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issn 1688–2415 (Montev.)
ISSN 1688–2423 (Montev. En línea)
SOCIEDAD de gastroenterología DEL Uruguay | Fundada el 14 de diciembre de 1934
CARTA
Gastroenterológica
P u b l i c a c i ó n
o f i c i a l
d e
l a
S G U
|
M o n t e v i d e o ,
U r u g uay
CONTENIDO DE ESTE NÚMERO
Actividades científicas realizadas por la SGU
durante el presente año
Actividades científicas de interés
para el año 2008
Informe del Train the Trainers
Programa preliminar SGU | Año 2008
Actividad científica | 17–18 noviembre, 2007
Aspectos genéticos de la enfermedad de Crohn:
un enfoque práctico
Dr. Carlos Sanguinetti, Dra. Ma. Magdalena De Souza
ACTIVIDAD – TALLER
Colonia, noviembre 2007
Terapéutica en las enfermedades inflamatorias intestinales
Dra. Carla Bianchi, Coordinadora
2007
Volumen 15
Número 2
CONFERENCIA
Enfermedad por reflujo gastroesofágico no erosiva (ERNE)
Dr. Luis Soifer
CARTA
Gastroenterológica
AUTORIDADES
Contenido
Presidenta
Dra. Elena Trucco
Actividades científicas realizadas por la SGU
durante el presente año | 24
Vice–Presidente
Dr. Jorge Pérez Gatto
Actividades científicas de interés para
el año 2008 | 25
2a Vice– Presidenta
Dra. Susana Kohen
Informe del Train the Trainers | 26
Período 2007 –2008
Programa preliminar SGU Año 2008 | 26
Secretaria
Dra. Carolina Olano
Secretaria de Actas
Dra. Adriana Raggio
Tesorera
Dr. Andrea Maucione
Vocales
Dr. Sergio Vázquez
Dr. Alberto Sanguinetti
Aspectos genéticos de la enfermedad de Crohn: un
enfoque práctico | 27
Dr. Carlos Sanguinetti, Dra. Ma. Magdalena De Souza
ACTIVIDAD – TALLER
Colonia, noviembre 2007
Terapéutica en las EII | 31
Dra. Carla Bianchi, Coordinadora
CONFERENCIA
Suplentes Preferenciales
Dra. Yolanda González
Dr. Rosina Delgado
Dr. Matilde González
Enfermedad por reflujo gastroesofágico no erosiva
(ERNE)
Dr. Luis Soifer | 36
..............................................
Programación Nacional
Dra. Claudia Stefanoli
CARTA GASTROENTEROLÓGICA
2007; Volumen 15, número 2: 21–40.
Programación Internacional
Dr. Henry Cohen
Comisión Fiscal
Presidenta
Dra. Cristina Dacoll
Integrantes
Dr. Ernesto Lens
Dr. Rossana Gaibisso
Suplentes
Dra. Martha Ribeiro
Dra. Beatriz Alonso
Dr. José Figuera
Secretaría
Hospital de Clínicas Piso 4. Tel/Fax: [598 2] 480 84 72
e–mail: [email protected]
Secretaria administrativa: María Noel Piccardo
Edición, diseño: ARENA. D. Pereira. (02) 900 2813 | [email protected]
Impresión: Fanelcor SA. Montevideo, Uruguay
Edición amparada al decreto 218/996
Comisión del Papel. Depósito legal: 337.478/07
Comisión de Publicaciones y Página web
Coordinador: Dr. Sergio Vázquez.
Dra. Adriana Raggio. Dr. Carlos Reolón.
Sitio web: www.sgu.org.uy
Se permite la reproducción parcial siempre que lo autoricen los autores, se envíe
copia de lo publicado a la Sociedad de Gastroenterología del Uruguay
y se cite la fuente. Las opiniones expresadas en los artículos firmados
son de entera responsabilidad de sus autores.
Carta Gastroenterológica | 2007; 15(2): 21–40
Actividades Científicas realizadas por
la SGU durante el presente año
•
1er. Simposio Latinoamericano de Enfermedad Celíaca. 28 al 30 de junio 2007,
Bs. As. Argentina. Delegación de la SGU que participó
en el evento. >
• Lunes 25 de junio de 2007
Sindrome Hepatorenal y
Ascitis Refractaria. Dr. Angelo Alves Mattos (Brasil). >
• Lunes 9 de julio de 2007.
Jornadas Uruguayo – Japonesas de Patología Colorrectal. Actividad co–organizada con la Sociedad Uruguaya de Endoscopia Digestiva. Cromoendoscopia Virtual: Impacto en la detección de cáncer colorrectal. Mucosectomía convencional vs. ESD en el tratamiento de cáncer colorrectal precoz. Prof. Dr. Yutaka
Saito. Departamento de Gastroenterología y Endoscopia.
Actividades científicas recientes
Diagnosticando la Disfagia
Dr. William Paterson
Queen’s Research Chair
Division Of Gastroenterology
Queen’s University – CANADA
Efectos adversos de los IBP ¿Cuál es la evidencia?
Dr. Ronald Bridges
Head Division of Gastroenterology
Calgary Health Region and University of Calgary
CANADA
Miércoles 28 de noviembre de 2007.
Casa del Cirujano. Canelones 2280.
La nota gráfica registra el momento en el que acompañan al
Prof. Dr. Henry Cohen y a los distinguidos expositores, Dres.
William Paterson y Ronald Bridges, las Doctoras Susana Kohen y Carolina Olano y el Dr. Daniel Taullard.
National Cancer Center
Hospital. Tokyo, Japón.
En la foto: Dr. Javier San Martin, Dra. Elena Trucco, Dr.
Yutaka Saito, Prof. Dr. Luis
Carriquiry, Dr. Eduardo Fenocchi.
• 4 de setiembre de 2007
Mesa: «De la pirosis al asma». Dr. Luis Soifer.
Panel de discusión Coordinado por el Prof. Dr. Henry Cohen e integrado por el Dr.
Andrés Saloom, la Dra. Ana
Pose y la Dra. Elena Trucco.
• Nutrición en la Enfermedades Inflamatorias. Expositor: Dr. Juan Carlos Gómez.
2 de octubre de 2007.
De derecha a izquierda en
la foto: Dra. Carolina Olano,
Dra. Carla Bianchi, Dr. Juan
Carlos Gómez, Dra. Elena
Trucco.
24
24
agendar [!]
XIV Congreso Uruguayo de Gastroenterología.
10 al 13 de setiembre de 2008.
Estamos trabajando intensamente en la organización del próximo XIV Congreso Uruguayo de Gastroenterología, que se realizará del 11 al 13 de setiembre de 2008 en conjunto con el IV Congreso
Uruguayo de Endoscopia Digestiva. Los temas oficiales serán Enfermedad celíaca, Hepatitis virales,
Enfermedad ácido péptica a 20 años de los IBP y
Prótesis en Endoscopia digestiva: de la indicación
al resultado. Recibirás mayores detalles en próximas
comunicaciones.
Carta Gastroenterol. [Montev., Impr.] © Sociedad
Carta
de Gastroenterol.
Gastroenterología
[Montev.,
del Uruguay
Impr.]
Carta Gastroenterológica | 2007; 15(2): 21–40
Actividades científicas de interés
para el año 2008
Enero, 25 – 27 de 2008
2008 Gastrointestinal Cancers Symposium.
Orlando, Florida.
Febrero, 14 – 16 de 2008
EASL Special Conference: Hepatitis por virus B y
C Virus resistente a tratamiento antiviral.
París, Francia.
Febrero, 14 – 16 de 2008
19th Annual International Colorectal Disease
Symposium (ACDS 2008)
Harbor Beach Marriott, Fort Lauderdale, Florida.
Febrero, 21 – 24 de 2008
GI Liver Wrap–Up: Clinical Review of 2007 DDW,
ACG and ASSLD
South Seas Island Resort.
Captiva Island, Florida.
Febrero, 28 – marzo 1 de 2008
Inflammatory Bowel Diseases 2008
3rd Congress of ECCO – the European Crohn’s and
Colitis Organisation.
Cite – Centre de Congres Lyon, Francia.
Abril, 6 – 9 de 2008
9º Congreso Mundial sobre Enfermedad de
Reflujo Gastroesofágico.
Agosto, 16 – 20 de 2008
Congreso Mundial de Gastroenterología,
Hepatología y Nutrición Pediátrica.
Cataratas de Iguazú. Brasil.
Agosto, 1 al 4 de 2008
Congreso Argentino de Gastroenterología y
Endoscopia Digestiva.
www.gastro2007.com.ar/
Noviembre, 11 – 14 de 2008
Congreso Panamericano de Gastroenterología de 2008.
http://www.gastro2008.cl/
Actividades Científicas Nacionales
2007–12–05 a 2007–12–08
XV Congreso Sudamericano de Cirugía Torácica, XVIII
Congreso de Neumología, VII Congreso Sudamericano
de Broncología, V Congreso de Cirugía Torácica
Organiza: Asociación Sudamericana de Cirugía Torácica, Sociedad de Tisiología y Enfermedades del Tórax del Uruguay,
Asociación Sudamericana de Broncología, Sociedad de Cirujanos de Tórax del Uruguay.
Radisson Montevideo Victoria Plaza Hotel.
Montevideo, Uruguay.
E–mail: [email protected]
web: http://www.torax2007.org/
2008–05–08 a 2008–05–08
Primer curso de medicina perineal
Organiza: Clínica Ginecotocológica A
Prof. Dr. José E. Pons
Sala Prof. Dr. Daniel Fonseca de la Fundación Álvarez Caldeyro Barcia del Centro Hospitalario Pereira Rossell.
Montevideo, Uruguay.
a disfrutar [!]
DÍA DEL GASTROENTERÓLOGO.
14 de diciembre de 2007.
Club Náutico.
Celebramos hoy, 14 de diciembre de
2007, nuestro Día del Gastroenterólogo
en el Club Náutico. Mientras
disfrutamos de una fiesta colmada
de alegría y diversión, este día tan especial nos
permitió reencontrarnos y refundar el espíritu de
compañerismo y amistad, valores sin los cuales todo
se torna más difícil y complejo.
¡¡¡Gracias por participar y muy feliz 2008!!!
NUEVOS GASTROENTERÓLOGOS EN URUGUAY | GRADUACIÓN 2007
Dra. Mónica Barrero, Dr. Álvaro Fonseca, Dra. Virginia López, Dra. Laura Quintana
Dra. Alejandra Roca, Dra. Fabiana Troncone, Dra. Verónica UmpierrE
Carta Gastroenterol. [Montev., Impr.] © Sociedad de Gastroenterología del Uruguay
¡Felicitaciones a los nuevos colegas!
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Carta Gastroenterológica | 2007; 15(2): 21–40
Informe del
Train the Trainers. Noviembre 2007
PROGRAMA PRELIMINAR
SGU | AÑO 2008
• INFORME
En la paradisíaca Angra dos Reis, en noviembre de este año
tuvo lugar el noveno Workshop «Train the trainers» con
52 colegas de los cinco continentes y 10 docentes. En un
clima de gran cordialidad, docentes y participantes compartimos 4 intensas jornadas. Basados en la idea de que «educar es encender fuegos y no llenar huecos» el curso
combinó conferencias y sesiones interactivas con ejercicios
especialmente diseñados para lograr la amplia participación
de todos.
Los objetivos del curso fueron cumplidos ampliamente: introducción del concepto de crítica positiva como método
de entrenamiento en adultos, consideración de la necesidad de acreditación de gastroenterólogos y cirujanos; dificultades y limitaciones en el uso de medicina basada en
evidencias; introducción en la técnica de la valoración crítica de la literatura médica; enseñar a los que enseñan cómo
fragmentar en pequeños pasos la técnica de un procedimiento para lograr una mejor comprensión del alumno y lineamientos de cómo realizar una investigación clínica efectiva.
Como representantes de la Sociedad de Gastroenterología
del Uruguay, creemos fue una experiencia muy enriquecedora y sentimos que una vez más la WGO cumplió su misión de unir a los gastroenterólogos de todo el mundo en
pro del avance de nuestra especialidad, que redunda en beneficio de todos los pacientes.
•
Marzo
Actividad en conjunto con la Sociedad Uruguaya de
Endoscopia Digestiva
Discusión de Casos Clínicos:
ESTENOSIS DEL APARATO DIGESTIVO:
MANEJO DE SITUACIONES COMPLEJAS
Aprendizaje basado en problemas
Coordinadora: Dra. Claudia Stefanoli
•
Abril
Actividad del Capítulo para el Estudio de las
Enfermedades del Hígado
ALTERACIONES DEL HEPATOGRAMA
Aprendizaje basado en problemas
Coordinadora: Dra. Nelia Hernández
•
29 de Mayo
DÍA MUNDIAL DE LA SALUD DIGESTIVA
Tema: ADECUADA NUTRICIÓN EN SALUD Y ENFERMEDAD
Conferencia magistral y Acciones Educativas
dirigidas al paciente.
•
Junio
Actividad del Capítulo para el Estudio de las
Enfermedades Inflamatorias intestinales.
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
FUERA DEL INTESTINO.
Conferencia magistral
Aprendizaje basado en problemas.
Coordinadora: Dra. Carla Bianchi
•
Setiembre
CONGRESO URUGUAYO DE GASTROENTEROLOGÍA
Se planteará Acreditar dos Actividades.
Curso Intra Congreso:
Sesión interactiva– Inmunología en Gastroenterología.
Actividad para la Comunidad: Acciones educativas dirigidas
al paciente: Hepatitis y enfermedad celíaca.
Hotel Raddison Victoria Plaza
•
Octubre
APLICACIÓN CLÍNICA DE LOS ASPECTOS GENÉTICOS
DE LA PATOLOGÍA NEOPLÁSICA COLÓNICA
Aprendizaje basado en problemas.
Coordinadora: Dra. Susana Kohen.
Dras. Nelia Hernández, Carolina Olano, Ana Pose
INFORMACIÓN GENERAL
• Nombramiento
Dra. Carolina Olano,
Profesora Adjunta de la Clínica de Gastroenterología,
Facultad de Medicina, Universidad de la República.
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Carta Gastroenterol. [Montev., Impr.] © Sociedad
Carta
de Gastroenterol.
Gastroenterología
[Montev.,
del Uruguay
Impr.]
Carta Gastroenterológica | 2007; 15(2): 21–40
Aspectos genéticos de la enfermedad de Crohn:
un enfoque práctico
Dr. Carlos Sanguinetti, Dra. Mª Magdalena De Souza
Capítulo para el estudio de las Enfermedades Inflamatorias Intestinales | SGU, 2007
Asistente de la Cátedra de Enfermedades Infecciosas
Medicina genómica, herencia y futuro o
«abra la boca y diga ACGT»
Muy pronto los médicos tendrán la necesidad de explicar el riesgo estadístico de la enfermedad a un paciente sano que desea
seguir bien de salud. Esto implica entender bien las bases de la
genómica. La genómica no es solo entender la genética clásica,
la de Mendel o la delas aberraciones, sin entender el dogma central de la biología y su interrelación con el ambiente.
El genoma contiene la información necesaria para todos
los aspectos relacionados con la embriogénesis, el desarrollo,
crecimiento, metabolismo y reproducción. La secuencia del genoma humano es única para cada individuo, existen cerca de
3.000.000 de posiciones dentro del genoma en que podemos
variar, lo que no da la «individualidad». Estas variaciones comunes se conocen como SNPs («Snips») (polimorfismos de un solo nucleótido); los SNPs no causan enfermedades pero sin embargo, algunos confieren riesgo genético para enfermedades comunes. Basado en estos conceptos, luego del proyecto genoma humano nace una nueva era en la medicina: individualizada,
preventiva y predictiva, que incorpora el uso rutinario del análisis genotípicos.
Análisis de la secuencia de ADN del individuo
y su vinculación con la predisposición o
resistencia a determinada patología
Desde un punto de vista conceptual, los factores genómicos
contribuyen virtualmente a toda enfermedad. Confieren susceptibilidad o resistencia. Interactúan con factores del ambiente. En
la práctica cotidiana se está incorporando aceleradamente el determinar la contribución genómica a la enfermedad; esto significa que está cambiando la prevención, el diagnóstico y el tratamiento.
Esto básicamente se explica porque la sociedad mantiene
genomas que no se adaptan a las nuevas condiciones ambientales, migración, cambios en estilos de vida, comportamientos, alimentación, etc. Esto contribuye a la emergencia, propagación y
mantenimiento de la enfermedad en individuos, familias y poblaciones. Patologías como diabetes, dislipemias, hipertensión, osteoporosis, etc., incrementan su prevalencia. Significa que nuestros ambientes cambian más rápido que nuestros genomas.
El uso de marcadores moleculares es rutinario en muchas
disciplinas médicas:
• los que se usan como diagnóstico,
• los marcadores de evolución de la enfermedad,
Carta Gastroenterol. [Montev., Impr.] © Sociedad de Gastroenterología del Uruguay
• los marcadores de pronóstico, que hacen la medicina más
personalizada y cambian al paciente por el núcleo familiar.
El uso de estas herramientas, disponibles en nuestro país,
implica entender que:
• El producto de los test genéticos es el asesoramiento genético médico.
• El test genético involucra la familia como unidad de patogenia.
• Es información relevante para la toma de decisiones de salud
tanto para el médico como el paciente.
• Mejora las estrategias de prevención en pacientes asintomáticos.
• Tienen consecuencias psicosociales.
• Genera nuevos pacientes y responsabilidades médicas mayores sobre la familia.
¿Qué podemos pedir hoy en Uruguay
relacionado a la gastroenterología?
Análisis de genes de susceptibilidad
•
•
•
•
ADN fetal y fibrosis quística.
Cáncer de colon familiar.
Hemocromatosis hereditaria.
NOD2 y mutaciones.
Diagnóstico de agentes infecciosos
• Hepatitis virus B (HBV).
• Hepatitis virus C (HCV).
• Helicobacter pylori (Hp).
Carga viral
• Hepatitis virus B (HBV).
• Hepatitis virus C (HCV).
Genotipado
• Hepatitis virus C (HCV).
Diagnóstico molecular
• Herencia.
Farmacogenómica
• Respuesta individual a fármacos.
La genética, la genómica, la proteómica, la metabolómica,
la farmacogenética o la nutrigenética, son herramientas disponibles, colaborativas y rentables.
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Carta Gastroenterológica | 2007; 15(2): 21–40
Aspectos genéticos de la enfermedad de
Crohn: un enfoque práctico
¿Cuál es la asociación entre estos genes y la
EC?
La enfermedad de Crohn tiene una etiopatogenia compleja dada
por la interacción de factores ambientales, inmunológicos y genéticos. Si bien se conoce que es de carácter poligénico, son pocos los genes que se han logrado identificar y ninguno de ellos
se halla en todos los pacientes con EC.
En 1996, el gen NOD2 que se encuentra en la región pericentroméra del cromosoma 16 (Locus IBD1) se asoció por primera vez a la EC (1), siendo confirmado posteriormente en un estudio multicéntrico.(2)
En 2001 se identificó tres mutaciones en la región LRR del
gen NOD2 que en forma independiente se asociaban a EC: dos
cambios de base (R 702 W, G908 R) y una delección (Leu 1007
fins) y no a CUC.(3,4)
Este gen codifica una proteína citosólica que se expresa en
monocitos, macrófagos, células dendríticas y células de Paneth
del intestino delgado. La función de esta proteína consiste en reconocer peptidoglicanos de bacterias Gram (–) y Gram (+).
La unión del peptidoglicano bacteriano a la proteína NOD2
produce la activación del factor de transcripción nuclear (NF–KB)
activando la síntesis de citoquinas pro–inflamatorias que participan de la respuesta TH1, como el factor de necrosis tumoral alfa.
Estudios posteriores mostraron que existe heterogeneidad genética entre diferentes étnias para las variantes alélicas del gen
NOD 2. Aproximadamente el 30% los pacientes de raza blanca con EC de Estados Unidos, Europa o judíos Ashkenazi con EC
tienen al menos una de estas mutaciones comparado con el 14
% de los pacientes con CUC y el 8% de los controles caucásicos(1,6,7,8,9). Estas mutaciones no se observan en la población asiática(10, 11,12) o en judíos de origen árabe(13) y con menos frecuencia
en hispanos y negros.
Un estudio europeo retrospectivo realizado por Buning C
et al. en el año 2005, en población caucásica, que incluye: 148
pacientes con EC, 128 con CUC y 208 encuentra que 32,4%
EC tienen al menos una de las tres mutaciones comparado con
13% de las CUC (p=0,0002) y 11,5% de la población control
(p<0,0001).
De la tres mutaciones analizadas la única mutación que presentó asociación estadísticamente significativa fue la deleccion
1007fins, 18,2% EC comparado con 4,7% CUC (P=0,001) y
4,3% de los controles sanos ( P<0,0001).(7)
Figura 1.
Concluye:
– Existe asociación significativa entre estas mutaciones y la EC
comparado a CUC y a controles sanos
– No se halló diferencia significativa entre CUC y controles sanos.
– Si bien la frecuencia de las otras mutaciones fue mayor en
EC respecto a CUC y controles, la asociación no fue estadísticamente significativa
Otro estudio europeo, multicéntrico, retrospectivo, realizado en el año 2005 por Hampe J et al.(14) analiza solamente la relación con la mutación 1007fins y la EC e incluye 639 EC (335 con
antecedentes familiares y 304 sin antecedentes familiares), 242
CUC (177 con antecedentes familiares y 65 sin antecedentes familiares) y 272 controles sanos. Tabla 1.
Concluye:
Cuando este gen se halla mutado se produce una proteína
aberrante disminuyendo la capacidad de los monocitos para reconocer a las bacterias del intestino dando lugar a una sobreproducción de citoquinas pro–inflamatorias generando una respuesta inmunológica alterada.(5) Figura 2.
– No encuentra asociación significativa entre esta mutación y
la CUC
– Existe asociación significativa entre la EC y la presencia de
esta mutación independientemente de la relación familiar.
En una segunda etapa de este mismo estudio se analiza el
porcentaje de mutaciones en pacientes con EC comparado con
controles sanos. Tabla 2.
Concluye:
– La presencia de la mutación 1007fins confiere un RR de 2,5 y
42 para la forma heterocigota u homocigota respectivamente, no encontrando una frecuencia diferente de estas mutaciones en la CUC respecto a la población sana.
¿Qué utilidad clínica tienen estos genes?
Figura 2.
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Se analizará su utilidad clinica respecto a:
– La Clasificación de Vienna: localización, comportamiento y
edad al diagnóstico.
– Necesidad de cirugía.
– Manifestaciones extraintestinales.
– Respuesta a los fármacos utilizados en el tratamiento
– Colitis indeterminadas.
Carta Gastroenterol. [Montev., Impr.] © Sociedad
Carta
de Gastroenterol.
Gastroenterología
[Montev.,
del Uruguay
Impr.]
Carta Gastroenterológica | 2007; 15(2): 21–40
Tabla 1.
Enfermedad de Crohn
Colitis ulcerosa
Nº ptes.
afectados
Nº ptes.
mutados
P
Nº ptes.
afectados
Nº ptes.
mutados
P
Casos familiares
335
81
<0,0001
177
10
0,04
Casos esporádicos
304
97
<0,0001
65
4
0,95
Tabla 2.
Genotipo 1007finsC
Controles N=272
EC N=304
RR (95% IC)
CUC N=65
RR (95% IC)
–/–
248 (91,2%)
227 (74,7%)
1,00
61 (93,8%)
1,00
–/+
24 (8,8%)
57 (18,8%)
2,6
4 (6,2%)
0,7
+/+
0
20 (6.5%)
42,1
0
..
Tabla 3.
Dos estudios europeos, retrospectivos: comparación de positivos y negativos para c/ mutación del NOD2 con el comportamiento fenotípico
Buning, 2004
NOD2/CARD15 (%)
+
Total
Proximal Ileon
P
–
Buning, 2005
Mutación 1007finsC (%)
+
P
–
64
116
27
121
15 (23,4)
20 (17,2)
3 (11,1)
4 (3,3)
Ileal
60 (94)
93 (80)
Afect. perineal
23 (35,9)
43 (37,1)
0,01
18 (68)
62 (51)
7 (26,0)
5 (28,9)
Inflamatorio
14 (21,9)
36 (31,0)
2 (7,4)
47 (38,8)
Estenosante
44 (68,8)
67 (57,8)
17 (63,0)
40 (33,0)
Penetrante
29 (45,3)
48 (41,4)
12 (44,4)
46 (38)
NS
0,008
Tabla 4.
Buning, 2004
NOD2
+
Total
Edad diagnóst.
P
Buning, 2005
Mutación 1007finsC
–
64
116
26±0,9
30±11,7
+
0,003
P
–
27
121
25,6±8,0
30,1±12,8
Buning C et al. NOD2/CARD15 gene polymorfinsm in patients with IBD: Is Hungary different? World J Gastroenterol 2005
C. Buning. Mutations in the NOD2/CARD15 gene in Crohn´s diseaseare associated with ileocecal resectionand are a risk factor for reoperation. Aliment Pharmacol Ther 2004
Localización, comportamiento de la enfermedad y
edad al diagnóstico
En la tabla 3 se aprecia un Análisis de genotipo y fenotipo en dos
estudios europeos retrospectivos realizados por el mismo autor
en diferentes años.(7,15)
Concluye
Existe relación significativa entre las mutaciones del Gen NOD2
y la localización ileal de la enfermedad y el comportamiento estenosante. La tabla 4 muestra la relación del gen NOD2 con la
edad al diagnóstico pudiéndose observar que existe relación entre las mutaciones del gen NOD2 y la edad más temprana de presentación de la EC.
Carta Gastroenterol. [Montev., Impr.] © Sociedad de Gastroenterología del Uruguay
Necesidad de cirugía
Buning en el año 2004 en su análisis de genotipo y fenotipo
compara el porcentaje de positivos y negativos para cada mutación del gen NOD2, con la necesidad de cirugía según las diferentes localizaciones de la EC.(15) Tabla 5. Puede verse que existe
relación entre las mutaciones del gen NOD2 y cirugía de resección ileal así como de reoperación.
Manifestaciones extraintestinales
No se halló relación entre las mutaciones del gen NOD2 y la presencia de manifestaciones extraintestinales.(7,15,16)
29
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Carta Gastroenterológica | 2007; 15(2): 21–40
Tabla 5.
Comparación de % positivos y negativos para cada mutación del NOD2 con la necesidad de cirugía,
según la localización de la EC
Total
Resección intestino delgado
NOD2+
NOD2 –
64
116
4 (6,3)
4 (3,4)
Resección ileocecal
29 (45,3)
22 (19,0)
Resección colónica
12 (18,6)
13 (11,2)
Reop. neoterminal
12 (41,4)
2 (9,1)
P
0,0002
0,01
C. Buning. Mutations in the NOD2/CARD15 gene in Crohn´s diseaseare associated with ileocecal resectionand are a risk factor for reoperation. Aliment Pharmacol Ther 2004
Respuesta al tratamiento farmacológico
No hay estudios acerca de la relación de este gen con la respuesta a 5ASA, inmunosupresores, esteroides o antibióticos.
Sí existe la hipótesis de que este gen podría estar implicado en la respuesta al infliximab (basados en la respuesta alterada
del factor nuclear de transcripción con la consiguiente producción de TNF), pero aún no se encontró relación.(16)
Colitis indeterminadas
Dado que se halló relación entre estas mutaciones con EC pero no con CUC, podría ayudar en el diagnóstico de las colitis indeterminadas.(16)
Conclusiones
– Las mutaciones del gen NOD2 son un factor de susceptibilidad para la EC en algunas poblaciones.
– Su ausencia no asegura que no se pueda desarrollar la EC y
su presencia no significa que vaya a desarrollarla.
– La utilidad de estudiar a familiares de EC es dudosa, salvo en
el hecho de desaconsejar el hábito de fumar.
– La presencia de las mutaciones podría predecir un comportamiento más agresivo de la enfermedad (estenosis, necesidad de cirugía), condicionando una estrategia más agresiva
de tratamiento desde el inicio (Top down).
Bibliografía
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analysis of a large pooled data set: Crohn Disease and Chromosome 16. Am j
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Cuthbert A, Fisher S, Mirza M et al. The contribution of NOD2 gene to the risk
and site of disease in inflammatory bowel disease. Gastroenterolgy 202; 122:
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Capítulo para el Estudio de las EII.
Terapéutica en enfermedades inflamatorias intestinales
Dra. Carla Bianchi
Coordinadora del Capítulo para las Enfermedades Inflamatorias Intestinales
ACTIVIDAD — TALLER | Colonia, noviembre 2007stente de la Cátedra de
Enfermedades Infecciosas
La actividad
El pasado 17 y 18 de noviembre, se realizó en la ciudad de Colonia la Actividad – Taller sobre Terapéutica en Enfermedades
Inflamatorias Intestinales (EII).
Atendiendo a las inquietudes de los socios y sobre un aprendizaje moderno de la medicina basado en la interpretación y resolución interactiva de problemas, la dinámica de trabajo se basó en la discusión de casos clínicos, en grupos pequeños y guiados por un facilitador para posteriormente exponer las conclusiones en un plenario.
Contamos con la presencia de dos invitados extranjeros, referentes en el tema: el Dr. Luis Boerr y el Dr. Adrián Hadad, ambos del Hospital Alemán de Buenos Aires.
Una vez más, la SGU apostó a la fórmula de actualizar a sus
socios y concomitantemente estrechar lazos de confraternidad.
A continuación, se comentan brevemente dos de los casos
presentados en el Taller.
Caso 1.
La AFP es la causa más frecuente de anemia vinculada a patoloPaciente de sexo femenino, de 25 años, portadora de proctitis
ulcerosa de 2 años de evolución, sin otros antecedentes personales a destacar. Padre fallecido de CCR. Estando asintomática,
abandona tratamiento con supositorios de 5ASA.
Consulta por aumento del número de deposiciones, 4 o 5
por día, blandas, con sangre, moco y tenesmo rectal de varias
semanas de evolución. Dolor abdominal cólico que calma con
las deposiciones. No fiebre. Al examen físico buen estado general, con dolor a la palpación de FII. Tacto rectal: sangre y moco al guante.
De la paraclínica (exámenes complementarios) se destaca:
Hb 12 gr/lt, plaquetas 500.000, GB 9.000 (con fórmula normal),
VES 30, PCR 5 mg/dl. Copros: (–). FCC: recto y sigmoide con mucosa edematosa y eritematosa en forma continua, con pérdida
del patrón vascular, friable, que se biopsia. Resto normal. La AP
muestra alteración de la arquitectura glandular con destrucción
de glándulas y sustitución de las mismas por denso infiltrado inflamatorio de células mononucleares y abundantes neutrófilos,
que afecta mucosa y submucosa, con algún absceso críptico.
Se indica mesalazina a dosis de 4 gr/día v.o. + enemas de
mesalazina 1 por noche. La paciente mejora, suspendiendo luego los enemas y manteniendo la mesalazina v.o. a dosis de 2 gr/
día.
A los dos meses reinstala síntomas, con sangrado de mayor
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entidad que al inicio y aumento de los reactantes de fase aguda.
Se agrega 40 mg/día de prednisona v/o en plan decreciente habitual mejorando rápidamente.
La paciente le plantea a su médico tratante que quiere planificar su embarazo.
Comentario
Cuando nos enfrentamos a un paciente con CUC para planificar su tratamiento, tanto del empuje agudo como de su mantenimiento, debemos tener en cuenta dos aspectos fundamentales: el grado de actividad (leve, moderada o severa) y su extensión (proctitis o distal, izquierda, extensa o pancolitis). Aclarar
estos dos aspectos permitirá seleccionar correctamente la vía y
la droga de elección.
Los 5ASA son considerados la primera línea de tratamiento en empujes leves a moderados.1 En las colitis distales, es posible alcanzar dosis terapéuticas por vía tópica, teniendo en cuenta que los supositorios sólo tienen acción en el recto y los enemas hasta el ángulo esplénico.
El tratamiento tópico es el tratamiento de elección en las colitis distales leves, siendo por esta vía más efectivos los 5 ASA
que los corticoides (A). En el empuje moderado puede utilizarse
cualquiera de las dos vías (5ASA tópico u oral) o ambas, siendo
esta última más efectiva y el empuje severo debe tratarse siempre con fármacos por vía sistémica, independientemente de la
extensión (A).
Dos estudios multicéntricos, randomizados y controlados
compararon el tratamiento de la colitis distal leve a moderada
con 5ASA tópico, vía oral o la combinación de ambos. En uno de
ellos se concluye que el tratamiento combinado es más efectivo
en la inducción de la remisión.2 En el otro estudio realizado por
GETECCU no se comprueba una diferencia estadísticamente significativa entre las tres formas de administración, si bien hay una
tendencia a mejor respuesta con tratamiento tópico.3
Este caso se trata de una colitis distal inicialmente leve y moderada en la evolución, por lo cual fue correcto iniciar el tratamiento por vía tópica con supositorios de mesalazina y posteriormente frente a la mala evolución, agregar mesalazina y prednisona vía oral.
Respecto a la dosis a utilizar, el efecto de la mesalazina vía
oral es dosis dependiente a diferencia de la vía tópica, siendo superior al placebo en la inducción de la remisión clínica y endoscópica a dosis superiores o iguales a 2 gr/día, con pocos efectos secundarios.4
El argumento de que la CUC es una enfermedad sistémica
31
31
Carta Gastroenterológica | 2007; 15(2): 21–40
y crónica, apoyaría la idea de un tratamiento de mantenimiento por vía oral, el cual además podría evitar la extensión proximal de la enfermedad.5 De cualquier forma, el tratamiento combinado con mesalazina v.o. y tópica mejora significativamente la
evolución de la enfermedad en aquellos pacientes con alto riesgo de recidiva.6
La introducción de nuevas presentaciones de 5ASA con un
nuevo sistema de liberación y 1.2 gr por tableta (Multi–Matrix)
seguramente permitirán altos niveles de la droga en el colon con
mayor adherencia al tratamiento por una mas cómoda posología.7
Las formas distales no implican mayor riesgo de cáncer colo–rectal (CCR), pero en este caso existe un antecedente de CCR
de primer grado lo cual, en el contexto de una EII, aumenta el
riesgo en un 2,5 respecto a pacientes con CUC sin historia familiar de CCR, o 9,2 veces si este familiar fuera diagnosticado antes de los 50 años. Se realizará screening, iniciándolo 10 años
antes de la edad del diagnóstico del CCR en su padre o a los 10
a 15 años de evolución de su colitis.8
Respecto a la oportunidad de esta paciente para planificar
su embarazo, se aconseja «programarlo» en un momento de inactividad de la enfermedad. De esta forma, la probabilidad de
presentar un empuje durante el embarazo es la misma que si
no estuviera embarazada. Por el contrario, si la concepción fuera durante el empuje, el control del mismo no es siempre sencillo y la enfermedad puede empeorar o mantenerse activa durante toda la gestación.9 La mesalazina y los corticoides han demostrado un buen perfil de seguridad durante el embarazo y la
lactancia.10
Referencias
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combination therapy in the treatment of distal ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1997;92:1867–71
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4. Gisbert JP. Role of 5–aminosalicylic acid in treatment of inflammatory bowel disease: a systematic review. Dig Dis Sci 2002;47:471–88
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mucosal inflammation in ulcerative proctitis. Inflamm Bowel Dis 2004;10:731–
6.
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9. García S, Gomollón F. Enfermedad Inflamatoria Crónica intestinal y Embarazo.
Conductas de actuación en la enfermedad inflamatoria crónica intestinal. 3ª
edición. 2003:161–171.
10. Moskovitz DN. The effect on the fetos of medications used to treat pregnant inflammatory bowel disease patients. Am J Gastroenterol 2004;99:656–61.
Caso 2.
Paciente de 35 años, sexo masculino, sin antecedentes a destacar, con diagnóstico de EC de íleon y colon de pocos años
de evolución tratado con mesalazina 2 gr/día, con buena evolución.
Comienza con empuje de su enfermedad inflamatoria (CDAI
de 250) que se trata con prednisona 40 mg/día v.o. Responde
bien inicialmente, pero a la semana comienza con dolor anal,
enrojecimiento del área perianal y manchado de la ropa interior
con heces. Al examen físico se encuentra febril y se observa un
32
32
trayecto fistuloso complicado con un absceso perianal que drena espontáneamente. Se suspende la prednisona y se indica metronidazol y 6 MP por 3 meses cerrando la fístula.
A los 4 meses presenta nueva colección perianal y aparece
otro orificio fistuloso. Se explora bajo anestesia y se realiza una
RMN donde se observa una fístula compleja supraesfinteriana
complicada con otro absceso. En la RSC presenta una rectitis con
úlceras serpiginosas. Se drena la colección perianal y se coloca
seton de drenaje. Frente a estos hallazgos se realizan 3 dosis de
inducción con infliximab a dosis de 5 mg/kg en las semanas 0, 2
y 6, con mejoría clínica de la enfermedad perianal.
Comentario
La enfermedad fistulosa perianal supone un importante problema de morbilidad en la EC. Su incidencia acumulada en estos pacientes varía entre el 14 y 38%.1
En el caso de las fístulas perianales simples asintomáticas,
entendiendo por tales a las fístulas superficiales, intraesfinterianas y transesfinterianas bajas no está indicado tratamiento. En
las fístulas simples sintomáticas o complejas (transesfinterianas
altas, supraesfinterianas, extraesfinterianas y aquellas con múltiples orificios externos) se debe iniciar tratamiento con antibióticos (metronidazol solo o asociado a ciprofloxacina) por un período prolongado y si no responde a éstos agregar AZA/6MP o cirugía (D). Los abscesos siempre deben drenarse.
Con la asociación de ambos antibióticos es posible lograr
el cierre transitorio de las fístulas en un 65% de los casos2, si
bien como sucedió en este paciente, al suspenderlos la mayoría
de ellas recidivan. Por esta razón es necesario asociar inmunosupresores de mantenimiento por al menos 3 a 6 meses.3,4 Durante el tratamiento con estos fármacos se debe monitorizar los
leucocitos y las transaminasas semanalmente durante el primer
mes y luego trimestralmente, por el riesgo de leucopenia y hepatitis tóxica.
Los corticoides se suspendieron dado que por sus efectos
sobre la cicatrización podrían aumentar el riesgo de complicaciones.
El infliximab tiene indicación en la enfermedad fistulosa perianal activa que no responde al tratamiento convencional antes
mencionado (B). Con las 3 dosis de inducción en este caso indicadas, es posible lograr el cierre definitivo de las fístulas en 55%
de los pacientes.5
Debido a que los principales efectos secundarios del Infliximab son las infecciones, debe realizarse radiografía de tórax,
PPD y serología viral para VHB y VHC previo al inicio del tratamiento.
Las reacciones de infusión pueden prevenirse administrando previamente un bolo de 200 mg de hidrocortisona y la pérdida progresiva de respuesta al infliximab debida a la formación
de anticuerpos contra este, utilizando AZA/6MP en forma concomitante.6
Si el tratamiento de mantenimiento con inmunosupresores
falla, se administrara entonces una dosis de infliximab cada 8 semanas por al menos un año (A).7,8,9 Dependiendo de la severidad de la enfermedad, una ostomía de descarga también puede ser realizada (D).
En todos los casos debemos asegurarnos siempre que el paciente no fume ya que el tabaco se asocia con un peor pronóstico, con enfermedad más complicada y con mayor probabilidad
de cirugías y de recurrencia.10
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Referencias
Cuestionario de auto–evaluación
2. Pregunta 1
1. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.
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2005;39:32–5.
Corticodependencia se define como:
a.
b.
Falta de respuesta luego de 7 a 10 días de tto i.v. a dosis adecuadas.
Necesidad de tto. con corticoides sistémicos en dos ocasiones durante 1
año.
c.
Recidiva al reducir la dosis por debajo de 10-20 mg/d o al suspender el tto. esteroideo.
d.
Todas son correctas.
90,9% 85,7%
Pregunta 2
Respecto al uso de corticoides sistémicos en las EII:
a.
Son efectivos en el empuje moderado a grave, tanto en la CUC como en la EC de cualquier extensión.
b.
Son efectivos en el mantenimiento de la remisión, tanto en la CUC como
en la EC.
c.
Son efectivos en la enfermedad fistulosa perianal.
d.
Sus efectos secundarios son independientes del tiempo de administración.
97,7%
100%
Pregunta 3
Respecto al uso de mesalazina en las EII:
a.
Está indicada como primera línea para la indución de la remisión y
el mantenimiento del empuje leve–moderado de CUC.
b.
En la EC es efectiva en el mantenimiento de la remisión médicamente inducida.
c.
Su efecto es dosis independiente.
d.
Su utilización no requiere ningún tipo de monitoreo paraclínico.
88,6%
91,4%
Pregunta 4
El tratamiento de primera línea para la EC ileocecal activa leve a moderada es:
a.
Mesalazina.
b.
ATB.
c.
Budesonida.
d.
Prednisona.
e.
AZA/6MP.
65,9%
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60%
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Pregunta 5
b. Los ATB y la AZA/6MP son efectivos como tratamiento de primera
La medicación más eficaz en prevenir la recurrencia post operatoria en
línea.
pacientes con EC de alto riesgo es:
c.
El infliximab es el tratamiento de primera línea.
a.
Mesalazina.
d.
La ciclosporina y el tacrolimus no han mostrado ser efectivos como trata-
b.
ATB.
c.
Budesonida.
d.
Prednisona.
e.
AZA/6MP.
72,7%
miento de rescate.
85,7%
68,1%
Pregunta 10
La refractariedad al tratamiento médico en las EII implica:
a.
Pregunta 6
Respecto al uso de AZA/6MP en las EII.
a.
Su tiempo medio de respuesta es de 1 mes.
b.
Debido a sus efectos secundarios es necesario suspenderla en el 40% de
d.
Descartar sobreinfección por C. difficile, frecuentemente asociado al
uso de ATB.
b.
Descartar sobreinfecciónpor CMV, responsable de hasta 60% de los casos de corticorrefractariedad.
c.
los casos.
c.
88,5%.
Descartar infección por Giardia lamblia y bacterias enteropatógenas
que pueden simular la EII.
Requiere monitoreo con hemogramay hepatograma semanal du-
d. Todas son correctas.
rante el 1er mes de tratamiento y luego trimestral.
75%
65,7%
Debe mantenerse indefinidamente a pesar de la remisión clínica.
70,4%
88,5%
Pregunta 11
El tratamiento del megacolon tóxico es:
Pregunta 7
a.
Señale la indicación correcta del infliximab en las EII:
b. NP, reposición hidroelectrolítica, corticoides, ATB y eventualmen-
NP, reposición hidroelectrolítica e inmunosupresores.
te colectomía.
a.
CUC y EC que no responden al tto. convencional
b.
EC fistulizante que no responde a ATB e inmunosupresores
c.
NP, reposición hidroelectrolítica e infliximab.
c.
En la terapia de mantenimiento luego de la inducción con este
d.
Colectomía.
d. Todas son correctas.
47,7%
79,5%
68,5%
74,2%
Pregunta 12
Pregunta 8
Respecto al tratamiento de la reservoritis:
¿Cuál de las siguientes medidas ha mostrado disminuir la formación de
a.
Ac contra el infliximab?
b.
a.
Régimen de inducción (0,2,6 semanas) seguido de infusiones de manteniAdministración concomitante de AZA/6MP o Metotrexate
c.
Administración previa de corticoides
d. Todas las anteriores
29,5%
La mayoría responde bien a ATB, 5 ASA, corticoides y/o inmunomoduladores.
c.
miento
b.
Las formas clínicamente asintomáticas no requieren tratamiento.
En los casos de refractariedad al tratamiento médico la remoción del
pouch está indicada
d. Todas son correctas.
54,5%
77,1%
37,1%
Pregunta 13
Pregunta 9
¿Cuál de las siguientes situaciones es indicación absoluta de colecto-
Marque la opción correcta respecto al tratamiento médico de las fístu-
mía en las EII?
las perianales en la EC.
a.
El hallazgo de displasia de alto grado en mucosa plana o elevada
a.
no adenomatosa.
La mesalazinay los corticoides son efectivos como tto. de primera línea.
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b.
El hallazgo de displasia de bajo grado en mucosa plana.
Pregunta 15
c.
El hallazgo de displasia indefinida en mucosa plana.
Marque la opción correcta respecto al perfil de seguridad de los si-
d.
El hallazgo de displasia sobre lesiones elevadas adenomatosas.
guientes fármacos durante el embarazo y lactancia en las EII.
81,8%
88,5%
a.
El uso de mesalazina, coriticoides y AZA/6MP es considerado seguro.
Pregunta 14
b.
El uso de metronidazol y ciprofloxacina es seguro.
¿Cuál de las siguientes manifestaciones extraintestinales no mejora
c.
El uso de metotrexate y la ciclosporina es seguro.
con el tratamiento de la EII?
d.
El uso de infliximab está contraindicado.
a.
Eritema nodoso.
52,5%
b.
Arteritis periférica.
c.
CEP.
d.
Episcleritis.
79,5%
60%
82,8%
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Conferencia
Enfermedad por reflujo
gastroesofágico
no erosiva (ERNE)
Dr. Luis Soifer
Conceptos y definiciones
En la definición del grupo de expertos reunidos en Genval(1), para la enfermedad por reflujo no erosiva (ERNE), se propuso incluir a todos los individuos que cumplían con la definición de enfermedad por reflujo, pero que no tenían daño endoscópico visible. Es decir que no presentaban daño erosivo de la mucosa ni
tampoco un esófago de Barrett. La dificultad con esta definición
es que se presume que todo individuo con pirosis y que no tiene
daño mucoso es un ERNE.
El concepto actual es que debe existir una asociación entre el síntoma y el episodio de reflujo ácido para que el paciente sea considerado como ERNE. La vinculación entre el
síntoma y el episodio de reflujo gastroesofágico puede ser demostrable solo mediante estudio ambulatorio de pH o bien con
una técnica combinada de impedancia y pH. La definición más
precisa de ERNE es, por lo tanto: «Presencia de síntomas típicos de reflujo, causados por ácido intraesofágico, en ausencia de injuria mucosa visible mediante endoscopia».
Por ello, cuando el estudio ambulatorio de pH se encuentre dentro de valores de exposición ácida normal, no se puede hablar de
ERNE y se debe considerar al paciente como portador de un reflujo funcional. Si además el paciente con reflujo funcional manifiesta síntomas que coinciden con las caídas de pH por debajo de 4 durante un estudio ambulatorio prolongado, en este caso se habla de un esófago hipersensible.(8–11)
Sin embargo existen algunos aspectos a considerar en estas
definiciones: en principio la presencia o no de daño visible mediante endoscopia es una variable poco confiable.
Se deberá considerar que muchos pacientes se encuentran
tomando medicamentos inhibidores del ácido poco antes del estudio y que la presencia de cambios morfológicos observados en
la histopatología, especialmente el ensanchamiento de los espacios intercelulares(2–3), hacen pensar que la visión endoscópica no
es suficiente para categorizar a todos los pacientes, y que sería
mucho mas confiable establecer la graduación del daño inducido por el material refluido a través de una técnica histológica.(4)
Por otra parte, se deberá considerar que muchos pacientes
son sensibles para percibir los episodios de reflujo ácido débiles(5), en los que el pH no llega a caer por debajo de 4, por lo que
los hemos denominado a este grupo como reflujos alodínicos,
dado que perciben el malestar con un estímulo que normalmente no debería llega al plano conciente.(6–7)
Otros pacientes manifiestan síntomas con episodios de reflujo no ácido, especialmente regurgitaciones y tos.(6)
36
36
¿Cómo es el curso evolutivo de la enfermedad
por reflujo?
El concepto de que la enfermedad por reflujo es un proceso evolutivo, que se inicia con síntomas pero sin daño de la mucosa y
luego evoluciona a una forma erosiva para terminar en última
instancia en un esófago de Barrett(12) ha cambiado en los últimos tiempos, fundamentalmente a través de algunos trabajos,
lamentablemente retrospectivos(13–14–15–16), dentro de los cuales
se destaca el de la administración de veteranos(13), en el que sobre 2306 pacientes con reflujo gastroesofágico seguidos con por
lo menos dos estudios endoscópicos y con un seguimiento promedio de 7 años, encuentran que el 69% de pacientes no han
sufrido cambios en la categorización endoscópica, mientras que
21% mejoraron y solamente el 11% empeoró. Es decir que solamente un pequeño grupo de pacientes pasa de enfermedad no
erosiva a erosiva. Por otro lado, en ningún caso el ERNE evoluciona a una esofagitis de grados avanzados (C o D). Otros de los
hallazgos importantes en este estudio es que los pacientes no
tratados no modifican su categorización entre el estudio basal
y el de seguimiento. Los pacientes tratados, una vez suspendida la medicación regresan a su nivel de daño mucoso semejante al del pretratamiento.
La presencia de las formas erosivas tal como lo demuestra
un trabajo chino(54) y la progresión al Barrett y al adenocarcinoma podrían estar condicionadas a variantes de un polimorfismo
genético del glutatión s–transferasa P1 (GSTP1) y al rol protector
que tiene el Helicobacter pylori.
Este concepto de pacientes diferentes con escasa posibilidad
de intercambiar el curso evolutivo, nos hace razonar de un modo distinto. En los pacientes con ERNE no nos debería preocupar
tanto el progreso a una forma complicada, ni a la presencia de
una evolución en el tiempo a un esófago de Barrett, a una displasia y al adenocarcinoma del esófago. En estos sujetos nos deberiamos circunscribir como suele suceder con otros trastornos
funcionales a mejorar la calidad de vida del paciente y no someterlos a estudios periódicos innecesarios.
¿Cómo es la epidemiología del ERNE?
Si bien existen diferencias entre las evaluaciones epidemiológicas norteamericanas y europeas.(17–21) La prevalencia de las diferentes modalidades de la enfermedad por reflujo puede resumirse de la siguiente manera:
ERGE con esofagitis: 30% ––– grados A/B: 20% grados C/
D:10%
ERGE sin esofagitis: 70% ERNE: 50% Pirosis funcional 20%
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(con correlación sintomática positiva (esófagos hipersensibles)
10% y sin correlación sintomática positiva 10%).
En nuestra experiencia, mediante evaluación pH–métrica(7)
existe en el espectro clínico de la ERGE un grupo de pacientes
(7%) que no tienen síntomas durante el estudio ambulatorio de
pH, pero presentan un severo reflujo gastroesofágico ácido patológico. A este grupo lo denominamos esófagos hipoalgésicos
o hiposensibles. Esta hiposensibilidad se ha visto mas frecuentemente en sujetos con esófago de Barrett.(23) En el otro extremo
también representaron el 7%, los pacientes que sin tener una
pH–metría patológica, presentaron correlaciones positivas solamente para episodios ácidos débiles (en los que el pH no desciende por debajo de 4 coincidiendo con pirosis) A este grupo
lo denominamos esófagos alodínicos, dado que son capaces de
sufrir pirosis con estímulos que normalmente son incapaces de
generar el síntoma.
¿Que diferencias clínicas existen entre el
reflujo con daño y el ERNE?
Los pacientes con ERNE suelen ser más jóvenes, predomina el
sexo femenino, presentan umbrales bajos para la distensión esofágica con balón, lo que sugiere una alteración en la percepción
visceral y además es frecuente en ellos la superposición con el
síndrome de colon irritable.(24,25)
Los pacientes con esofagitis no presentan diferencias en relación a los ERNE en cuanto a la intensidad y duración sintomática, no obstante suelen presentar con mayor frecuencia, hernia hiatal, reflujo predominantemente nocturno y compromiso
de la motilidad del esófago distal, caracterizada fundamentalmente por ondas peristálticas de baja amplitud (peristalsis inefectiva).(26)
En una evaluación personal, los sujetos con ERNE tuvieron
de un mayor número de síntomas compatibles con intestino irritable, constipación crónica, ansiedad, cefaleas y fatiga crónica.
Por lo que consideramos que los pacientes con ERNE, al igual
que los pacientes funcionales digestivos, presentan una mayor
comorbilidad con síndromes en los que existe una mayor sensibilidad somática y visceral.(27)
¿Por qué se siente pirosis si no hay daño
endoscópico visible?
El mecanismo inductor predominante de reflujo gastroesofágico
en los pacientes con ERNE parecen ser las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior. Estos sujetos tienen una distribución y extensión más proximal y homogénea del contenido
refluido dentro del esófago y perciben con mayor sensibilidad los
episodios de menor duración que los sujetos con esofagitis.(28–53)
El modelo de incremento de la permeabilidad paracelular puede explicar el por qué de la pirosis en ausencia de daño visible
con endoscopia. El material refluido, especialmente el ácido y la
pepsina, debilitan las uniones celulares del epitelio, con el consiguiente agrandamiento de los espacios intercelulares. La penetración del ácido y la pepsina a través de los canales que se forman permite el contacto de los agresores con las terminales sensoriales neuronales. Cuando el proceso de agresión lleva al edema y la necrosis, se produciría en estos casos el daño erosivo visible.(29) Sin embargo, la teoría del incremento de la permeabilidad paracelular como explicación para entender porque se siente pirosis sin que aparentemente el esófago esté visiblemente
dañado, no permite comprender por qué solamente sienten piCarta Gastroenterol. [Montev., Impr.] © Sociedad de Gastroenterología del Uruguay
rosis los pacientes en el 5 a 10% de los episodios de reflujo gastroesofágico ácido, que se verifican durante los estudios pH–métricos ambulatorios. Es decir que la mayoría de los episodios de
reflujo no son percibidos por los sujetos.
¿Por qué se siente pirosis si no hay reflujo
evidenciable?
En los casos en que no hay daño endoscópico visible, pero tampoco existe un estudio pH–métrico anormal, consideramos que
el sujeto presenta una pirosis funcional. ¿Cómo podemos entender que alguien tenga pirosis si no existe reflujo?
Como primera conclusión parece ser que la pirosis no es exclusiva del reflujo ácido. Un reflujo no ácido o un fenómeno motor, como la contracción prolongada del músculo longitudinal
del esófago, pueden inducir pirosis.(30) Sin embargo muchas veces se observan correlaciones sintomáticas con episodios de reflujo ácido mínimo. Es decir que pequeños estímulos pueden llegar a ser percibidos a un plano conciente como molestos y amenazantes por algunos sujetos. Estos pacientes parecen percibir
lo que otros ni siquiera sienten. Se habla entonces de esófagos
hipersensibles.
Pero: ¿dónde radica la sensibilidad incrementada? ¿Se trata de un mecanismo local, es decir una hipersensibilidad visceral, donde los receptores esofágicos se han vuelto más perceptivos a cambios mínimos, o el mecanismo de hipersensibilidad se
encuentra en estructuras neuronales supraesofágicas, como las
del asta dorsal de la médula a través del mecanismo de hipersensibilidad central? (31)
Se sabe que el mecanismo principal para sentir pirosis es la
sensibilización de los quimiorreceptores esofágicos, ya sea directamente por el material refluido o indirectamente por efecto de
mediadores de la inflamación.(32) Sin embargo, existen evidencias de sensibilización central en el reflujo gastroesofágico, dado
que los inhibidores del receptor NMDA (ketamina) suprimen la
sensibilización al ácido.(33–55) Por otro lado, el estudio y caracterización de la morfología de los potenciales evocados cerebrales
frente a la estimulación esofágica en los pacientes ERNE proveen
evidencias sobre la hipersensibilidad de las vías aferentes y de los
mecanismos de procesamiento cortical de los estímulos.(57)
¿Qué influencias tienen el estrés y la
modulación afectiva de los estímulos
sensoriales en la ERNE?
La percepción de los eventos de reflujo, parecen estar influenciados por factores periféricos y centrales. Por ejemplo, se sabe
que la perfusión de grasa en el duodeno incrementa la sensibilidad del esófago para el goteo de ácido.(34) Pero un fuerte modulador de la percepción de la pirosis esta vinculada a las situaciones de estrés.(35) Particularmente los pacientes con ERNE difieren
de los controles en las escalas de ansiedad, depresión y somatización(36) y como se ha demostrado también en las mediciones
de la función autonómica.(56) En nuestra experiencia los factores
emocionales no sólo incrementan la intensidad sintomática sino
que son un fuerte determinante de la consulta médica en la enfermedad por reflujo gastroesofágico.(37)
¿Cómo debería ser el manejo diagnóstico en
la enfermedad por reflujo?
De existir signos de riesgo (disfagia, odinofagia, perdida de peso, hemorragia) o cuando el paciente tiene mas de 45 años o un
37
37
Carta Gastroenterológica | 2007; 15(2): 21–40
trastorno de larga evolución, está indicada la realización del estudio endoscópico digestivo alto.(38)
En este estudio se podrán distinguir las formas erosivas de
la enfermedad, la posible existencia de áreas de metaplasia y la
irregularidad de los tejidos de aquellas otras modalidades en las
que no existe daño visible.
De no existir signos de riesgo, en un paciente con síntomas
típicos, esofágicos o supraesofágicos compatibles con reflujo
gastroesofágico, se puede iniciar una prueba terapéutica empleando una dosis doble de algún confiable inhibidor de la bomba de protones (IBP), durante 7 a 15 días.(39,40)
Si la prueba es positiva se podrá continuar un esquema terapéutico tipo escala descendente.(41) En cambio, de ser negativa la
prueba se recomienda suspender por 30 días la administración
del IBP y efectuar a continuación dos procedimientos: endoscopia digestiva alta con biopsias en búsqueda de cambios epiteliales, como el ensanchamiento de los espacios intercelulares que
estaría indicando un mecanismo local de agresión,(58) y una pH–
metría ambulatoria de 24 horas en la que se deberá observar en
forma manual la posible correlación de los síntomas con episodios ácidos mínimos (es decir aquellos en los que el sistema informático no detecta como patológicos).
De existir correlación sintomática con episodios ácidos mínimos, se debe sospechar de la existencia de un mecanismo de hipersensibilidad de origen central o periférica y en ese caso podría estar indicado el uso de moduladores del dolor.
¿Cómo es la respuesta a los IBP en el ERNE?
La respuesta a los Inhibidores de la bomba de protones es 10 a
30% menor en ERNE que en los pacientes que tienen esofagitis
por reflujo.(42) Muchas veces se requiere el empleo de dosis dobles. La mayoría de los sujetos con ERNE requieren tratamientos
continuos de mantenimiento, dado que al suspender la medicación los síntomas recidivan precozmente. En las pirosis funcionales, las respuestas positivas a los IBP son aun menores y llegan
solo al 60%. No obstante los IBP son más efectivos en ERNE que
los inhibidores H2 y el cisapride.(43) La escasa respuesta a los inhibidores H2 se debe a que estas drogas son inefectivas para reducir significativamente la secreción ácida post prandial, además
de inducir rápida tolerancia farmacológica.
¿Qué futuro tienen los moduladores del dolor
en el ERNE?
No existen aún trabajos actuales que demuestren la utilidad de
los moduladores del dolor, como los antidepresivos tricíclicos, en
los pacientes refractarios al tratamiento con IBP. No obstante las
respuestas positivas que se han encontrado en el tratamiento de
los sujetos con dolor de pecho no cardiogénico(49) y las evidencias de que los pacientes con ERNE tienen un mecanismo de sensibilidad incrementada a nivel central, son argumentos de peso
para considerar atractivo el empleo de moduladores sensoriales,
tanto de acción periférica como central.
¿Que respuesta tiene la cirugía antirreflujo en
el ERNE?
Si bien la funduplicatura reduce las relajaciones transitorias del
esfínter esofágico inferior, que parece ser el mecanismo fisiopatológico prevalente en el ERNE, los sujetos con enfermedad no
erosiva presentan los peores resultados de la cirugía antirreflujo. Suelen tener un mayor nivel de insatisfacción, se agravan en
ellos los síntomas funcionales preexistentes, sobre todo la distensión y la flatulencia.(50) Son además los que tienen mayor índice de disfagia post operatoria.(51) Por otra parte los sujetos que
tienen estudios de pH previos normales y aquellos que no han
respondido a los IBP, son los que tienen peores resultados quirúrgicos.(52)
La recomendación personal es que la cirugía antirreflujo este dedicada a pacientes con reflujo patológico severo comprobada con estudio de pH preoperatorio y que presente adecuada
respuesta a los IBP, pero que además requiera un empleo permanente de los mismos.
Forma clínica
Prevalencia
Terapéutica
médica
Barrett con displasia de bajo grado
+
Barrett sin displasia
++
Continua
+++
Esofagitis
erosiva C/D
++
Continua
++
Esofagitis
erosiva A/B
+++
Continua o a
demanda
+
¿Qué posibilidad existe de emplear
tratamiento a demanda en el ERNE?
Manifestaciones
supraesofágicas
+++
Continua o a
demanda
–
Dado que la historia natural de estos pacientes, muestra un curso evolutivo benigno, es tentadora la propuesta de utilizar un
tratamiento a demanda en el ERNE.(44)
Este tipo de tratamiento que consiste en la utilización voluntaria de los IBP en períodos limitados según requerimiento de los
pacientes, parece ser por otra parte la modalidad que emplean
los pacientes de acuerdo a una encuesta(45) aunque el médico le
sugiera otra alternativa.
La terapéutica a demanda o intermitente ha sido evaluada
en varios estudios controlados, en los que se ha demostrado su
utilidad para mejorar la calidad de vida de los pacientes y ser
además la conducta con mejor costo efectividad.(46–48)
No obstante se deberá tener en cuenta que el 20% de los
sujetos con ERNE a los 6 meses de tratamiento a demanda requerirán un tratamiento continuo dada la refractariedad al esquema intermitente o bien por presentar síntomas más severos.
ERNE
++++
38
38
Reflujo fisiológico
Esófago
hipersensible
Reflujo alodínico
Continua con
IBP+ AAS?
Seguimiento
endoscópico
++++
A demanda
–
+++
IBP y/o moduladores sensoriales
–
++
IBP y/o moduladores sensoriales
–
+
IBP y/o moduladores sensoriales
–
Variantes clínicas, morfológicas y funcionales de la enfermedad
por reflujo, epidemiología y conducta médica
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