para medicamentos de este nivel. Un obstáculo importante es la escasez
de estudios comparativos. Los resultados de un reciente meta−análisis distan de ser clarificadores. De todas
formas parece que, con la posible excepción del metrotexato, existe una cierta correlación entre la eficacia
terapéutica y la incidencia de efectos secundarios. Por ello puede ser útil adoptar una clasificación subjetiva
que distingue entre antirreumáticos débiles (la auranofina, los antimaláricos), y antirreumáticos fuertes (la
sulfasalazina, las sales de oro inyectables, la penicilamina, el metotrexato), siendo el concepto fuerte o
débil aplicable tanto en el contexto eficacia como en el de toxicidad.
La auranofina parece ser el medicamento menos eficaz y menos tóxico del grupo.
De los antimaláricos, la cloroquina es más potente que la hidroxicloroquina y por otra parte es el único
disponible comercialmente en España.
La potencia de los que hemos dado en llamar antirreumáticos fuertes es significativamente superior a la de los
mencionados, pero dentro de ellos no se pueden hacer distinciones válidas de eficacia en base a los datos
disponibles. Está bastante extendida la impresión de que las sales de oro inyectables son los agentes más
poderosos entre los antirreumáticos no antiinflamatorios, y también los más tóxicos.
El perfil de toxicidad de los medicamentos de este grupo tiene notables diferencias, no tanto en incidencia
como en la naturaleza de los efectos adversos. Esto proporciona otro criterio de selección en base a evitar
determinadas complicaciones. Relacionado con él tenemos el porcentaje de pacientes que abandona el
tratamiento, que en gran parte depende de la aparición de efectos tóxicos, pero también de la eficacia general.
Otro parámetro que puede tener interés es el tiempo de aparición de los efectos desde el comienzo del
tratamiento. Suele ser bastante apreciado por el paciente. La rapidez de acción y el elevado porcentaje de
respuesta ha dado un grado alto de aceptación al metotrexato. Pese a las naturales reticencias a usar agentes
antineoplásicos para este tipo de aplicaciones, muchos clínicos lo consideran ya de primera elección.
Se recogen en la Tabla I todos los posibles criterios de selección que se han mencionado.
La recomendación clásica es un tratamiento en pirámide comenzando por un medicamento débil, para ir
aumentando la potencia de la terapia a medida que progresa la enfermedad. La tendencia es iniciar la terapia
antes y en procesos menos graves de lo que era corriente hace años.
Una propuesta alternativa, que tiene conversos pero también detractores, es iniciar una politerapia muy
agresiva para detener la progresión de la degeneración articular y luego ir retirando gradualmente
medicamentos para llegar a una terapia de mantenimiento con un antirreumático débil. Una pauta propuesta es
corticoide+metotrexato + sal de oro inyectable + auranofina + cloroquina y suspensión progresiva hasta
dejar sólo cloroquina, con reintroducción temporal de alguno de los otros en caso de reactivación del proceso.
Este planteamiento nos lleva directamente a la cuestión de las combinaciones de antirreumáticos
modificadores de la enfermedad, que es por otra parte a donde conduce en la práctica la aplicación del
concepto más tradicional de un tratamiento en escalonamiento creciente ajustado a la gravedad del cuadro.
combinaciones de antirreumaticos no antiinflamatorios
Los datos sobre la efectividad de las terapias combinadas son muy escasos. No hay ninguna evidencia de que
las asociaciones tengan efecto sinérgico, y sólo hay indicios de que pueden tener efecto aditivo. La asociación
de antimalárico con sales de oro es bastante usada y parece que cumple la regla de ser más potente, pero
también más tóxica, que cualquiera de sus componentes. Lo mismo ocurre con la asociación de sales de oro
con penicilamina, que podría tener utilidad en casos refractarios a otras terapias. En cambio la escasa
evidencia contrastada sobre la asociación antimaláricos/penicilamina indica que resultado es peor (o en
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cualquier caso no es mejor) que con sólo uno de los medicamentos. Tampoco parece que se obtengan
beneficios adicionales con las combinaciones sulfasalazina/penicilamina, metrotrexato/auranofina, y
metotrexato/azatioprina.
En cualquier caso debe hacerse un intento exhaustivo de buscar medicación adecuada dentro de este grupo
antes de plantearse pasar al tercer nivel.
Recordar que es necesario esperar el tiempo indicado para cada fármaco en la tabla 1 antes de evaluar si el
tratamiento es efectivo o no.
tabla 1.
caracteristicas de los antirreumaticos no antiinflamatorios
% DE
COMIENZO
SUSPENSIONES*:
PRINCIPALES
MEDICAMENTO DEL
EFECTOS ADVERSOS
EFECTO
Metotrexato
1 mes
15
18
Sulfasalazina
2 meses
21
30
Sales de oro
inyect.
4 meses
30
41
Penicilamina
4 meses
Cloroquina
4 meses
Hidroxicloroquina
18
31
8
20
Auranofina
11
28
6 meses
Toxicidad
Cualquier
causa
Gastrointestinales.
Hepatotoxicidad (frecuente
la anormalidad de pruebas
funcionales, muy rara
fibrosis hepática).
Toxicidad pulmonar.
Gastrointestinales.
Erupciones cutáneas.
Discrasias sanguíneas.
Nefrotoxicidad.
Como sales de oro.
Retinopatía, dependiente de
dosis.
Diarrea. Nefrotoxicidad y
erupciones cutáneas con
menor incidencia que las
sales de oro inyectables.
* Porcentaje de suspensiones a los 9 meses de tratamiento, en ensayos controlados
medicamentos del tercer nivel
En cuando al tercer nivel, la eficacia de la azatioprina está también bien documentada, pero sus efectos
pueden tardar más de 6 meses en aparecer. La ciclofosfamida es más tóxica y claramente es un fármaco de
último recurso.
En cualquier caso hay poco lugar para la complacencia en lo tocante a la seguridad a largo plazo de los
componentes de este nivel.
corticoSTEROides
Otra alternativa terapéutica bien conocida, los corticoides (ver grupo H02) no se incluyen en esta clasificación
por niveles porque se utilizan en cualquiera de ellos. Debido a sus efectos secundarios en uso continuado, se
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suelen limitar a tratamientos de corta duración para ayudar al paciente en períodos especialmente agudos o a
la espera de que haga efecto la medicación principal. Para este último caso un régimen de 3 dosis IV de 500
mg a 1 g de metilprednisolona, administrados en días alternos, puede conseguir rápidamente una remisión
temporal de la sintomatología con un mínimo de efectos adversos. La inyección intraarticular de un corticoide
de larga duración puede reducir durante varias semanas el dolor y la sinovitis en la articulación afectada. No
se suelen administrar más de 4 inyecciones al año en la misma articulación.
Si se considera necesaria la administración crónica por vía oral, procurar no superar el equivalente de 7,5 mg
diarios de prednisona y administrar un suplemento de calcio y vitamina D para minimizar la
desmineralización ósea. En general las terapias corticoides continuadas deben asociarse a antirreumáticos no
antiinflamatorios, aunque está en debate si los corticoides en dosis bajas retardan por sí mismos la progresión
de la enfermedad. La prednisolona, administrada a dosis bajas de forma intermitente constituye una opción
válida para pacientes con artritis reumatoide que no responden a otros tratamientos.
otros medicamentos del grupo
Los medicamentos citados son reconocidos como eficaces en la literatura científica internacional, pero en este
grupo terapéutico se incluye también una serie de fármacos cuya influencia en la evolución de la enfermedad
reumática es cuando menos dudosa. Entre ellos están los regeneradores del cartilago (muscopolisacáridos,
glucosamina, etc.) y las inmunoglobulinas heterologas.
recomendaciones de uso
La mayoría de los medicamentos que tratamos no han sido desarrollados pensando en la artritis reumatoide, y
con frecuencia la información oficial no recoge la indicación. Incluimos en la Tabla 2 las pautas posológicas y
principales precauciones de los medicamentos del 2º y 3º nivel.
Tabla 2. pautas posologicas y principales precauciones para terapia antiartritica del segundo y tercer
nivel
MEDICAMENTO POSOLOGIA
Sulfasalazina
PRECAUCIONES
Análisis hematológico (hemograma y recuento de
Comenzar con 500 mg/día.
plaquetas) y pruebas funcionales hepáticas.
Aumentar 500 mg semanales
Mensualmente los primeros tres meses,
hasta una dosis de
trimestralmente después. Suspender si el recuento de
mantenimiento de 2 g diarios.
células blancas es menor de 3500/ml, las plaquetas
Algunos pacientes pueden
son menos de 12.000/ml, o las transaminasas o
necesitar 3 g/día. Administrar en
fosfatasa alcalina triplican los valores normales.
dos tomas, junto con las
comidas. El aumento progresivo
En tratamiento de colitis ulcerosa se suele prescindir
es necesario para minimizar las
del control hematológico, pero muchos reumatólogos
molestias gastrointestinales.
prefieren mantenerlo de momento.
Examen oftalmológico tras dosis acumulada de 100 g
y después cada 6 meses.
Cloroquina
200−400 mg diarios. En dos
Hidroxicloroquina tomas.
Auranofina
La detección precoz de retinopatía no es fácil, pero la
incidencia es mínima si puede mantenerse un nivel de
dosificación no superior a 200 mg/diarios (0 6,5
mg/kg/día).
3 mg dos veces al día. Aumentar Aumentar el contenido en fibra de la dieta para
si es necesario hasta 6 mg dos
minimizar la diarrea.
veces al día en un período de 3−6
4
meses.
Análisis de sangre (hemograma y recuento de
plaquetas) y de orina (proteinuria) antes de comenzar
y mensualmente después. Posible, aunque raros,
trombocitopenia, anemia aplástica y leucopenia.
Suspender si el recuento de células blancas o
plaquetas descienden de los valores señalados en la
sulfasalazina. Vigilar la posible disminución
progresiva de leucocitos.
La proteinuria superior a 1 g/24 h o en aumento
progresivo suele requerir suspensión del tratamiento e
investigación de posible enfermedad renal
coincidente.
Dosis de prueba de 10 mg para
ensayar sensibilidad.
Sales de oro
inyectables
Penicilamina
Después 50 mg semanales.
Posibles alternativas son
mantener indefinidamente 25−50
mg semanales, o bien reducir
progresivamente la frecuencia de
administración tras una dosis
acumulada de 1000 mg de oro,
para llegar a una terapia de
mantenimiento de 25−50 mg un
vez al mes. Siempre por vía
intramuscular.
Dosis inicial de 125 mg/día,
aumentando en 125 mg/día al
mes hasta respuesta satisfactoria
o alcanzar 750 mg/día. Una sola
toma oral al día, fuera de las
comidas.
Análisis de sangre y orina como en auranofina (ver).
Algunos clínicos recomiendan que los análisis sean
semanales. En este caso ensayar proteinuria con tira
reactiva y si hay reacción positiva dos semanas
consecutivas valorar proteinurias en 24 h. Suspender
también si aparece estomatitis o prurito generalizado.
Análisis de sangre y orina como las sales de oro,
semanalmente los primeros dos meses, mensualmente
después. Muchos clínicos suspenden si la proteinuria
excede 1 g/24 h. pero puede mantenerse el tratamiento
con proteinurias que no excedan 2g/24 h. si no hay
otros signos de disfunción renal.
Hemograma y recuento de plaquetas mensualmente,
transaminasas cada 3 meses.
Metotrexato
Administrar semanalmente
10−15 mg, en una sola toma o en
tres tomas espaciadas 12 horas. Las discrasias sanguíneas pueden responder al ácido
fólico. El aumento de transaminasas al doble o triple
Subir regularmente desde 5
mg/semana. Vía oral.
requiere suspensión del tratamiento, que usualmente
puede volver a iniciarse a dosis inferiores. Las
Usar la vía parenteral si se
pruebas de funcionalismo hepático no sirven para
precisan dosis mayores de 20 mg detectar la fibrosis, que es la complicación hepática
o si el paciente no tolera el
más frecuente, pero pocos clínicos recomiendan ya la
biopsia rutinaria. Evitar el consumo de alcohol.
metotrexato oral.
Administrar 1 mg/día de ácido
Estar atentos a posible reacción pulmonar
fólico para minimizar reacciones idiosincrásica. Revierte con la suspensión e
instauración de dosis altas de corticoides. ¡Tener en
adversas.
cuenta la teratogenicidad del metotrexato!.
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Azatioprina
Ciclofosfamida
1 mg/kg/día por vía oral, durante
6−8 semanas. Si no se obtiene
respuesta, aumentar
progresivamente a razón de 0,5
mg/kg/día hasta respuesta
satisfactoria o un máximo de 2,5
mg/kg/día.
Hemograma y recuento de plaquetas semanal durante
el primer mes y mensual después. La leucopenia es
mucho más frecuente que la anemia o
trombocitopenia. ¡Atención a la interacción con el
alopurino! No administrar concurrentemente.
75−150 mg/día, vía oral (1−3
mg/kg/ día).
Hemograma, recuento de plaquetas y análisis de orina
frecuentes. Ajustar la dosis según la intensidad de
leucopenia, teniendo en cuenta el retraso de 10−14
días en la respuesta (en la práctica: ajustar dosis
mensualmente). Suspender cuando el recuento de
leucocitos sea inferior a 2.000/mm3 y reanudar
cuando suba otra vez a 3.000−4.000/mm3. Procurar
aporte abundante de líquido y micción frecuente.
Suspender si aparece cistitis hemorrágica.
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