15 - Future Medicos

Continuación de BQ-14 (Aplicaciones de la Biología Molecular) y BQ-15 (Diagnóstico Molecular)
Dr. G.Castaño
MAPEO DE GENES. CLONAJE POSICIONAL.
(En la presentación PDF del Dr. G. Castaño hay muchos ejemplo, que es imposible transcribir; cdo hago
referencia a una diapositiva, pongo dos números separados por una coma; el 1º es la página (cada pág tiene
6 diapos) y el 2º es el número de la diapo)
a) ESTRATEGIAS GENERALES DE MAPEO


Mapeo genético: Es el ordenamiento de genes en cromosomas de acuerdo a la
frecuencia de recombinación (identifica las posiciones relativas de los genes en
los cromosomas mediante el análisis de ligamientos, midiendo las frecuencias
de recombinación). Puede ser necesario antes de encontrar sondas útiles para
mapeo físico.
Mapeo físico: Es la determinación de la distancia física entre genes (en pares de
bases de DNA) utilizando técnicas citogenéticas y moleculares (análisis directo
de las moléculas de DNA que constituyen cada cromosoma, identificando las
localizaciones físicas de los genes en un cromosoma). Se emplea en último
lugar para aislar el gen de interés.
b) ANÁLISIS DE LIGAMIENTO POR RFLPS
RFLPs ligados a genes enfermos
Cuanto más cercanos se encuentren dos marcadores genéticos en un cromosoma, tanto
mayor es la probabilidad de no ser separados por entrecruzamientos entre ellos y por lo
tanto ser coheredados por la progenie (ligados). Mediante el estudio de la coheredabilidad
en grandes grupos familiares de un gen de interés (p. ej. algún gen relacionado con una
det Enf) y un gran nº de RFLPs individuales, se pueden identificar ciertos RFLP que se
cohereden frecuentemente con dicho gen (la demostración de que el ligamiento es
estadísticamente significativo requiere el estudio de gran nº de individuos). S/e es de
destacar que el ligamiento no será absoluto excepto si el marcador RFLP se localiza en el
mismo gen (RFLP intragénico). En los demás casos el RFLP y el gen aberrante que
determina la Enf se separarán con una cierta frecuencia debido al entrecruzamiento
meiótico (recombinación) durante la formación de los gametos. Recordad que la
frecuencia de recombinación va a depender de la distancia entre el RFLP y el gen
enfermo a < distancia, más fiabilidad.
Los RFLPs proporcionan marcadores para todos los cromosomas humanos Ello permite
mapear genes causantes de enfermedades buscando ligamiento entre un RFLP determinado
1
y el fenotipo enfermo (Diapo 7,1; este ejemplo demuestra que es necesario determinar qué
alelo cosegrega con el fenotipo enfermo en una determinada familia, porque al poder
existir recombinación, existe la posibilidad de que en una familia sea el alelo “a” el que se
coherede con el gen enfermo o el “A”, como ocurre en la familia del ejemplo ).
Esta técnica permite determinar la posición en el mapa y aislar los genes de enfermedades
genéticas para las que no se han identificado aún los genes causales.
Además establecer el ligamiento entre un RFLP y un fenotipo enfermo permitirá:
1. predicción de aquellos individuos con riesgo de enfermar
2. aislamiento del gen responsable por clonaje posicional
Valor predictivo de los RFLPs ligados (Diapos 7, 3-4)
-
-
-
Conocer qué RFLP está ligado al gen enfermo en ESA familia (recordad la gran
variabilidad genética debida a la recombinación). Debemos tener en cuenta que la
fiabilidad de este procedimiento depende del ligamiento (distancia) entre el RFLP y
el gen enfermo, puesto que existe la posibilidad de recombinación entre el marcador
polimórfico y el gen enfermo (posibilidad que será menor cuanta menor sea la
distancia).
Testar al probando (prenatal o asintomático): importante tener en cuenta que la
predicción sólo sirve para la familia concreta en estudio. Si el probando tiene el
mismo genotipo que otro familiar enfermo (en este ejemplo, un hermano afecto
“aa”) puede predecirse que padecerá la enfermedad. Esto es cierto cuando la
frecuencia de recombinación es baja.
Saber (una vez más) que existe la posibilidad de recombinación entre el marcador
polimórfico y el gen enfermo. La frecuencia de recombinación y, por tanto, la
fiabilidad del marcador depende de la distancia entre el RFLP y el gen enfermo.
Otro ejemplo: Diapo 7, 5: análisis del ligamiento en la NF-1: en la familia de la derecha, lo
que se correlaciona con la enfermedad es la ausencia de la banda inferior. S/e, existe un
sujeto de esta familia (*) que está enfermo sin cumplir con este criterio; esto se debe a que
ha habido una recombinación. Esto demuestra que cuando aparece una recombinación en
una familia, se INUTILIZA el patrón de RFLP ligado al gen enfermo en esa familia.
c) AISLAMIENTO DEL GEN RESPONASABLE
Para el aislamiento de un gen existen tres opciones:
1. Partir de una proteína candidata
DNA
proteína
2. Partir de un mRNA candidato
DNA
mRNA
2
3. Clonaje posicional directo (partir directamente del DNA)
DNA
Aislamiento del gen responsable con sondas RFLPs ligadas. Clonaje posicional (diapos
8, 1-2)
El primer paso del clonaje posicional (o aislamiento de genes con sondas RFLP ligadas) es
el mapeo genético, para la identificación del marcador RFLP que cohereda con el fenotipo
mutante. Cuando la posibilidad de recombinación es mínima (menos de 1 cM)
consideramos que el gen está muy próximo y usamos ese RFLP como punto de partida para
el paseo cromosómico. A continuación se aísla un clon genómico (fragmento de cDNA)
empleando como sonda un fragmento de DNA que hibride con el RFLP (mapeo genético).
Posteriormente, se emplea la técnica denominada PASEO CROMOSÓMICO (chromosome
walking). Esta técnica se basa el solapamiento de clones de DNA. Este proceso se inicia a
partir del clon de DNA aislado mediante la sonda RFLP ligada, del que se sabe que está
muy próximo al gen de interés. Tras aislar este clon, se utiliza el extremo más alejado del
anterior para preparar una segunda sonda DNA que se usará para localizar un nuevo clon
genómico mediante hibridación. Repetimos el proceso varias veces (empleando sondas
cada vez más alejadas del RFLP inicial y, sin embargo, más cercanas al “gen enfermo”)
hasta que encontramos el gen buscado. Hoy en día, el paseo cromosómico se acelera
empleando genotecas clonadas en cósmidos o YAC que contienen grandes insertos de
DNA.
Pero, ¿cómo saber cuándo hemos llegado al gen de interés, aquél que determina la
enfermedad que estamos estudiando? Cuando la frecuencia de recombinación del último
RFLP que hemos aislado es 0 en todos los miembros afectos de la familia que estamos
estudiando (porque frecuencia de rec 0 = se transmite siempre con la enfermadad).
Criterios para la identificación positiva de un gen enfermo
Una vez localizado el gen, debemos asegurarnos de que es el gen responsable de la
enfermedad. Para ello, se deben cumplir los siguientes criterios:
1. Demostrar la presencia de una mutación. Para ello, debemos comparar el gen entre
individuos normales y afectados, en un número suficiente para demostrar una
relación estadísticamente significativa (debe observarse la misma mutación en
muchos enfermos). Evidentemente, la mutación candidata deberá aparecer sólo en
los afectados.
2. La mutación detectada debe impedir la función del gen. La mutación detectada
debe ser capaz de impedir la expresión génica con la consiguiente pérdida de la
función de la proteína. Debemos diferenciar polimorfismos benignos y verdaderas
mutaciones, entre las que se incluirían: grandes delecciones, mutaciones en la pauta
3
3.
4.
5.
6.
7.
de lectura, mutaciones en los sitios de splicing, mutaciones sin sentido, aparición
de codones de parada...
La función anómala del gen candidato debe explicar la patogénesis. Para ello, la
función del gen debe ser consistente con la patología (por ejemplo, defecto de
distrofina en DMD o CFTR en FQ). También debemos demostrar que el gen se
expresa en los tejidos afectados por la enfermedad (nos valemos para ello de
Northern Blot –mRNA- o Western Blot –proteína). Esto es realmente complejo si
el gen se expresa en varios tejidos.
Debemos demostrar la correlación genotipo-fenotipo. Es decir, demostrar que
difererentes mutaciones dan lugar a diferente gravedad en los síntomas de la
enfermedad.
Demostrar la complementación génica. Es decir, demostrar que células aisladas de
los pacientes recuperan la función al transferir el gen normal.
Reproducir la enfermedad en animales. Normalmente se emplea el ratón. Debemos
demostrar que la interrupción de la función del gen homólogo en el ratón reproduce
la enfermedad.
Demostrar que la corrección del defecto génico cura la enfermedad. Es decir,
realizar terapia génica (la introducción del gen normal en el paciente cura la
enfermedad). Éste es el último criterio de que el gen responsable ha sido
identificado.
d) OTRAS UTILIDADES DEL CLONAJE POSICIONAL. MAPA
FÍSICO DE UN GEN
¿Qué otras cosas se pueden hacer con un gen aislado por clonaje posicional?
1. Mapear el gen en su región cormosómica y determinar si el gen se correlaciona con
un sitio donde se conozca que existe una anormalidad citogenética. Esto se realiza a
través de:

Análisis citogenético (Diapo 8,6)
 Mapeo de delecciones: varias delecciones dan lugar al mismo
fenotipo. Se trata de discriminar en la zona afecta por las distintas
delecciones, dónde se encuentra la zona del locus responsable (la
común)
 Análisis de los puntos de ruptura y traslocaciones: si los puntos de
ruptura dan lugar a una enfermedad, es porque se encuentra un gen
en esa región (y se rompe su función).

Hibridación in situ contra cromosomas (FISH) (Diapo 9, 1-2): sonda de
DNA marcada se hibrida con cromosomas metafísicos.
 Determinación de delecciones o duplicaciones: la sonda no se une
o se une dos veces.
 Localización cromosómica de genes
4
2. Diseñar estrategias diagnósticas de mutaciones. Para ello estudiamos las distintas
anormalidades del gen en diferentes casos de la misma enfermedad. Nos valemos de
las siguientes técnicas:

Digestión con enzimas de restricción y análisis con Southern Blott

Secuenciación directa

Análisis con oligonucleótidos específicos de alelo (Técnica ASO). Por
ejemplo, diagnóstico de la Fibrosis Quística por detección de la mutación
F508 (Diapo9, 3). Se utilizan como sondas oligonucleótidos sintéticos, que
reconocen específicamente los alelos normal y mutante. Hibridamos el DNA
digerido del individuo “problema” con ambos oligonucleótidos marcados,
valorando la hibridación mediante un gel de agarosa.

Análisis por PCR (Diapo 9, 4-). La PCR permite amplificar el DNA de una
región seleccionada del genoma, siempre y cuando previamente se conozca
al menos una parte de su secuencia de nucleótidos. En primer lugar se
utilizan porciones de la secuencia que rodean la región que va a ser
amplificada, para diseñar dos oligonts sintéticos de DNA, cada uno de los
cuales es complementario de cada una de las cadenas de la doble hélice de
DNA, y que corresponden a sitios opuestos de la región a amplificar. Estos
oligont se utilizan como cebadores o primers para la síntesis del DNA,
catalizada por una DNA polimerasa (Taq polimerasa, de Thermus
aquaticus), y determinan los extremos del fragmento final de DNA que se
obtiene. Después de varios ciclos, el fragmento es cada vez más pequeño
hasta que sólo se amplifica el fragmento de interés. El DNA resultante se
analiza por electroforesis en gel.
Si con el PCR se duplica más de una secuencia de DNA, se denomina
MULTIPLEX PCR [técnica empleada para el diagnóstico del Síndrome de
Lesch-Nyhan, en el que se producen delecciones variables de los 9 exones
del gen de la Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT)]. Se
diseñan 9 pares de cebadores, de forma que en el sujeto normal deben ser
amplificados 9 fragmentos. En este ejemplo, el individuo 2 no se amplifica
ningún exón porque tiene una delección total del gen.
Comentarios para el estudio del tema
Lo más importante es el clonaje posicional y los criterios de identificación positiva de un
gen enfermo.
5
BASES MOLECULARES DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS.
1. DETERMINANTES DE LA EXPRESIÓN FENOTÍPICA
a. Naturaleza de la mutación: Diferentes mutaciones en el mismo gen
(diferentes alelos enfermos) pueden dar fenotipos más o menos severos
dependiendo de los efectos que tengan las mutaciones en la expresión del
gen o en la función de la proteína.
b. Fondo genético (Background): Dos individuos de una misma familia aún
teniendo el mismo alelo enfermo, sin embargo, tendrán ciertamente un
montón de genes distintos (a no ser que sean gemelos univitelinos) y la
expresión de estos genes de fondo puede influenciar el fenotipo enfermo
manifestado.
c. Factores ambientales: Factores como el estilo de vida, la dieta y la
exposición a toxinas ambientales pueden afectar el fenotipo enfermo.
2. TIPOS DE MUTACIONES QUE AFECTAN A LOS GENES.
a. Mutaciones en las secuencias reguladoras: Mutaciones en el promotor del
factor IX.
 El gen del factor IX está localizado en el cromosoma X, en una
región transcrita de más de 32.700 pares de bases, con 8 exones.
 El promotor del gen del factor IX tiene dos sitios reguladores de
unión de factores de transcripción (FT): receptor de andrógenos
(AR) y HNF4.
-
Receptor de andrógenos (AR):
- Son dedos de zinc de la superfamilia nuclear de factores de
transcripción.
- Une andrógenos y éstos aumentan en la pubertad.
-
HNF4 (Factor nuclear de hepatocitos4):
- Son dedos de zinc de la superfamilia nuclear de factores de
transcripción.
- Tiene un ligando desconocido, por tanto es un receptor
“huérfano”.
- Se expresa en el desarrollo temprano y en el hígado adulto.
 Mutaciones reguladoras:
6
-36
-27
AR
-22
-15
HNF4
-
Una mutación a -20 resulta en la hemofilia B Leyden. Esta
mutación impide la unión del FT HNF4, lo cual impide la
expresión del gen. S/e esta hemofilia mejora en la pubertad cuando
aumentan los niveles de andrógenos que estimulan la actividad del
FT AR, el cual se une a su sitio de unión intacto y compensa el
déficit.
-
Una mutación a -26 resulta en la hemofilia B Brandenburg, en la
que los niveles de factor IX permanecen bajos incluso en la
pubertad al afectar la mutación la zona de unión de ambos FT.
b. Mutaciones que afectan a la secuencia de proteína: Mutaciones en la βglobina.
 Expresión de las Hbs durante el desarrollo:
-
Hemoglobinas embrionarias: desaparecen al final del primer
trimestre de la gestación.
ζ2ε2: Gower I
α2ε2: Gower II
ζ2γ2: Portland
-
Hemoglobinas fetales:
α2 γ2 (HbF)
-
Hemoglobinas adulto:
α2δ2 (HbA2): Inferior al 3%
α2β2 (HbA)
 Trastornos genéticos de las hemoglobinas:

Mutaciones que afectan a la estructura (hemoglobinopatías):
se producen por un cambio en un aa en una de las cadenas de
globina (en la β más frecuente que en la α). Se trata de
mutaciones puntuales, más rara vez de deleciones o
inserciones. Las diferentes hemoglobinopatías son: HbS
7
(anemia falciforme), HbC y HbE (más frecuente en el sudeste
asiático.)
- Anemia falciforme: (más frecuente en raza negra)
- Afecta al codón 6 de la βglobina.
- GAG (glutámico)  GTG (valina)
- Los hematíes adoptan forma de hoz, y, al ser más rígidos
aumenta la viscosidad sanguínea y provoca obstrucción en la
circulación capilar (crisis vasooclusivas)
- Hemoglobina C: (más frecuente en raza negra)
- Afecta al codón 6 de la βglobina.
- GAG (glutámico)  AAG (lisina)
- Anemia hemolítica poco severa, también por alteración en la
forma del hematíe (dianocitosis), pero sin las crisis vasooclusivas
de la HbS.

Talasemias: disminución de la producción de cadenas α o β

Persistencia hereditaria de Hb fetal (HPFH)
c. Mutaciones en gran escala:
1.- Delecciones en el locus de las globinas. Talasemias
Suponen la falta de síntesis total o parcial de una cadena globina. Si se trata de la cadena α,
hablamos de α-talasemia. Si es β la cadena afectada, de beta-talasemia. Si son δ y β, δ-βtalasemia. La clínica de las talasemias no sólo resulta de la disminución de la HbA, sino
que interviene además el desequilibrio en la producción de cadenas de globina.

Alfa-talasemia: Los dos genes de la α-globina se originaron por duplicación génica
y son casi idénticos. La alfa-talasemia es el resultado de la delección de alguno de
los 4 genes de la cadena alfa (αα/αα), heredados dos del padre y dos de la madre
debido a una recombinación por sobrecruzamiento desigual, que da lugar a la
pérdida de uno de ellos. La herencia del cromosoma con la deleción de este gen α da
lugar a la alfa-talasemia. En la alfa-talasemia, aumenta la síntesis de cadenas β, con
lo que se forman tetrámeros β (enfermedad de la HbH o HbΒ-4). Hay diferentes
formas de alfa-talasemia con diferente gravedad dependiendo del nº de genes
deleccionados.
8
Normal (α α / α α)
Alfa2-talasemia (portador silente) (α α / α -)
Totalmente asintomático. Delección de un solo gen alfa. Los niveles de HbA2 y HbF son
normales.
Alfa1-talasemia (anemia leve) (α α / - -)
Consecuencia de la delección de dos genes alfa. Reducción muy discreta de la Hb.
Pacientes asintomáticos.
Alfa1-talasemia (anemia leve) (α - / α -)
Enfermedad Hb H (anemia de leve a severa) (α - / - -)
Delección de tres genes alfa. Estos enfermos tienen entre un 5-40% de Hb H (beta 4) y en
fetos se observa Hb Bart (exceso de cadenas γ formando tetrámeros).
Hydrops fetalis (- - / - -)
9
La delección de los 4 genes alfa da lugar a la muerte intraútero (hidrops fetalis) por
hipoxia. La única Hb que poseen es la Hb Bart (γ4) (no sintetizan HbA ni HbF).

Hemoglobina Lepore (beta-talasemia):
Es consecuencia de un sobrecruzamiento desigual entre los genes beta y
delta, con el resultado de un gen híbrido (gen Lepore) que codifica una
globina mixta β-δ, pero cuya síntesis está disminuida.
Una recombinación por sobrecruzamiento desigual da lugar a la fusión de los
genes β y δ por la alta homología que existe entre ambos (los genes son 90%
homólogos).
La expresión clínica es similar a una beta-talasemia severa por disminución
de la síntesis de la proteína de fusión δβ por la debilidad del promotor de la
δ-globina.

Grandes delecciones con fenotipo escaso o nulo:
o δβ-talasemia: Se produce la deleción de los genes de las cadenas δ y
β. Se produce una compensación por síntesis de cadenas γ. Como
resultado, la síntesis de hemoglobina F (α2γ2) continúa
postnatalmente con un nivel elevado compensando la ausencia de Hb
A (α2β2).
o Persistencia hereditaria de Hb fetal (PHHF): En esta patología las
delecciones se solapan con las de la patología anterior. Están por
tanto afectadas las cadenas β y δ, y para compensar existe un 100%
de HbF(se mantiene intacta la secreción de cadenas gamma).Este
trastorno es más benigno que el anterior ya que se produce más
cantidad de HbF.
-
Existen dos incógnitas en estas dos patologías:
1- ¿Si sus delecciones se solapan, por qué la PHHF presenta
niveles más altos de expresión del gen de la cadena
gamma?
2- ¿Por qué ambos grupos tienen expresión postnatal del gen
de la cadena gamma?

Beta talasemias (en clase no habló de ellas pero las pongo porque son las más
frecuentes). A diferencia de las alfa-talasemias, la mayoría de las beta-talasemias
son el resultado de mutaciones puntuales que causan la transcripción o
procesamiento defectuoso del RNAm de la cadena beta, resultando su síntesis total
o parcialmente suprimida. Algunas, poco frecuentes, son el resultado de
delecciones de genes.
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2.- Delecciones de la distrofina (sólo se hace mención a este apartado como otra mutación
en gran escala, pero no lo desarrolla). Para el que quiera:
La distrofina es una proteína localizada en la superficie interna del sarcolema de la fibra
muscular. El gen de la distrofina se localiza en el brazo corto del cromos X y tiene un
tamaño de aprox 2000 kb, siendo por tanto uno de los mayores genes humanos. El 65% de
los casos de Distrofia muscular de Duchenne se deben a delecciones (pérdida de uno o más
exones). Con menor frecuencia, la D. muscular de Duchenne está causada por una
duplicación o por una mutación puntual. Los niños que padecen esta enfermedad carecen
de distrofina.
d. Mutaciones por expansión de trinucleótidos: Trastornos neuropsiquiátricos
Son los siguientes:
-
Distrofia miotónica (Distrofia miotónica de Steinert)
-
Sdr del cromosoma X frágil
-
Atrofia muscular espinobulbar (Enfermedad de Kennedy)
-
Enfermedad de Huntington
Para entender estas enfermedades es necesario definir los microsatélites:
-
son regiones cortas y repetidas en el genoma. Puesto que su
contenido en G+C es usualmente mayor que la media del genoma
aparecen como una banda de diferente densidad por lo que se
denominan satélites.
-
Están frecuentemente
trinucleótidos.
constituidos
por
repeticiones
de
Una forma de microsatélites: las repeticiones de Trinucleotidos:
· Las más comunes en el genoma humano son; CAG, CGG, CAA, TAA, GAG.
· Puesto que el DNA es de doble cadena, el triplete GAG incluye; CAG, AGC, GCA, CTG,
TGC y GCT.
5’ CAGCAGCAGCAGCAG 3’
3’ GTCGTCGTCGTCGTC 5’
· El número de repeticiones y por tanto su longitud es altamente polimórfica dando lugar a
VNTRs (variable number of tandem repeats).
La longitud de los alelos es proporcional al número de repeticiones.

Distrofia miotónica: 9q13.3. Se trata de una mutación intrónica consistente
en una expansión inestable del trinucleótido CTG n veces en la región 3´del
gen de la proteína kinasa miotónica en la cadena de ADN, resultando la
expresión de este gen afectada. El número n de repeticiones de CTG
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determina el estatus del individuo: normal (5-30), premutación (30-75) y
afectados (>75). La clínica de este trastorno es multisistémica: cataratas,
miotonía, debilidad muscular, calvicie frontal, retraso mental… La
anticipación genética (aumenta la gravedad del fenotipo y la precocidad de
las manifestaciones clínicas en generaciones sucesivas) se acompaña de un
aumento del nº de repeticiones del trinucleótido.

Síndrome de X frágil: Xq27.3. Es la repetición del triplete CGG n veces en
la región 5´ del gen FMR-1 en la cadena de ADN, resultando éste afectado
(se produce inhibición de la transcripción del gen por hipermetilación e
inhibición de la traducción). El número n de repeticiones de CGG determina
el estatus del individuo: normal (6-55), premutación (55-200) y afectados
(>200). Clínica: retraso mental, disminución del tamaño cefálico, frente
amplia y macroorquidia.

Atrofia muscular espinobulbar (enfermedad de Kennedy): Xq12. Es la
repetición del triplete CAG n veces. Este triplete se encuentra en la
secuencia que codifica para el receptor de andrógeno. Se produce una
expansión del componente poliglutámico de la proteína, lo que se traduce en
una pérdida parcial de algunas de sus funciones fisiológicas y activación de
otras. El número n de repeticiones de CGG determina el estatus del
individuo: normal (13-28), premutación (28-39) y afectados (39-60).
Clínica: debilidad muscular y atrofia.

Enfermedad de Huntington. No se comenta en clase. 4q.Gen IT15. Es la
expansión de la repetición del trinucleótido CAG que codifica una proteína
que se denomina “huntingtina” (esta proteína está en todas las neuronas del
cerebro y su función es desconocida). Clínica: trastornos progresivos del
movimiento.
e) Imprinting genético (no lo nombró en clase, ni tampoco viene en su
presentación PDF. Lo he añadido porque me lo sugirió Jacobo (¿Por qué?).
Imprinting genético (impronta) se define como las modificaciones en la línea
germinal que producen diferencias en la expresión del material genético
dependiendo de su procedencia, materna o paterna. Las contribuciones genéticas
de madre y padre son, en la mayoría de los casos, complementarias. S/e existen
regiones del genoma humano donde sólo el alelo materno o paterno se llegan a
expresar.
Varias enfermedades genéticas presentan imprinting y, por tanto, muestran una
expresividad variable según que el gen defectivo sea heredado del padre o de la
madre.
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Existen dos genes en la misma región 15q11-13, implicados cada uno en la
etiología del Sdr de Prader-Willi y del Sdr de Angelman, respectivamente, y que
tienen un mecanismo de imprinting opuesto
:
- El gen causante del Sdr de Prader-Willi sufre imprinting y, por
tanto, se inactiva fisiológicamente, en el cromosoma materno; la
falta de la copia paterna (por una delección p ej) causa la Enf.
-
El gen responsable del Sdr de Angelman es inactivo en el
cromosoma paterno (imprinting paterno) y la falta de expresión de
la copia materna manifiesta el fenotipo de la enfermedad.
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