Antineoplásicos

L. antineoplasicos
L
a literatura científica se suele contentar con clasificaciones bastante superficiales de los medicamentos
antineoplásicos, que atienden más su origen que el mecanismo básico de acción. Así es tradicional encontrar
grupos como derivados vegetales o antibióticos citostáticos (fármacos de origen bacteriano) que difícilmente
se mantendrían como clasificación válida en otros grupos terapéuticos.
Hay buenas razones para no preocuparse demasiado en profundizar en la clasificación de antineoplásicos. Por
un lado la mayoría de ellos no basan su acción en mecanismos farmacológicos exquisitamente precisos, sino
en provocar una alteración catastrófica en el ciclo de división celular y la cuestión sigue siendo cómo
conseguir que afecte sólo a células cancerosas y no a las sanas. La selectividad (hacia tejido neoplásico y no
hacia el sano, o hacia determinados tipos de neoplasia y no otros) tiene tanto o más que ver con cuestiones de
farmacocinética o propiedades de los tejidos que con el mecanismo de acción del medicamento.
Por otro lado, el conocimiento de la cinética celular ha llevado al abandono de la monoterapia como inevitable
generadora de poblaciones celulares resistentes y a la adopción de estrategias de politerapia con fármacos de
mecanismo de acción sinérgico o complementario.
Esto tiene dos efectos contrapuestos: disminuir la importancia del mecanismo de acción de cada
antineoplásico individual y aumentar el interés de la clasificación a efectos de seleccionar la combinación
correcta, sin perder de vista que los tratamientos antineoplásicos están altamente protocolizados y el espacio
libre para la iniciativa del clínico es relativamente estrecho. Por todo lo dicho, la clasificación utilizada
atiende al punto de acción del antineoplásico, y desde dentro de la célula hacia el exterior los dividiremos en:
• Antineoplásicos que actúan sobre el ADN.
• Los que actúan sobre la mitosis sin afectar al ADN.
• Los que son, o actúan sobre, factores extracelulares de división celular.
• Los que actúan sobre el sistema inmunitario.
TABLA 1. panorama general de los antineoplasicos
Activos sobre ADN. Afectan a la integridad de las cadenas de ácidos nucléicos, especialmente el ADN,
impidiendo la replicación normal. La acción puede ser específica de fase o más generalmente ocurre en
cualquier momento del ciclo celular, pero el efecto suele hacerse patente en el paso de la fase G1 a la S (de
síntesis de ADN) en cuyo momento las células con cadenas defectuosas sufren un proceso de apoptosis o
destrucción programada si el gen p53 (que controla dicho proceso) permanece intacto. A este grupo
pertenecen la mayoría de los anticancerosos clásicos. La mielodepresión es una característica común, pero
hay algunas excepciones.
AGENTES
Forman enlaces químicos estables con las bases púricas y pirimidínicas de los
ALQUILANTES
ácidos nucléicos. La mayoría de las moléculas de este extenso y variado
subgrupo tienen dos radicales capaces de formar enlace, con lo cual tienen la
Mostazas nitrogenadas
posibilidad de unirse simultáneamente a las dos cadenas de la doble hélice de
ADN, impidiendo la separación previa a la división celular.
Ciclofosfamida
Clorambucilo
Ifosfamida
Melfalan
Trofosfamida
1
Nitrosoureas
Carmustina
Estramustina
Lomustina
Etilenoiminas
Altretamina
Tiotepa
Alquilsulfonatos
Busulfan
Triazenos
Dacarbazina
Procarbazina
COMPLEJOS DE
PLATINO
Carboplatino
Cisplatino
ANTIMETABOLITOS
Análogos de pirimidinas
Citarabina
Tegafur
Análogos de purinas
Cladribina
Fludarabina
Pentostatina
Tioguanina
Análogos de ácido fólico
Metotrexato
ANTIBIOTICOS
CITOSTATICOS
Antraciclinas
Daunorubicina
Doxorubicina
Epirubicina
Idarubicina
Mitoxantrona
Pirarubicina
Amsacrina
Otros
Bleomicina
Mitomicina
Cronológicamente posteriores a los agentes alquilantes y considerados diferentes
de éstos, el mecanismo de acción es muy semejante. Al ser activados
intracelularmente quedan libre dos valencias del ión platino, que forman dos
enlaces estables con componentes del ADN, usualmente con dos moléculas de
guanina adyacentes en la misma cadena, pero también formando puentes entre las
cadenas cuando es posible. El resultado es la producción de errores de
trascripción y la imposibilidad de que las cadenas se separen para la replicación.
La mayor parte de los medicamentos son análogos de bases púricas y
pirimidínicas que se han introducido empíricamente para que interfieran en el
proceso de síntomas y duplicación del ADN por su semejanza con los sustratos
naturales. Aunque el éxito es innegable, el mecanismo de acción es complejo,
distinto según el medicamento, y muchas veces no se conoce con precisión.
Suelen estar involucrados, entre otros y concurrentemente, la inhibición de la
síntesis de nucleótidos y la incorporación directa de los antimetabolitos al ADN y
ARN, dando lugar a cadenas defectuosas que disparan los procesos celulares de
reparación o que inhiben la posterior síntesis de la cadena desde el punto de
inserción.
El metotrexato se incluye tradicionalmente en este subgrupo pero tiene un
mecanismo bastante diferente: interfiere en la síntesis de novo de bases púricas y
pirimidínicas −altamente dependiente del ácido fólico− por inhibición del enzima
dihidrofolato−reductasa. Esto origina la escasez de materiales básicos para la
síntesis de ácidos nucléicos, pero la acción principal probablemente se debe a la
acumulación intracelular de derivados tóxicos del ácido fólico. Es además uno de
los pocos medicamentos de este grupo que son específicos de fase, y sólo es
efectivo en la fase S del ciclo celular.
Los medicamentos de este subgrupo sólo tienen en común su origen bacteriano,
pero todos actúan a nivel de ADN, por lo que podemos respetar esta clasificación
tradicional. Los mecanismos de acción son muy variados. La mitomicina se
comporta como un alquilante tras sufrir biotransformación intracelular. La
bleomicina provoca el corte de las cadenas de ADN por formación de radicales
libres, tras complexar iones ferrosos. Es uno de los anticancerosos menos
mielosupresores del grupo. Las antraciclinas también provocan cortes en el ADN
por un mecanismo complejo. Por una parte forman radicales libres por reacción
con iones ferrosos, como hace la bleomicina. Por otra tienen acción sobre la
membrana celular, parte efecto terapéutico y parte causa de la notoria
cardiotoxicidad de estos compuestos. Finalmente, se intercalan en el ADN
provocando malformaciones y cadenas anómalas que son cortadas por la
tropoisomerasa II, un mecanismo parecido al de los alcaloides del podofilo. La
amsacrina, que no es propiamente una antraciclina sino un compuesto sintético
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diseñado tomándolas como modelo, tiene esta última acción de forma
predominante.
DERIVADOS DE LA
Los alcaloides del podofilo forman un triple complejo entre su propia molécula,
la cadena del ADN y la topoisomerasa II (enzima encargado de corregir los
EPIPODOFILOTOXINA errores del ADN y restaurar la cadena a su configuración espacial adecuada) de
Etopósido
tal forma que se produce el corte de la parte anómala causada por la fijación del
Tenipósido
fármaco pero no la restauración posterior de la cadena original.
Estos agentes antitumorales han sido desarrollados a partir de la camptotecina,
un alcaloide presente en un árbol de origen chino (Camptotheca acuminata) con
potentes efectos citotóxicos. Tal actividad es debida a la inhibición de la síntesis
de ARN y ADN (específicos de la fase S del ciclo celular). Estos fármacos
presentan un amplio espectro de actividad antitumoral, con efectos más marcados
sobre carcinomas colorrectales, ováricos, mamarios, pulmonares y renales,
incluyendo formas mulitirresistentes a quimioterapia.
CAMPTOTECINAS
Irinotecán
Topotecán
Actúan inhibiendo de forma selectiva la topoisomerasa I, el enzima intranuclear
implicado en el desenrrollamiento de las hebras de ADN, proceso previo a la
replicación y transcripción del ADN. El enzima actúa uniéndose a regiones
específicas de la cadena de ADN, rompiendo una de las hebras del ADN.
Posteriormente, el enzima vuelve a soldar la cadena tras haberla desenrrollado.
Tanto irinotecán como topotecán se unen al complejo ADN−topoisomerasa I y lo
estabilizan. Esto permite que el primer paso de la acción enzimática, pero impide
el segundo (la reconstrucción de la hebra de ADN). Con ello, queda paralizada la
síntesis de nuevas moléculas de ADN. Parece que las células neoplásicas
presentan niveles de topoisomerasa I superiores a los de las células normales, lo
que implicaría un cierto grado de selectividad citotóxica de estos agentes frente a
las células tumorales.
Inhibidores de la mitosis. Son los antineoplásicos que interfieren en el proceso de mitosis sin afectar
directamente al ADN. Por lo tanto son específicos de fase con escasa acción en células que no se dividen; los
fármacos que retrasan el paso de las células a la fase M pueden antagonizar su efecto. Los medicamentos
comercializados de este grupo influyen en los microtúbulos que forman el entramado celular y que tienen,
entre otras importantes funciones, la de formar el huso cromático durante la mitosis. La función requiere del
mantenimiento de un equilibrio dinámico de polimerización y despolimerización entre el microtúbulo y su
constituyente tubulina. Este equilibrio es roto en uno u otro sentido por los antineoplásicos inhibidores de la
mitosis.
ALCALOIDES DE LA
VINCA
Los alcaloides de la vinca tienen la propiedad de ligarse a la tubulina e impedir la
Vinblastina
polimerización para formar microtúbulos. La mitosis se detiene en la metafase y
Vincristina
los cromosomas se dispersan por el citoplasma o se agrupan de forma anómala.
Vindesina
Vinorelbina
TAXOIDES
Al contrario de los derivados de la vinca, los del Taxus promueven la formación de
Docetaxel
microtúbulos al unirse a la −tubulina. Se forman estructuras microtubulares
Paclitaxel
anómalas o excesivamente estables que no pueden participar en la mitosis.
Factores extracelulares. Clasificamos aquí los fármacos que son factores externos de estímulo o de
inhibición de la división celular, y a los que actúan directamente o indirectamente sobre los mismos. Los
antineoplásicos hormonales sólo tienen efecto en tejidos cuyo crecimiento depende de estímulo hormonal. En
la práctica los incluidos aquí se usan en casi exclusivamente procesos dependientes de hormonas sexuales,
sobre todo en mama y próstata. La indicación se basa en que los tejidos conservan, al menos al principio, los
receptores para las hormonas y capacidad parcial de respuesta a las mismas. Otros factores hormonales se
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usan en procesos específicos. Así, los corticoides son inhibidores de la división de los linfocitos y se emplean
en leucemias.Los interferones tienen acción directa y bastante compleja sobre muchas células del organismo.
ANTAGONISTAS
DE ESTROGENOS
Agrupamos aquí dos mecanismos de bloquear la acción de los estrógenos: la
Bloqueantes de
inhibición de la producción (la aromatasa es un enzima clave en la trasformación de
receptores
andrógenos en estrógenos) y el bloqueo de receptores estrogénicos. Este último
Tamoxifeno
sistema ha demostrado ser bastante eficaz y es el que produce menos efectos
Toremifeno
secundarios. Se incluye en la mayoría de los regímenes de tratamiento.
Inhibidores de la
aromatasa
Un tercer mecanismo farmacológico es la inhibición de la secreción natural de
Aminoglutetimida
estrógenos haciendo uso de progestágenos o de agonistas de LH−RH, que serán
Anastrazol
tratados posteriormente.
Formestano
Letrozol
ANTAGONISTA DE
ANDROGENOS
Los estrógenos reducen los niveles de LH y en consecuencia la producción de
Estrógenos
testosterona, pero son menos eficaces en esto que los agonistas de LF−RH que se
Fosfetrol
describen después, y están sujetos a efectos adversos en la aplicación crónica. El
Ver también grupo
fosfestrol se incluye aquí porque su única indicación es la de antineoplásico, pero se
G03C
usan también otros estrógenos incluidos en el grupo G03C. A los bloqueantes de
Bloqueantes de
testosterona no hormonales que figuran en la tabla hay que añadir la ciproterona (ver
receptores
grupo G03H1A) y otros de naturaleza hormonal.
Flutamida
Bicalutamida
En la mujer los progestágenos tienen acción antiestrogénica por dos mecanismos:
PROGESTAGENOS
inhiben a nivel hipotalámico−hipofisario la secreción de estrógenos y contrarrestan a
Gestonorona caproato
nivel celular el estímulo proliferativo de los estrógenos. En el hombre la acción
Medroxiprogesterona
inhibidora de la testosterona es debida básicamente al primero de los mecanismos
Megestrol
citados.
Los análogos de LH−RH producen en una primera fase un aumento de la secreción
ANALOGOS DE
de gonadotropinas, pero el tratamiento continuado induce un estado refractario al
LHRH
posterior estímulo que se traduce en un descenso muy pronunciado de los niveles de
Buserelina
FSH y LH y como consecuencia de la producción de testosterona en el hombre y de
Goserelina
estrógenos en la mujer. Son ahora los fármacos preferidos para este propósito y sus
Leuprorelina
Triptorelina
aplicaciones rebasan el campo oncológico.
Los interferones reaccionan con la membrana celular para producir acciones en el
núcleo. Estas acciones son extremadamente complejas y básicamente consisten en
INTERFERONES
inducir la expresión de determinados genes y la represión de otros. Se explican con
Ver grupo L01F1A
más detalle, incluyendo las aplicaciones como anticancerosos, en la introducción al
grupo L01F1A.
Potenciadores de defensas inmunitarias. Las vacunas contra el cáncer son un viejo sueño sin realizar. La
mayoría de los medicamentos de este grupo son simplemente potenciadores de las defensas del organismo
que pueden reconocer y eliminar las células cancerosas. Los anticuerpos monoclonales constituyen quizá la
forma más evolucionada de este tipo de tratamiento.
Interleucinas
La aldesleukina o interleucina 2 es un estimulante de los linfocitos T. Induce una
Aldesleukina
respuesta citolítica a las células tumorales, mediada por linfocitos T.
Anticuerpos
Ritoximab es un anticuerpo monoclonal específico para los receptores de
monoclonales
superficie CD20 de los linfocitos B humanos. Está indicado en el tratamiento de
linfomas no hodgkinianos de bajo grado de células B que hayan recaído o sean
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Vacuna BCG
refractarios a otros tratamientos. Los receptores CD20 están presentes en el 90% de
los linfomas no hodgkinianos de linfocitos B, y actúan como receptores
moleculares del antígeno Bp35, una proteína fosforilada responsable de la
restricción de la diferenciación de los linfocitos B que es expresada durante las
fases más precoces. Rituximab produce la lisis de las células tumorales en
presencia del complemento humano. En el tipo de pacientes donde está indicado
rituximab, los índices de respuesta completa son bajos (en torno al 5−10%),
aunque los índices de respuesta parcial son sustancialmente mayores (40−60%) y,
lo que es más importante, con una supervivencia media de 10−11 meses. Además,
algunos estudios han mostrado que la combinación con el protocolo CHOP
(ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona) han alcanzado respuestas
de un 100%, de los cuales un 66% fueron completas.
La tradicional vacuna contra la tuberculosis ha tenido muchos altibajos en la
aplicación de inducir defensas que reconozcan las células tumorales. Ha
encontrado por fin un hueco en el tratamiento del carcinoma in situ de vejiga,
aplicada por instilación intravesical.
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