Antidiabéticos

a10. ANTIDIABÉTICOS
A10A. Insulinas
L
as insulinas de origen bovino o porcino han desaparecido prácticamente del mercado, desplazadas por
insulinas humanas obtenidas por ingeniería genética. Todos los preparados actuales son del tipo
monocomponente, es decir, han sido sometidas a un proceso de ultrapurificación para eliminar todo tipo de
proteínas extrañas. Por tanto la única diferencia entre insulinas digna de ser tenida en consideración es la
duración de acción.
MÉTODOS PARA PROLONGAR LA ACCIÓN DE LA INSULINA
Dada la gran rapidez de destrucción de la insulina (semivida plasmática inferior a nueve minutos) es necesario
utilizar sistemas para prolongar la acción. Se recurre a preparados inyectables por vía subcutánea, que liberan
lentamente insulina desde el punto de inyección. Hay dos procedimientos para ello:
• Unión a otras proteínas: Hoy día se utiliza exclusivamente la protamina.
• Cristalización controlada: Mediante adición de zinc y manipulando el pH del medio de cristalización,
puede conseguirse que la insulina precipite controlando el tamaño de los cristales. Con estos
precipitados se preparan suspensiones de insulina−zinc para inyección, que liberan la hormona tanto
más lentamente cuanto mayor sea el tamaño de los cristales.
Los preparados obtenidos por estos procedimientos se suelen clasificar de acuerdo con la duración de la
acción en rápidas, intermedias y lentas. El Cuadro I recoge las insulinas comercializadas, clasificadas según
este criterio e incluyendo los principales parámetros farmacocinéticos. Es importante recordar que todas las
insulinas retardadas (en suspensión translúcida) se aplican por vía subcutánea. Sólo la insulina no
retardada (en solución transparente) puede inyectarse intravenosamente.
MÉTODOS PARA ACELERAR LA ACCIÓN DE LA INSULINA
La insulina lispro es una modificación biosintética de la insulina natural que consiste en intercambiar los
aminoácidos en posición 28 y 29 de la cadena B (lisina y prolina). La insulina así modificado tiene menos
tendencia que la natural a formar hexámeros en solución. Como los hexámeros tienen que disociarse antes de
que la insulina sea absorbida del punto de inyección, el resultado práctico es que la insulina lispro tiene
comienzo más rápido y duración de acción más corta que la insulina soluble normal. Esto tiene interés dentro
de los esquemas actuales de control estricto de glucemia que trataremos más adelante.
MEZCLAS DE INSULINA
Existen en el mercado mezclas preparadas de insulina rápida con intermedia, con el propósito de obtener un
medicamento de comienzo rápido y larga duración. Estos preparados, llamados insulinas bifásicas, se adaptan
bien por otra parte a los criterios modernos de dosificación de insulinas (ver más abajo).
Las insulinas bifásicas comercializadas son todas mezclas de insulina normal con insulina NPH en distintas
proporciones (lo cual produce la correspondiente variación de las características farmacocinéticas). Figuran
recogidas en el Cuadro II. Las insulinas−zinc se prestan peor a estas combinaciones porque el zinc residual
tiende a retrasar la acción de la insulina normal.
1
ADMINISTRACIÓN DE INSULINAS
La vía usual de administración de insulinas es la subcutánea. Excepcionalmente (como antidiabético) se
recurre a la vía IV.
El método más corriente de administración es mediante jeringuillas especiales graduadas en unidades de
insulina. Han alcanzado aceptación los aparatos inyectores en forma de pluma estilográfica, que facilitan los
regímenes de varias inyecciones al día. Existen también jeringas precargadas capaces de dosificar con
precisión en incrementos de 2 UI y útiles para varias aplicaciones (cambiando la aguja).
Las bombas de infusión administran de forma contínua una dosis basal de insulina vía SC, suplementada por
dosis extra antes de las comidas. Están menos difundidas: son útiles sobre todo para pacientes muy motivados.
Se les adscribe con un cierto aumento de frecuencia de episodios de cetoacidosis, tal vez relacionados con
fallos de funcionamiento.
Las insulinas españolas para administración por jeringuilla están estandarizadas a la dosis de 40 UI/ml en
viales de 10 ml. Los cartuchos para inyectores y bombas de infusión tienen una concentración de 100 UI/ml y
el volumen está ajustado a las características técnicas del aparato.
CUADRO I. TIPOS DE INSULINA
TIPO
RÁPIDA
Insulina
lispro
Normal
(soluble o
regular)
Insulina−zinc
amorfa
MARCAS
HUMALOG
(Lilly)
HUMULINA
REGULAR
(Lilly)
EFECTO (horas)
15 min
0,5
ACTRAPID
0,5
HM
(Novo/Nordisk)
5−10
COMENTARIOS
COMIENZO MÁXIMO
Insulina
biosintética de
comienzo más
0,5−1,2 2−5
rápido y duración
más corta que la
natural.
Es la única en
solución
transparente (todas
las demás son
suspensiones
translúcidas) y la
única que puede
1−3
5−7 administrarse caso
necesario por vía
IV. Los
1−3
8
parámetros
farmacocinéticos
de las columnas
precedentes
corresponden,
como todas las
demás, a la vía SC.
12−16
Se obtiene por
cristalización
controlada con
zinc en medio
ácido. La insulina
2
precipita en
partículas
pequeñas que se
disuelven con
rapidez. No se
comercializa ya,
usándose sólo para
mezclas.
HUMULINA
INTERMEDIA
Insulina Lenta
2,5
7−15 20−24
1
2−8 18−20
LENTA (Lilly)
Insulina NPH
(isofánica)
RETARDADA
Insulina−zinc
cristalina
HUMULINA
NPH (Lilly)
INSULATARD 1,5
(Novo/Nordisk)
HUMULINA
ULTRALENTA
4
(Lilly)
ULTRATARD
(Novo−Nordisk)
4
4−12 24
8−20 24−28
8−20 28
Mezcla de un
30% de
insulina−zinc
amorfa y un
70% de
insulina−zinc
cristalina (ver
más abajo),
resultando un
preparado de
acción
intermedia.
Insulina
retardada por
adición de
protamina y
pequeñas
cantidades de
zinc. Lleva
también
mezclada una
pequeña
proporción de
insulina
normal.
Se obtiene
por
cristalización
controlada
con zinc en
medio
alcalino. La
insulina
precipita en
cristales
grandes que
se disuelven
lentamente.
CUADRO II. INSULINAS BIFÁSICAS
MARCAS
TIPO %
%
COMIENZO PERIODO DE
DURACIÓN
INSULINA INSULINA EFECTO (h) EFECTO MÁXIMO
3
RÁPIDA
10:90 10
NPH
90
0,5
(h) *
1,5 a 7
TOTAL (h)
16−18
20:80 20
80
0,5
1a7
14−16
30:70 30
70
0,5
1a8
14
40−60 40
60
0,5
1a8
14
50:50 50
50
0,5
1a8
14
10
10
90
0,5
2a8
24
20
(Novo/Nordisk)
30
20
80
0,5
2a8
24
30
70
0,5
2a8
24
40
40
60
0,5
2a8
24
50
50
50
0,5
2a8
24
HUMAPLUS
HUMULINA
(Lilly)
MIXTARD
PAUTAS DE DOSIFICACIÓN
La difusión de la idea de que el control estricto de la glucemia puede prevenir las complicaciones a largo
plazo de la diabetes (ver el apartado PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES) ha creado una tendencia a
usar pautas posológicas orientadas a ajustar lo más estrechamente que se pueda la administración de insulina a
las variaciones diurnas de la glucemia.
Esto implica regímenes de varias inyecciones diarias y control de glucemia por el propio enfermo. Las pautas
más utilizadas en la actualidad son:
• Dos dosis (antes del desayuno y por la tarde), de una mezcla de insulina intermedia e insulina rápida. La
popularidad de este régimen explica la difusión de los preparados de insulinas bifásicas.
• Una dosis diaria de insulina de acción prolongada (por la mañana o por la noche, sustituida a veces por
una dosis de insulina intermedia al acostarse) y tres inyecciones de insulina rápida al día antes de las
principales comidas. Este régimen necesita pacientes motivados, pero tiene la ventaja de permitir horarios
de comidas más flexibles. Se han introducido sistemas para minimizar sus inconvenientes. Uno son los
inyectores de tipo estilográfica. Otro es la insulina lispro, que puede usarse al justo inicio de la comida,
mientras que con la insulina normal hay que hacer la previsión de inyectarla media hora antes de comer.
FINANCIACIÓN POR EL SISTEMA NACIONAL DE SALUD
Todas las insulinas son prescribibles por Seguridad Social. En lo referente a los equipos de aplicación, las
jeringuillas y agujas no pueden dispensarse a través de farmacias pero se distribuyen gratuitamente en centros
de atención primaria y ambulatoria.
Como regla general, el SNS no reembolsa bombas de insulina ni equipos de inyección tipo estilográfica.
Algunas áreas de salud pueden hacerlo ocasionalmente, dependiendo de disponibilidad presupuestaria. Las
agujas de los equipos se pueden conseguir gratuitamente en centros de atención primaria.
Los equipos de inyección en forma de jeringa precargada se consideran especialidades farmacéuticas y son
prescribibles como tales. Las agujas adicionales se distribuyen gratuitamente en centros de atención primaria.
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A10B. Antidiabéticos orales
Existen dos tipos tradicionales de antidiabéticos orales:
• Sulfonilureas. Actúan en primera instancia estimulando la producción de insulina. Esto significa que
para que sean eficaces debe existir un mínimo de función pancreática (no tienen efecto en pacientes
pancreotomizados). Existe evidencia de que las sulfonilureas tienen una segunda acción a largo plazo
aumentando la respuesta metabólica a la insulina circulante, posiblemente por inducir la formación de
nuevos receptores celulares de insulina, o bien por aumentar la sensibilidad de los ya existentes.
• Biguanidas. El modo de acción no es bien conocido. Precisan de insulina para ser efectivas, pero no
estimulan la producción pancreática. Tal vez el mecanismo principal resida en el incremento de la
captación periférica de la glucosa al hacer aumentar el número de receptores tisulares de insulina,
pero otros mecanismos propuestos son: una reducción de la absorción oral de glúcidos; un aumento de
la captación muscular de glucosa y la reducción de la gluconeogénesis hepática.
A10B1A. Sulfonilureas
Las sulfonilureas se suelen dividir en dos grupos:
SULFONILUREAS
PRIMERA
GENERACIÓN
SEGUNDA
GENERACIÓN
Glibenclamida
Gliclazida
Clorpropamida
Glimepirida
Tolbutamida
Glipizida
Gliquidona
Glisentida
Esta división puede dar lugar a confusión, porque es puramente cronológica y apenas existe la cualidad de
innovación terapéutica que el término generación parece implicar. Las sulfonilureas más modernas son más
potentes que las de la primera generación, pero ello se traduce simplemente en la administración de dosis
menores*. La acción hipoglucemiante es la misma. Los efectos secundarios también. La única propiedad
interesante es que la unión a proteínas plasmáticas de muchas sulfonilureas de segunda generación es de tipo
no iónico, y por tanto, son menos susceptibles a las interacciones medicamentosas que los antidiabéticos más
antiguos, los cuales pueden ser desplazados de la unión a proteínas plasmáticas por fármacos como la
warfarina o los salicilatos, dando lugar a cuadros hipoglucémicos.
Por consiguiente, es útil prescindir del criterio generacional y considerar a las sulfonilureas como un conjunto
homogéneo donde la característica diferencial más importante es la farmacocinética, especialmente la
duración de acción y la vía metabólica principal.
En la duración de acción hay que considerar dos factores: cuanto más larga sea, tantas menos dosis hay que
administrar al día y más cómoda es la administración. Pero por el contrario, si se produce un episodio
hipoglucémico, éste será más prolongado.
5
Por ello, pese a la comodidad de la dosis única diaria, es prudente a veces recurrir a sulfonilureas de acción
corta (por ejemplo: en pacientes ancianos con hábitos dietéticos irregulares).
En cuanto a la vía metabólica, la mayor parte de las sulfonilureas sufren biotransformación hepática, pero
algunas se eliminan intactas por vía renal. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con insuficiencia renal
porque podría producirse un efecto acumulativo.
No existiendo circunstancias especiales, algunos autores prefieren comenzar con glibenclamida por tener una
serie de condiciones bastante atractivas como son duración de acción adecuada, un margen de dosis amplio y
mínima posibilidad de interacción por desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas.
La clorpropamida es un medicamento tradicional que sigue siendo muy usado, pero debida a su larga
semivida hay que tener precaución en ancianos y pacientes con insuficiencia renal.
En cualquier caso, la selección depende de la experiencia del clínico más que de cualquier otro factor.
En la tabla siguiente figuran las características farmacocinéticas de las sulfonilureas más representativas.
DURACION
MEDICAMENTO ELIMINACIÓN DE
ACCIÓN (h)
Clorpropamida
Hepática y renal 24−72
Tolbutamida
Hepática
6−12
Glibenclamida
Hepática
12−16
Glimepirida
Gliclazida
Hepática y renal 24 h.
Hepática
12−18
Glipizida
Hepática
6−10
Gliquidona
Hepática
2−4
DOSIS DIARIA
(mg/día)
100−500 (una vez al día)
500−2.000 (tres veces al
día)
2,5−20 (1−2 veces al
día)
1−4 mg (una vez al día)
40−320 (una vez al día)
2,5−30 (1−2 veces al
día)
45−280 (1−3 veces al
día)
* Las dosis típicas de las sulfonilureas de primera generación es de 100 a 250 mg, las de segunda de 2,5 a 20
mg.
PÉRDIDA DE EFICACIA DE LAS SULFONILUREAS
Hay que esperar que hasta un 20% de los pacientes no van a responder al tratamiento inicial (fracaso
primario). De los que tienen respuesta satisfactoria, aproximadamente un 5% de pacientes cada año van a
fallar en el control de la glucemia (fracaso secundario).
Bastantes veces los fracasos secundarios pueden resolverse cambiando a otra sulfonilurea. En casos extremos
se añade una biguanida al régimen de las sulfonilureas o se ensaya la acarbosa, pero muchos de los pacientes
que precisan terapia combinada terminan necesitando insulina.
A10B1B. Antidiabéticos orales: biguanidas
Los medicamentos del grupo que quedan en el mercado son la buformina y la metformina. La fenformina ha
sido retirada por su especial relación con el efecto adverso más peligroso de estos fármacos: la acidosis
láctica. La incidencia de acidosis láctica es considerablemente menor con los otros medicamentos,
6
especialmente con la metformina, que es el más experimentado y se considera por ello de elección.
El riesgo de acidosis láctica se minimiza respetando estrictamente los criterios de exclusión que figuran en el
Cuadro III.
CUADRO III.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE TRATAMIENTOS CON BIGUANIDAS
• Antecedentes de acidosis láctica
• Insuficiencia renal (Creatinina plasmática superior a 1,5 mg/dl en hombres o 1,4 mg/dl en mujeres).
• Enfermedad hepática evidenciada por valores anormales de las pruebas funcionales.
• Alcoholismo en grado suficiente para causar toxicidad hepática.
• Infección grave que pueda disminuir la perfusión tisular.
• Enfermedad cardíaca o respiratoria que pueda reducir la perfusión periférica o causar hipoxia
central.
A10B1C. Otros Antidiabéticos
La goma guar y la inhibidores de las alfaglucosidadas pretenden controlar la glucemia actuando sobre el
proceso de absorción de los carbohidratos de la dieta.
La goma guar es una fibra soluble de origen vegetal que mezclada con agua forma un mucílago muy viscoso
no absorbible. El mecanismo de acción no es bien conocido. Posiblemente el aumento de viscosidad del
contenido intestinal dificulte la acción de los enzimas pancreáticos, o bien retenga la glucosa en el lumen
intestinal. Se toma disperso en 1/4 de litro de agua, o se espolvorea en la comida. En ningún caso debe
ingerirse como polvo seco por el riesgo de obstrucción esofágica.
Acarbosa y miglitol son un inhibidores de las −glucosidasas, un grupo de enzimas presentes en las
vellosidades intestinales, que catalizan la formación de glucosa a partir de la sacarosa y de los oligosacáridos
que se producen en la hidrólisis digestiva del almidón. Se toma en comprimidos junto con cada comida.
El efecto principal de ambos es aplanar la curva de glucemia, de tal forma que el pico posprandial es menos
pronunciado. El descenso de glucemia postprandial con la acarbosa es del mismo orden que con los
antidiabéticos orales. El efecto de la goma guar es más modesto y se discute incluso que exista. La influencia
de cualquiera de los dos medicamentos en la glucemia en ayunas es muy escasa.
Los efectos adversos derivan de que los carbohidratos no absorbidos son objeto de fermentación bacteriana en
el colon: meteorismo, distensión abdominal, diarrea, etc.
En términos de eficacia demostrada y de tolerancia, los inhibidores de las alfaglucosidasas parecen
claramente preferibles a la goma guar, pero en cualquier caso no está bien definido el papel de estos fármacos
en la terapia antidiabética. Estos fármacos son capaces de reducir la glucemia posprandial, produciendo
además un modesto efecto sobre la glucemia en ayunas. Todo ello conduce a una leve pero significativa
disminución de la hemoglobina glucosilada (Hb1Ac), uno de los principales marcadores biológicos de la
diabetes mellitus.
Por todo ello, los inhibidores de las alfaglucosidasas tienen interés terapéutico (solos o asociados a otros
antidiabéticos) en los casos recientemente diagnosticados de diabetes no insulino−dependiente (diabetes de
tipo 2 o "de madurez"), así como en aquellos otros casos de pacientes mal controlados con otros tratamientos,
o incluso como una alternativa a los otros antidiabéticos orales convencionales en pacientes bien controlados
7
pero con riesgos elevados de hipoglucemia (sulfonilureas) o de acidosis láctica (biguanidas).
Criterios de utilización de antidiabéticos orales
Los antidiabéticos orales sólo se usan en diabetes no insulino−dependiente ("de madurez" o tipo 2) estable, no
complicada con cetosis. Sulfonilureas y biguanidas tienen potencia hipoglucémica muy parecida. Es difícil
llegar a la normalización de la glucemia con cualquiera de ellas si se parte de cifras en ayunas superiores a los
2 g/l.
El uso de las biguanidas ha estado mucho tiempo restringido por la aparición de acidosis láctica, un efecto
secundario con índice de mortalidad superior al 25%. En estos momentos está en recuperación, por la
sustitución de la fenformina (que ha desaparecido del mercado) por la metformina, que tiene una incidencia
de acidosis láctica entre 10 y 20 veces menor. Se valoran por otra parte las propiedades beneficiosas de las
biguanidas, como son no aumentar la insulinemia, inducir pérdida de peso y no producir apenas cuadros de
hipoglucemia. Se considera que si se respetan estrictamente los criterios de exclusión de los tratamientos, el
riesgo de un accidente grave por acidosis láctica con metformina es del mismo orden que el de un cuadro
hipoglucémico con sulfonilureas.
La mayoría de los autores aconsejan intentar corregir la hiperglucemia a base de dieta, ejercicio y pérdida de
peso, y recurrir a los antidiabéticos únicamente en los casos donde no sean suficientes las medidas dietéticas.
Comenzar con sulfonilureas es una práctica usual, aunque debe considerarse la metformina en pacientes
obesos.
En caso de fracaso secundario de la sulfonilurea, la asociación con metformina o con acarbosa puede tener
efectos aditivos y es posible así prolongar el control. En último caso se recurre a la insulina. Está siendo muy
ensayado el régimen llamado BIDS (insulina al acostarse y sulfonilurea durante el día). La administración
nocturna de una dosis de insulina de acción intermedia (incrementada gradualmente hasta obtener una
glucemia en ayunas de 1,5 g/l o menos) y de un régimen diurno de sulfonilurea es más cómodo que los
regímenes intensivos de insulina que se usan hoy en diabetes de tipo I, pero en última instancia hay que
transferir el paciente a uno de ellos.
Prevención de complicaciones de la diabetes
Está perfectamente demostrado que la hiperglucemia es la principal responsable de las complicaciones de la
diabetes: retinopatía, nefropatía y neuropatía. En consecuencia un control estricto de la glucemia debe
prevenirlas.
Un control estricto a base de un mínimo de cuatro medidas de la glucemia y tres inyecciones de insulina al día
se traduce en una disminución del 76% en el riesgo de aparición de retinopatía, en una disminución del 54%
en la progresión de retinopatía declarada, un 39% de disminución de la ocurrencia de microalbuminuria y de
un 60% de la aparición de neuropatía clínica, comparado con el tratamiento convencional de la diabetes
insulinodependiente.
Aparte de las molestias, el principal inconveniente del tratamiento intensivo es que aumentan de 2 a 3 veces
los episodios de hipoglucemia severa.
Estas conclusiones se refieren exclusivamente a la diabetes insulino dependiente. El tratamiento intensivo de
diabéticos no insulino−dependientes es objeto de debate. Hay acuerdo en que las complicaciones específicas
de la diabetes son de la misma naturaleza y por lo tanto las conclusiones de los ensayos en diabetes
insulino−dependientes son aplicables también. Sin embargo la cuestión no está tan clara en las complicaciones
macrocirculatorias no específicas (arterioesclerosis, enfermedad coronaria). Muchos autores temen que
puedan ser agravadas por la administración de la insulina. El control de peso puede ser también más difícil.
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Hay ensayos clínicos en marcha en diabetes no insulino−dependiente, pero los resultados definitivos no están
disponibles aún. La situación actual es una tendencia a intensificar el tratamiento convencional (dieta, control
de peso, antidiabéticos orales si es necesario) para conseguir un control más estricto de la glucemia. No hay
criterios uniformes de actuación en los pacientes donde el tratamiento convencional es insuficiente y requieren
insulina.
IECA en nefropatía diabética
La nefropatía diabética es la complicación que parece menos afectada por el control estricto de la glucemia,
probablemente porque influyen otros factores. Uno de ellos es la tensión. Se sabía que el tratamiento
antihipertensivo retrasa la progresión de la nefropatía. Recientes ensayos han mostrado que los inhibidores de
la angiotensina convertasa (IECA) pueden reducir la microalbuminuria y retrasar la progresión de la
nefropatía independientemente de las cifras tensionales y en cualquier estadio del proceso. De hecho, el
benazeprilo ha sido autorizado para el tratamiento de la insuficiencia renal crónica.
Parece haber una base sólida para que los IECA sean la primera elección en el tratamiento de la hipertensión
asociada a diabetes, pero serán precisos más estudios para determinar la utilidad en diabéticos normotensos.
En particular no se ha establecido la dosis óptima, ni se sabe con precisión el grado de protección que ofrecen.
Los ensayos clínicos han usado dosis entre 40 y 100 mg/día de captoprilo. Hay tendencia a usar dosis mayores
cuanto mayor sea la albuminuria, lo cual es una práctica lógica pero no contrastada por ensayos controlados.
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