INDICE GENERAL Laboratorio Avanzado de Química Orgánica: INVESTIGACION

Laboratorio Avanzado de Química Orgánica:
INVESTIGACION
Curso 2008-2009. Código 715
INDICE GENERAL
Fluoróforos derivados de boradiazaindacenos,
Acoplamiento cruzado de Suzuki,
Síntesis de iminas quirales a partir de aminoácidos protegidos,
Síntesis de epoxiamidas a partir de monosacáridos,
Explorando nuevas transformaciones de las epoxiamidas,
1
2
3
4
5
Hojas de Datos
Web de la asignatura:
http://www.uma.es/investigadores/grupos/nanotec/laqoinv.htm
FACULTAD DE CIENCIAS
DEPARTAMENTO QUIMICA ORGANICA
Asignatura:
LABORATORIO AVANZADO DE
QUIMICA ORGANICA:
INVESTIGACION
Código 715
LICENCIADO EN QUIMICA
CURSO 2008/2009
TITULO:
FLUOROFOROS DERIVADOS DE BORADIAZAINDACENOS
ALUMNO/A:
FLUOROFOROS DERIVADOS DE BORADIAZAINDACENOS
Síntesis de productos iniciales para la obtención de fluoróforos derivados de
boradiazaindacenos
Introducción
Los 4,4-difluoro-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacenos, conocidos genéricamente como BODIPY,
son cromóforos que presentan un fuerte absorción y altos rendimientos cuánticos de emisión.
Por ello se han usado como sensores de pH, cationes metálicos, óxido nitrico, etc.
Especialmente han tenido relevancia su uso en medios biológicos, en diseños de sistemas
luminiscentes, diodos, etc.
Una de las ventajas de estos sistemas luminiscentes es su fácil síntesis a partir de derivados de
pirrol y aldehídos aromáticos en reacciones de dos pasos pero en una única etapa: acoplamiento
del pirrol y el aldehído y posterior formación del cromóforo.
Los rendimientos de preparación de BODIPYs suelen ser relativamente bajos, 30-40% esto
están compensado con la facilidad de preparación y la utilización de precursores relativamente
sencillos.1
Objetivo principal
Como objetivos principales se plantean la síntesis de estructuras iniciales que permitan, en un
único paso, estructuras tipo BODIPY que contengan subunidades capaces de generar procesos
de transferencia electrónica fotoinducida de una parte dadora a la subunidad BODIPY.
Síntesis1
La síntesis requiere de dos etapas: formación del aldehído y posterior condensación con el
pirrol.
La primera etapa requiere de la síntesis del derivado de fenantrolina2 y posterior acoplamiento
en medio básico para generar del aldehído correspondiente.
Objetivo secundario
Una vez obtenido el aldehído si fuera posible se hará reaccionar con el pirrol activando el
proceso con TFA. Posteriormente se adicionará un oxidante (DDQ) seguido de la adición de
DIPEA y BF3.
Estudio de las propiedades luminiscentes3
Si se cumpliese los objetivos secundarios se realizarían los espectros UV-Visible y espectros
de emisión de fluorescencia en varios disolventes prestando especial atención en observar
procesos de transferencia electrónica entre el cromóforo de fenantrolina y el BODIPY.
Notas: La reacción que plantea más problemas puede ser la adición de BF3 por lo demás son
reacciones simples que no requieren de tratamiento especial. El CH2Cl2 que se usará será
destilado previamente.
Bibliografía
1. a) Chem. Rev. 2007, 107, 4891-4932, b) Org. Lett. 2006, 13, 2871-2873. c) Tetrahedron,
2006, 62, 8484-8488.
2. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12062-12063.
3. b) Chem. Eur. J. 2003, 9, 4430-4441, b) Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 1184-1201.
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DEPARTAMENTO QUIMICA ORGANICA
Asignatura:
LABORATORIO AVANZADO DE
QUIMICA ORGANICA:
INVESTIGACION
Código 715
LICENCIADO EN QUIMICA
CURSO 2008/2009
TITULO:
ACOPLAMIENTO CRUZADO DE SUZUKI
ALUMNO/A:
ACOPLAMIENTO CRUZADO DE SUZUKI
Investigación sobre la selectividad entre mono- y bi- acoplamiento en la reacción de
acoplamiento Suzuki-Miyaura
El control de la orientación y el espaciado de grupos funcionales y moléculas a escala
de nanometros en monocapas de compuestos orgánicos sobre superficies inorgánicas
es, dentro de la nanotecnología, uno de los temas de mayor interés debido a las
posibles aplicaciones, entre otras, en la fabricación de biosensores o de dispositivos
optoelectrónicos.1
Los oligo-p-fenilenos se han desarrollado como adsorbatos orgánicos para la
nanoestructuración de superficies siendo la reacción de acoplamiento cruzado de
Suzuki-Miyaura el método más ampliamente utilizado en su síntesis.2
Br
Si
R
R
R
R
X
R
R
R
R
R
1, R= Pentyl, X= Si(CH2CH=CH2)3
R
R
R
R
R
O
n
O
O
n
O
O
O
O
n
R
O
2, R= Me, Et, n= 3,10
2
X
Br
Br
1
X
J. Org. Chem. 2002, 67, 5279-5283
Tetrahedron Lett. 2007, 48, 6075-6079
R
n
En esta experiencia se sintetizará un oligo-p-fenileno con funcionalización diferencial
en los extremos empleando la reacción de acoplamiento de Suzuki como etapa clave, y
se estudiará la influencia de la naturaleza del halógeno del dihaluro en la selectividad
de la reacción.
Br
Br
I
1) n-BuLi(1.6M), -78ºC
2) B(OCH3)3
3) HCl (6M)
THF
B(OH)2
Br
I
Pd(PPh3)4
Na2CO3 (1M), DME,
Reflujo
Br
Br
Pd(PPh3)4
CsCO3, DME,
Reflujo
Br
R
Monoacoplamientos Suzuki Miyaura
Como se ha mencionado, la reacción de acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura es una
de las reacciones más ampliamente empleadas en síntesis. Generalmente el producto
objetivo de la reacción suele ser más comúnmente el múltiple acoplamiento, y a
menudo un exceso del ácido borónico suele emplearse para favorecer su rendimiento.
En el caso estar interesados en el producto monoacoplado una baja razón molar de
ácido borónico- dihalobenceno favorecerá este resultado.
En el caso de m- y p- diiodo bencenos, estos experimentan de manera selectiva
reacciones de doble acoplamiento Suzuki con ácidos y ésteres arilborónicos. En estos
casos la selectividad del biacoplamiento frente al monoacoplamiento es muy
pronunciada y los productos de biacoplamiento se obtienen con buenos rendimientos.
Contrariamente, m- y p- dibromo bencenos experimentan reacciones de
monoacoplamiento con ácidos arilborónicos con elevada selectividad. 3
3
Sinclair, D. J.; Sherburn, M. S. J. Org. Chem. 2005, 70, 3730.
PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL
1. Síntesis del ácido p-bromofenilborónico
Br
1) n-BuLi(1.6M), -78ūC
2) B(BOCH3)3
3) HCl (6M)
THF
Br
B(OH)2
Br
Sobre una disolución de 1,4-dibromobenco (2.5 g, 8.4 mmol) en THF anhidro (40 mL) a
-78 ºC y bajo atmósfera de argón, se añade gota a gota otra disolución de n-butillitio
1.6 M en hexano (1.1 eq). Al terminar, se deja la mezcla a -78 ºC durante 2 h,
manteniendo una agitación magnética uniforme. A continuación, se añade gota a gota
una disolución de trimetilborato (2.2 eq) en THF, se retira el baño frío y se deja que la
mezcla de reacción alcance 20 ºC a lo largo de un período de 12 h. Tras este período, el
crudo de reacción se trata con HCl 1 M durante 1.5 h. Pasado este tiempo, se decantan
las fases y la fase acuosa se extrae con t-butilmetiléter. Ambas fracciones orgánicas se
lavan con NaOH acuoso al 10% y se decanta la fase acuosa resultante, la cual se
acidula con HCl conc. hasta la aparición de un precipitado blanco. Se comprueba el
medio ácido y se filtra a vacío obteniéndose un sólido blanco que se cristaliza de éter.
2. Síntesis de p-terfenilo
I
I
+
Pd(PPh3)4
Br
B(OH)2
Br
Br
Na2CO3, DME,
Reflujo
En un matraz de 100 mL añadimos Na2CO3 (1M) y DME, que fueron desgasificados
durante 15 min con gas Ar. Mientras, mezclamos homogeneamente en un mortero pdiyobenceno (1 eq), ácido p-bromofenilborónico (2.2 eq) y Pd(PPh3)4 (10%molar).
Empleando un embudo de sólidos añadimos los reactivos al matraz, volvemos a hacer
atmósfera inerte y montamos reflujo a 113 ºC durante toda la noche.
El crudo de reacción resultante se filtro sobre celite y el filtrado revirtió en un embudo
de decantación A continuación, se decantan las fases y la fase acuosa se extrae con
varias porciones de CH2Cl2 (2x 20mL). La fracción orgánica resultante se seca y se
concentra vacío. El sólido resultante se purifica por cromatografía en columna .
3. Síntesis de p-quaterfenileno asimétrico
Br
+
R
B(OH)2
Pd(PPh3)4
Br
R
CsCO3, DME,
Reflujo
Br
En un matraz de 100 mL se desgasifica DME durante 15 min con gas Ar. Mientras,
mezclamos homogeneamente en un mortero p-dibromoterfenilo (1.5 eq), ácido p-Rfenilborónico (1) y Pd(PPh3)4 (10%molar). Empleando un embudo de sólidos
añadimos los reactivos al matraz, volvemos a hacer atmósfera inerte y montamos
reflujo a 113 ºC durante toda la noche.
El crudo de reacción resultante se filtra sobre celita y el filtrado se introduce de nuevo
en un embudo de decantación. A continuación, se decantan las fases y la fase acuosa
se extrae con varias porciones de CH2Cl2 (2x 20mL). La fracción orgánica resultante se
seca y se concentra vacío. El sólido resultante se purifica por cromatografía en
columna.
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DEPARTAMENTO QUIMICA ORGANICA
Asignatura:
LABORATORIO AVANZADO DE
QUIMICA ORGANICA:
INVESTIGACION
Código 715
LICENCIADO EN QUIMICA
CURSO 2008/2009
TITULO:
Síntesis de iminas quirales a partir de aminoácidos protegidos
ALUMNO/A:
Síntesis de iminas quirales a partir de aminoácidos protegidos
Reacción multicomponente de aldehido quiral, p-metoxianilina y trietilborano
+
N
H
CHO
N
Gp
Gp: Boc, Bn
COOH
H 2N Ar
N
Gp
N Ar
R 3B
N
Gp
H
N Ar
R
Síntesis de (S)-N-(tert-Butoxicarbonil)prolinol
BH3· THF
COOH
N
Boc
OH
N
Boc
THF
A una solución de Boc-(S)-prolina (6.97 mmol) en THF (10.5 mL) se le añade una disolución
del complejo borano-THF (1M, 14 mL, 14 mmol) cuidadosamente y bajo atmosfera de Argon.
La mezcla resultante se agita a 0 ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 1
hora. Se añade agua fría y se extrae con AcOEt (2 veces). La fase orgánica se lava con
salmuera, solución saturada de NaHCO3 y agua, secandose con MgSO4. El disolvente se
elimina a presión reducida.
Síntesis del ester metílico de la L-Prolina
SOCl2
N
H
COOH
MeOH
N
H
COOMe
HCl
A una solución de L-Prolina (0.1mol) en MeOH (250.mL) se le añade SOCl2 lentamente a 0ºC.
La mezcla resultante se agita a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 24
horas. El disolvente se elimina a presión reducida.
Bencilación del ester metílico de la L-Prolina
BrBn
N
H
COOMe
N
Et3N
CH2Cl2
COOMe
A una solución del ester metílico de la L-Prolina (0.09 mol) en CH2Cl2 (10.5 mL) se le añade
Et3N (0.18 mmol) a 0ºC y bajo atmosfera de Argon. A continuación, se adiciona BrBn
lentamente y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 4h. Una vez finalizada la
reacción se elabora añadiendo una disolución saturada de Na2CO3. La mezcla resultante se
agita durante 24 horas. Posteriormente se forman dos capas que se decantan. A continuación
la fase orgánica se agita con agua durante 5h. Se decanta la fase orgánica y se seca con
MgSO4 y el disolvente se elimina a presión reducida. El crudo de reacción se purifica
mediante cromatografía en columna (eluyente: ciclohexano-acetato de etilo= 9:1).
Síntesis de (S)-N-bencilprolinol
N
COOMe
OH
LiAlH4
N
THF
En un matráz seco y bajo atmósfera de Argon se prepara una disolución de LiAlH4 (17.5
mmol) en THF (10 mL) a 0ºC. A continuación sobre esta disolución se añade lentamente una
disolución de N-Bencil-L-Prolina Metil ester (7.9 mmol) en THF (12 mL) a 0ºC. La mezcla
resultante se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Una vez finalizada la reacción
el exceso de LiAlH4 se destruye añadiendo H2O (0.298 mL, 2.1 equiv x 7.8 mmol) y dejando
la mezcla en agitación 10 min a temperatura ambiente. A continuación se añade el mismo
volumen de una disolución de NaOH al 15% y se mantiene la mezcla en agitación durante 10
minutos a temperatura ambiente. Finalmente se adiciona H2O (0.745 mL, 2.5 equiv x 2.1
equiv x7.8 mmol) y se agita la mezcla durante 5h a temperatura ambiente. Transcurrido este
tiempo se filtra la suspensión a vacío sobre celita. Se lava la celita con una mínima cantidad
de AcOEt y se concentra el filtrado a presión reducida. El crudo obtenido se disuelve en
CH2Cl2 y se lava con H2O. La fase orgánica se seca con MgSO4 y el disolvente se elimina a
presión reducida.
Síntesis de aldehidos derivados del L-prolinol
N
Gp
OH (COCl)
2
DMSO
Et3N
O
N
Gp
H
A una disolución de cloruro de oxalilo (0.776 mL, 8.9 mmol) en CH2Cl2 (30 mL), se adiciona
dimetilsulfóxido (1.26 mL, 17.8 mmol) a -78 ºC. Tras 5 min en agitación a –78 ºC, se adiciona
lentamente una disolución del correspondiente alcohol en CH2Cl2 (30 mL) a -78ºC y se deja
evolucionar hasta temperatura ambiente. El crudo de reacción se extrae varias veces con éter
dietílico. La fase orgánica se lava con una solución saturada de NH4Cl, H2O y salmuera. Se
seca la fase orgánica con MgSO4. y el disolvente se elimina a presión reducida.
Síntesis de iminas quirales
O
N
Gp
H
N
N
Gp
CH2Cl2
OMe
H
En un matraz de fondo redondo de 100 mL con tamiz molecular previamente activado (3.5g, 4
Å), se introduce una disolución de la p-metoxianilina (5mmol) en CH2Cl2 (40 mL) y se
mantiene en agitación bajo atmósfera de argon. A continuación se adiciona el
correspondiente aldehído (5 mmol). La mezcla de reacción se mantiene en agitación hasta
comprobar por TLC la formación de la imina correspondiente.
Reacción multicomponente: entre el aldehido quiral, la p-metoxianilina y trietilborano4
NH 2
+
OMe
O
N
Gp
H
H
N
BEt3
CH2Cl2
N
Gp
OMe
En un matraz de 50 mL provisto de agitación magnética, se introduce p-metoxianilina (1
mmol), el matraz se tapa con un septum y se desplaza el aire del interior mediante vacío y se
introduce argón. Mediante jeringa se introduce CH2Cl2 (10 mL) previamente seco (destilado
con CaH2) y se agita hasta alcanzar una disolución. A continuación se añade bajo
condiciones de atmósfera inerte el correspondiente aldehido (1 mmol) y BEt3 1 M en hexano
(3 mmol), manteniéndose la mezcla de reacción en agitación durante 2 horas a temperatura
ambiente. Tras comprobar que la reacción ha finalizado, se elimina el disolvente a presión
reducida.
4
M. Valpuesta, C. Muñoz, A. Díaz, R. Suau, G. Torres, Eur. J. Org. Chem. 2007, 4467-4470.
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DEPARTAMENTO QUIMICA ORGANICA
Asignatura:
LABORATORIO AVANZADO DE
QUIMICA ORGANICA:
INVESTIGACION
Código 715
LICENCIADO EN QUIMICA
CURSO 2008/2009
TITULO:
SINTESIS DE EPOXIAMIDAS A PARTIR DE MONOSACARIDOS
ALUMNO/A:
SINTESIS DE EPOXIAMIDAS A PARTIR DE MONOSACARIDOS
Introducción.Una de las líneas de investigación del Departamento de Orgánica comienza con las Síntesis
de epoxiamidas a partir de monosacáridos por reacción con iluros de azufre,1 con diversos
objetivos sintéticos. Uno de ellos es la obtención de imino azúcares,2 donde el oxígeno del
anillo de furano o de pirano del azúcar se ha sustituido por un N. Estos compuestos muestran
una gran actividad biológica, destacando como inhibidores de glicosidasas. Los primeros que
se conocieron, se aislaron de fuentes naturales, como los siguientes compuestos, pero
actualmente se conocen un gran número de derivados sintéticos.
HO
HO
H
N OH
HO
H
N
HO
OH
HO
-Manojirimicina
OH
1,4-Dideoxy-1.4-imino-D-ribitol
1 - Síntesis de Pirrolidinas.
En estas práctica vamos a formar una epoxiamida a partir del 2,3-O-isopropilidén-Dgliceraldehído. El anillo de oxirano se abrirá regioselectivamente por NaN3 y el azido
compuesto formado nos permitirá sintetizar un análogo de iminoazúcar con un anillo de
pirrolidina.
O
OH
O
OH O
1
O
O
NaIO4.SiO2
CH2Cl2
O
CONBn2
OH
4
CH2Cl2, NaOH ac.
CHO
O
TFA
H2O
NaN3
O
O
2
N3
O
+
Me2SCH2CONBn2, Cl-
O
CONBn2
DMF,
cat. HOAc
3
N3
HO
HO
CONBn2
OH
5
TsCl
py
HO
N3
TsO
CONBn2
OH
6
H2, Pd/C
HO
O
HO
O
N3
7
H
N
HO
CONBn2
OH
8
Para comenzar la síntesis oxidamos el 1,2:5,6-di-O-isopropilidén-D-manitol (1). A
continuación el aldehido resultante 2, lo tratamos con un iluro de azufre generado “in situ” y
formamos la trans epoxiamida 3. Esta epoxiamida se abre regioselectivamente en C-2 dando el
azido derivado 4. La hidrólisis del grupo protector nos dará el triol 5. Si este triol se calienta
puede formar la lactona 7, por lo que hay que cuidar las condiciones de formación y
aislamiento de 5. La monotosilación del triol nos dará el derivado 6, que se reducirá por
hidrogenación catalítica a una amina intermedia, que debe ciclar a la pirrolidina 8, objetivo de
este trabajo.
Parte Experimental
2,3-O-isopropilidén-D-gliceraldehído (2) y epoxiamida (3).
5 g de 1,2:5,6-di-O-isopropilidén-D-manitol se mezclan con NaIO4 soportado sobre SiO2
en las proporciones y condiciones descritas en bibliografía.3 Una vez obtenido el aldehído,
rápidamente se le añaden 150 mL de CH2Cl2 frío, 1.2 equivalentes de la sal de sulfonio y 6 mL
de NaOH 5M y se ponen en agitación en baño de hielo. La reacción se sigue por t.l.c. Cuando
el aldehído ha desaparecido, se diluye la mezcla con 100 mL de agua, se separan las dos fases y
la fase acuosa se extrae con 100 mL de CH2Cl2. Por RMN se puede comprobar la pureza del
producto y la posible existencia de isómeros. Purificar por cromatografía en columna y
determinar el rdto. de reacción y los datos espectroscópicos del producto mayoritario.
Azidos derivados (4 y 5).
A una disolución de la epoxiamida 3 en DMF se le añade NaN3 y una cantidad catalítica de
ác. acético, en la proporción descrita para la epoxiamida obtenida de la ribosa (ver ref. 1c). Al
día siguiente, se comprueba por t.l.c la ausencia de producto de partida, se elabora la reacción,
se comprueba la pureza del producto y la mitad de la cantidad obtenida se trata con TFA:H2O
2:1 y se deja con agitación durante toda la noche. El producto hidrolizado se purifica por
cromatografía en columna.
Tosil derivado (6).
Al triol formado 5 se le añaden piridina y TsCl en la proporción: 1 eq. 5 / 50 eq. py / 2 eq.
TsCl y se deja agitando todo el fin de semana. Se comprueba por t.l.c la desaparición del
producto de partida y la mezcla se introduce en un embudo de decantación con 50 mL de
AcOEt y 50 mL de disolución de CuSO4. Se agita, se separan las fases y la fase orgánica se
lava con 20 mL de agua. Se concentra la disolución de AcOEt a sequedad y se comprueba el
rendimiento de reacción.
Pirrolidina 8
El tosil derivado 6 se disuelve en MeOH anhidro y se le añade una cantidad catalítica de
Pd/C. La mezcla de reacción se purga con Argon, se pone en agitación y se le conecta un globo
lleno de H2. El tiempo de reacción se controla por t. l. c.
Bibliografía:
1. a) Pino-Gonzalez, M. S.; Assiego, C.; Lopez-Herrera, F. J.; Tetrahedron Lett. 2003, 44,
8353-8356; b) Assiego, C.; Pino-Gonzalez, M. S.; Lopez-Herrera, F. J. Tetrahedron Lett.
2004, 45, 2611-2613; c) Pino-Gonzalez, M. S.; Assiego, C.; Oña, N. Tetrahedron:
Asymmetry 2008, 19, 932-937. d) Valpuesta, M.; Durante, P.; López-Herrera, F. J.
Tetrahedron 1993, 49, 9547–9560; c) Valpuesta, M.; Durante, P.; López-Herrera, F. J.
Tetrahedron 1990, 46, 7911–7922;
2. Iminosugars: From Synthesis to Therapeutic Applications; Compain, P., Martin, O. R.,
Eds.; John Wiley & Sons: New York, 2007. (b) Iminosugars as Glycosidase Inhibitors:
Nojirimycin and Beyond; Stütz, A. E. Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 1999. (c) Asano, N.,
Glycobiology 2003, 13, 93R-104R.
3. Zhong, Y.-L.; Shing, T. K. M. J. Org. Chem.; 1997; 62, 2622-2624. El reactivo está ya
preparado, pero hay que calcular la cantidad que se necesita.
HOJAS DE DATOS
PRODUCTO:
Código:
Aislado, o Sintetizado en la reacción:
Fórmula:
Cuaderno Laboratorio, página:
MM:
Aspecto:
Pf/eb (ºC): Exp:
M. Exacta: Exp:
[
] Exp:
1H-RMN
Bib:
Calc:
Bib:
ppm, integral, J, asignación
Disolvente:
C:
H:
N:
Otro:
13C-RMN
Hoja B
Calc:
Calc:
Calc:
Calc:
ppm, asignación
Disolvente:
Exp:
Exp:
Exp:
Exp:
EM m/z (%)
UV Disolvente, concentración:
nm (log )
IR Condiciones:
cm-1
REACCION:
1) Esquema de la reacción.
Hoja A
2) Procedimiento experimental.
3) Tabla de reactivos.
Reactivos
MM
4) Método de purificación.
5) Rendimiento.
6) Aspecto del producto.
d (g/mL)
eq
mol
g
mL
Precauciones/Observ.
1) INTRODUCCION
2) OBJETIVOS
3) PARTE TEORICA
4) PARTE EXPERIEMTAL
5) ESPECTROS
6) BIBLIOGRAFIA
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CURSO 2008/2009
TITULO:
EXPLORANDO NUEVAS TRANSFORMACIONES DE LAS EPOXIAMIDAS
ALUMNO/A: