CINACALCET (MIMPARA ) En hiperparatiroidismo secundario a diálisis

CINACALCET (MIMPARA)
En hiperparatiroidismo secundario a diálisis
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del H. G. Mancha Centro)
Fecha 05/10/2007
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Cinacalcet
Indicación clínica solicitada: Tratamiento del hipertiroidismo secundario (HPTS) en pacientes
con insuficiencia renal crónica en diálisis. Puede utilizarse como parte de un régimen
terapéutico, que incluya quelantes del fósforo y/o análogos de vitamina D según proceda.
Autores / Revisores: Mª Dolores Fraga Fuentes
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No hay
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Facultativo que efectuó la solicitud:
Servicio: Nefrología y Clínica de Hemodiálisis
Justificación de la solicitud: Reducción al mismo tiempo que la PTH, de niveles de calcio y
fósforo lo cual supone una ventaja si se compara con los análogos de vitamina D. Éstos últimos
a veces hay que retirarlos debido al aumento que producen en los niveles de calcio y fósforo.
Fecha recepción de la solicitud: Julio 2007
Petición a título: Individual
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Cinacalcet
Nombre comercial: Mimpara®
Laboratorio: Amgen
Grupo terapéutico. Denominación: Otros fármacos antiparatiroideos Código ATC: H05BX
Vía de administración: Oral
Tipo de dispensación: H. Dispensación Hospitalaria
Vía de registro: Procedimiento centralizado (EMEA)
Tabla 1.
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Envase
de
x Código
Coste por unidad Coste por unidad PVL
unidades
PVP con IVA (1)
con IVA
Compr. cubierta pelicular 30mg
28 compirmidos
6504222
6,65€
Compr. cubierta pelicular 60mg
28 compirmidos
6504239
12,27€
Compr. cubierta pelicular 90mg
28 compirmidos
6504253
18,41€
(1)Apartado para cumplimentar sólo en medicamentos con posible impacto en el área de atención primaria.
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
Cinacalcet es un medicamento calcimimético que actúa sobre el receptor sensible al calcio
situado en la superficie de la célula principal de la paratiroides. Cinacalcet incrementa la
sensibilidad de dicho receptor al calcio, reduciendo así las concentraciones de PTH. Esta
reducción se asocia a un descenso paralelo de las concentraciones séricas de calcio 1.
1
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEMyPS y
EMEA1: -Tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con insuficiencia renal
crónica en diálisis. Puede utilizarse como parte de un régimen terapéutico, que incluya
quelantes de fósforo y/o análogos de vitamina D (indicación para la que se solicita su
inclusión).
- Reducción de hipercalcemia en pacientes con carcinoma de paratiroides.
Fecha aprobación: 22/10/2004
FDA2: Mismas indicaciones. Fecha aprobación:08/03/2004
4.3 Posología, forma de preparación y administración1.
Administración oral. Se recomienda tomar cinacalcet con la comida o poco después de comer,
ya que los estudios realizados han demostrado que la biodisponibilidad de cinacalcet aumenta
cuando se toma con alimentos. Los comprimidos deben ingerirse enteros y sin fraccionar.
Hiperparatiroidismo secundario (HPTS)
Adultos y ancianos: La dosis de partida recomendada para adultos es de 30 mg una vez al
día. La dosis debe ajustarse cada 2 a 4 semanas no superando la dosis máxima de 180 mg
una vez al día para lograr una concentración de hormona paratiroidea (PTH) de 150-300 pg/ml
(15,9-31,8 pmol/l) en la determinación de PTH intacta (iPTH) en pacientes dializados. Los
niveles de PTH se han de evaluar por lo menos 12 horas después de la dosis de cinacalcet.
La PTH debe determinarse de 1 a 4 semanas después del inicio del tratamiento o después de
ajustar la dosis de Cinacalcet. Durante el tratamiento de mantenimiento debe determinarse la
PTHaproximadamente cada 1-3 meses. Puede utilizarse la iPTH o la PTH biointacta (biPTH)
para medir las concentraciones de PTH; el tratamiento con cinacalcet no modifica la relación
entre iPTH y biPTH.
Niños y adolescentes: No se ha descrito la seguridad y eficacia en menores de 18 años.
Carcinoma de paratiroides
Adultos y ancianos
La dosis de inicio recomendada para adultos es de 30 mg dos veces al día. La dosis de
cinacalcet debe ajustarse cada 2-4 semanas, pasando por dosis secuenciales de 30 mg dos
veces al día, 60 mg dos veces al día, 90 mg dos veces al día y 90 mg tres o cuatro veces al
día, según se necesite para reducir la concentración de calcio sérico hasta el límite superior de
normalidad o por debajo de éste. La dosis máxima usada en ensayos clínicos fue de 90 mg
cuatro veces al día.
El calcio sérico debe determinarse durante la semana siguiente al inicio del tratamiento o al
ajuste de la dosis de cinacalcet. Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento, el calcio sérico
debe determinarse cada 2-3 meses. Después del ajuste hasta la dosis máxima de cinacalcet,
se determinarán periódicamente los niveles de calcio sérico; si no se mantienen reducciones
clínicamente relevantes, se considerará la interrupción del tratamiento con cinacalcet.
Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y eficacia en menores de 18 años
4.4 Farmacocinética1.
Absorción: La biodisponibilidad absoluta de cinacalcet en sujetos en ayunas se estimó entre el
20-25%. La administración con alimentos aumenta la biodisponibilidad de cinacalcet en un 5080%. Los incrementos de la concentración plasmática de cinacalcet son similares,
independientemente del contenido graso de la comida.
Después de la administración oral la concentración plasmática máxima de cinacalcet se
alcanza aproximadamente a las 2-6 horas. Después de su absorción, las concentraciones de
cinacalcet disminuyen según un patrón bifásico, con una semivida inicial de unas 6 horas y una
2
semivida terminal de 30-40 horas. Se alcanzan concentraciones en estado de equilibrio del
fármaco al cabo de 7 días con una acumulación mínima.
El AUC y la Cmax de cinacalcet aumentan de forma aproximadamente lineal en el intervalo de
dosis de 30 a 180 mg una vez al día. A dosis superiores a 200 mg, se produce una saturación
de la absorción, probablemente debido a una mala solubilidad. La farmacocinética de
cinacalcet no experimenta cambios con el tiempo.
Distribución: El volumen de distribución es alto (aproximadamente 1000 litros), lo que indica
una distribución extensa.
Se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 97% y su distribución en los
hematíes es mínima.
Se metaboliza por múltiples enzimas, principalmente CYP3A4 y CYP1A2 (la contribución de
CYP1A2 no ha sido caracterizada clínicamente). Los principales metabolitos circulantes son
inactivos.
Eliminación: La principal vía de eliminación es la renal. Aproximadamente el 80% de la dosis se
recuperó en la orina y el 15% en las heces.
No hay diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética en pacientes ancianos,
pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, pacientes sometidos a hemodiálisis o
diálisis peritoneal, así como en pacientes con insuficiencia hepática leve.
En pacientes con insuficiencia hepática moderada el AUC media de cinacalcet fue
aproximadamente 2 veces más alta y aproximadamente 4 veces más alta en los sujetos con
insuficiencia grave que en los sujetos con una función hepática normal. La semivida media de
cinacalcet se alarga un 33% y 70% en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave,
respectivamente. La unión a proteínas no se ve afectada por la insuficiencia hepática.
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
comercializados en España.
Por el momento es el único calcimimético comercializado en España. Puede añadirse a otros
tratamientos del HPTS que tienen un mecanismo de acción diferente: análogos de la vitamina
D, quelantes de fósforo.
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
Se dispone del informe EPAR3 de la EMEA para la indicación evaluada, y del informe CEDER 4
de la FDA. Para localizar más publicaciones sobre su utilización hiperparatiroidismo secundario
en pacientes con IRC sometidos a diálisis se realizó una búsqueda:

una búsqueda bibliográfica en Medline (PubMed), tanto de ensayos clínicos
randomizados, meta-análisis, revisiones sistemáticas, o guías de práctica clínica.

Búsqueda de guías de práctica clínica en localizadores de guías de práctica clínica
(National Guideline Clearinghouse, Pubgle, Tripdatabase)
Ensayos clínicos randomizados
Se localizaron 10 ensayos clínicos randomizados 5,6,7,8,9,10,11,12,13,14 entre los que se encontraban
tres estudios pivotales y 3 estudios farmacocinéticos. También se localizaron dos metaanálisis15,16, tres revisiones sistemáticas17,18,19, y una guía de práctica clínica20
La aprobación de la EMEA se basó en 3 ensayos pivotales, realizados en un total de 1.136
pacientes. Cinco ensayos randomizados evaluaron la eficacia de cinacalcet (añadido al
tratamiento estándar con quelantes de fósforo o análogos de vitamina D) en comparación con
placebo (más tratamiento estándar) en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en
adultos con enfermedad renal en estado terminal sometidos a hemodiálisis5,6,7,12. Dos ensayos
clínicos randomizados en fase II sobre rango de dosis (n=149, 18 semanas de duración)
evaluaron cinacalcet a dosis de 10 a 100 mg/día 7,12. Tres estudio en fase III (n=1.136
pacientes, 26 semanas de duración) evaluaron cinacalcet a dosis máxima de 180 mg/día5,6. En
3
los ensayos en fase II la mayoría de los pacientes eran negros o afroamericanos (66 al 75%);
en los estudios en fase III, el 60% de los pacientes eran caucasianos. Los principales
resultados fueron la proporción de pacientes que alcanzaron el 30% o más reducción en el
nivel de la PTH, la proporción de pacientes con niveles de PTH 250 pg/ml o menores y el
cambio desde la basal en los niveles del producto calcio x fósforo.
Guías de práctica clínica: Se seleccionó la guía NICE sobre cinacalcet para el tratamiento del
hiperparatiroidismo secundario en pacientes con enfermedad renal estadio terminal en
mantenimiento con diálisis20.
También se revisaron las Guías K/DOQI 21, Guías CARI22 (Caring for Australians with Renal
Impairment), las canadienses23, y las guías de la Sociedad Española de Nefrología 24
Para hacer el informe se seleccionaron 7 ensayos clínicos randomizados que investigan el uso
de cinacalcet para pacientes con enfermedad renal terminal sometidos a diálisis, también se
han utilizado los 4 ensayos remitidos por Amgen a la FDA y la EMEA para la aprobación:
ensayos números: 20000172, 20000183, 20000188, y 20000141.
De los ensayos clínicos randomizados encontrados, todos comparan el fármaco evaluado con
placebo (ver tabla 2).
Tabla2: Resumen de los principales estudios utilizados para realizar el informe
Ensayo
Tratamiento y diseño
Tratamiento
concurrente
Duración
Cinacalcet 30 mg con titulación de Esteroles de vitamina 26 semanas
GA, dosis a 60,90, 120 y 180 mg (n=741) D y quelantes de (12 semanas titulación de dosis y 14
Placebo (n=370)
fósforo
semanas valoración de la eficacia)
Diseño: Análisis combinado de dos
fase II (172 y 183)
Block
20045
Cunningham J, Cinacalcet 20 ó 30 mg con titulación Esteroles de vitamina
200516
de dosis a 180 mg (n=679)
D y quelantes de
Placebo (n=487)
fósforo
Diseño: Análisis combinado de 4
ensayos clínicos (172, 183, 188 y
141)
Lien YH, 2005
14
Lindberg
JS,2003 7
Lindberg
20056
JS,
Moe
200513
SM,
Quarles
200312
LD,
Amgen 174
Dos ensayos: 26 semanas (12 semanas
titulación de dosis y 14 semanas
valoración de la eficacia)
1 ensayo 26 semanas (16 semanas
titulación de dosis y 10 semanas
valoración de la eficacia)
1 ensayo 52 semanas (24 semanas de
titulación de dosis y 28 semanas de
valoración de la eficacia)
Cinacalcet 30 mg con titulación de Esteroles de vitamina 26 semanas
dosis a 60,90, 120 y 180 mg (n=8)
D y quelantes de (12 semanas titulación de dosis y 14
Placebo (n=6)
fósforo
semanas valoración de la eficacia) para
pacientes en hemodiálisis
18 semanas para prediálisis
Diseño: Subgrupo de los ensayos
Cinacalcet 20 mg con titulación de Esteroles de vitamina 18 semanas
dosis a 30, 40 y 50 mg (n=39)
D y quelantes de (12 semanas titulación de dosis y 6
Placebo (n=39)
fósforo
semanas valoración de la eficacia)
ECC
Cinacalcet 30 mg con titulación de Esteroles de vitamina 26 semanas
dosis a 60,90, 120 y 180 mg (n=294) D y quelantes de (16 semanas titulación de dosis y 10
Placebo (n=101)
fósforo
semanas valoración de la eficacia)
ECC
Cinacalcet 30 mg con titulación de Esteroles de vitamina 26 semanas
dosis a 60,90, 120 y 180 mg (n=665) D y quelantes de Dos ensayos (12 semanas titulación de
Placebo (n=471)
fósforo
dosis y 14 semanas valoración de la
Diseño: Análisis combinado de
eficacia)
3ensayos clínicos (172, 183, 188)
1 ensayo (16 semanas titulación dosis y 10
semanas valoración de la eficacia
Cinacalcet 25 mg con titulación de Esteroles de vitamina 18 semanas
dosis a 50,75 y 100 mg (n=36)
D y quelantes de (12 semanas titulación de dosis y 6
Placebo (n=35)
fósforo
semanas valoración de la eficacia)
Cinacalcet 30 mg con titulación de Esteroles de vitamina 26 semanas
dosis a 60,90, 120 y 180 mg (n=205) D y quelantes de (12 semanas titulación de dosis y 14
Placebo (n=205)
fósforo
semanas valoración de la eficacia)
ECC fase III
4
Amgen 183
Amgen 188
Amgen 141
Cinacalcet 30 mg con titulación de
dosis a 60,90, 120 y 180 mg (n=166)
Placebo (n=165)
ECC fase III
Cinacalcet 30 mg con titulación de
dosis a 60,90, 120 y 180 mg (n=294)
Placebo (n=101)
ECC fase III
Cinacalcet 30 mg con titulación de
dosis a 60,90, 120 y 180 mg (n=32)
Placebo (n=16)
ECC fase II
Esteroles de vitamina 26 semanas
D y quelantes de (12 semanas titulación de dosis y 14
fósforo
semanas valoración de la eficacia)
Esteroles de vitamina 26 semanas
D y quelantes de (12 semanas titulación de dosis y 10
fósforo
semanas valoración de la eficacia)
Esteroles de vitamina 52 semanas
D y quelantes de (24 semanas titulación de dosis y 28
fósforo
semanas valoración de la eficacia)
Suplementos
de
calcio
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos
Descripción y resultados de los estudios pivotales: Se trata de tres estudios de seis meses de
duración, randomizados, doble ciego y controlados con placebo en pacientes con diálisis con
HPTS. El estudio 188 también incluyó sujetos sometidos a diálisis peritoneal. Los tres estudios
tienen el mismo objetivo principal: conseguir un valor de iPTH≤250 pg/ml. Ver tablas 3 y 4,
tomadas de Martinez Bengoechea MJ 25.
Tabla 3.
Ref Estudios
2000172 EMEA3
Estudio 1 FDA4
Block et al.5
20000183 EMEA
Estudio 2 FDA
Block et al.
2000188 EMEA
Estudio 3 FDA
Lindberg et al.6
N=331
N=395
N=410
Criterios inclusión
Duración del estudio
Lugar del estudio
- PTH >300 pg/mL, Ca
sérico corregido > 8,4
mg/dL
_ Duración HD > 3
meses
_ no más del 20%
pacientes
con iPTH>800 pg/mL),
26 semanas: 12 de
titulación
de dosis y 14 de
evaluación
de eficacia
EEUU y Canadá
Idem
Idem excepto
Duración HD/DP > 1
mes
Idem
26 semanas: 16 de
titulación
de dosis y 10 de
evaluación
de eficacia
EEUU,
Canadá
y
Australia
Tipo de Diálisis. A los
HD
según grado de HPTS
Europa y Australia
Estratos
para iPTH basal 300-500,
asignación aleatoria 501-
Idem
Rango
de
dosis 30-180 mg/día
cinacalcet
100-250 pg /mL**
Objetivo de iPTH
Idem
Idem
Idem
Idem
800, >800 pg/mL y [Ca x
P]
** Las directrices K/DOQI aconsejan iPTH entre 150-300 pg/mL, Ca x P <55 mg2/mL2, calcio
sérico total corregido por albúmina 8,4-9,5 mg/dL, fósforo sérico 3,5-5,5 mg/dL (3).
5
Tabla 4. Efecto de seis meses con cinacalcet frente a placebo en iPTH, CaxP, Ca, y
fosfato séricos en los tres ensayos clínicos
Estudio 2000172 EMEA
Abandonos. Nº pacientes (%)
Total placebo 104 (22)
Total cinacalcet 195 (29)
iPTH basal (pg/mL)
mediana
media (DE
iPTH fase de evaluación
Mediana del % de cambio
% Pacientes que logran objetivo
principal #
iPTH < 250 pg/mL
NNT (IC 95%)
Todos 2,9 (2,6-3,4)
Subgrupos iPTH basal4
300-500 pg/mL
501-800 pg/mL
>800 pg/mL pg/mL (26% de
pacientes)
% Pacientes que logran
reducir ≥ 30% iPTH
% Pacientes que logran
iPTH < 250 pg/mL y
Ca x P < 55 mg2/dL2
Producto Ca x P (mg2/dL2)
basal
Fase de evaluación
Mediana del % de cambio
placebo
(N=205)
47 (23)
Estudio
20000183 Estudio 2000188 EMEA
EMEA
Cinacalcet placebo Cinacalcet placebo Cinacalcet
(N=205)
(N=165) (N=166)
(N =101) (N=294)
33 (20)
59 (36)
59 (29)
24 (24)
77 (26)
535
651 (398)
537
636 (341)
563
+3,8
4%
547
652 (372)
275
-48,3
556
630
(317)
592
+8,4
41%**
7%
2,7 (2,3 a 3,4)
703
848 (685)
238
-54,1
670
832
(486)
737
+2,3
46%**
6%
35%**
2,6 (2,1-3,3)
339
-48,2
3,4 (2,8-4,6)
60% cinacalcet vs 5% placebo2 NNT = 1,8
41% cinacalcet vs 5% placebo NNT = 2,8
11% cinacalcet vs 5% placebo NNT (NS)
11%
61%
12%
68%
10%
59%
1%
32%
5%
35%
5%
28%
62
61
61
61
61
59
59
-2
52
-14.9
59
-3,1
47
-19,7
57
-4,8
48
-15,7
Calcio corregido x albúmina
inicial (mg/dL)
fase evaluación ($)
Mediana del % de cambio
9,08
9,09
+0,5
9,08
9,01
-5,5
9,09
9,09
+0,1
10,00
9,01
-7,4
9,09
10,00
+0,3
9,08
9,01
-6,0
Fósforo (mg/dL)
Inicial
Fase de evaluación
Mediana del % de cambio
6,03
6,00
-1,0
6,01
5,06
-9,0
6,01
5,09
-2,4
6,00
5,01
-12,4
6,01
5,06
-5,6
6,00
5,03
-8,6
** p < 0,001 comparado con placebo. Se presentan valores de p solo para la variable principal
Los valores que se muestran son medianas si no se especifica otra cosa.
El 26% de los pacientes tenían al inicio una PTH > 800 pg/mL. La mediana de dosis de cinacalcet al completar los
estudios
fue 90 mg.
& El efecto se mantiene hasta 2 años (4,9-12)
(#). Los valores de PTH son las medias de los obtenidos para cada paciente durante la fase de evaluación (semanas
13 a 26
en los estudios 1 y 2, semanas 17 a 26 en el estudio 3)
($) Los pacientes con hipocalcemia, además de sufrir un efecto adverso, están contribuyendo a “mejorar” el valor medio
de calcio de toda la muestra.
Los tres ensayos demuestran que significativamente más pacientes alcanzan el objetivo
principal, así en el análisis integrado de los tres ensayos con cinacalcet lo consiguen el 40% vs
5%, p<0,001; OR:12,33, IC95% 7,96 a 19,09. También se observan mejores resultados en los
valores de Ca, P y producto Ca x P.
6
El estudio de Moe et al26 combina datos de los estudios 172, 188 y 183 para identificar la
proporción de pacientes que alcanzan los estándares de las directrices K/DOQI (ver tabla
siguiente):
En el estudio de Arenas et al27, realizado en España, se evaluó el impacto de la administración
de cinacalcet para alcanzar los estándares de las directrices K/DOQI, realizando un
seguimiento durante 9 meses a 28 pacientes que presentaron HPTS >300pg/ml, dificultades
para utilizar la vitamina D, tanto por hipercalcemia (>10,2 mg/dl) y/o hiperfosfatemia (>5,5
mg/dl). Los resultados se presentan en las siguientes tablas:
Cambios en los niveles medios de PTH, Ca, P después de la administración de cinacalcet
Los autores concluyen que la combinación de cinacalcet con dosis bajas de vitamina D mejora
significativamente el control de la PTH y el producto Ca x P en pacientes con HPTS sometidos
a hemodiálisis. El estudio tiene limitaciones entre ellas lo pequeño de la muestra, y que solo
valoran resultados bioquímicos.
5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
7
Validez interna: Los ensayos pivotales tienen una duración de seis meses. Tratándose de un
tratamiento crónico este período de tiempo es corto para poder saber qué pasa a largo plazo
tanto en seguridad como en eficacia, principalmente en los pacientes con HPTS grave, en los
que a los seis meses de tratamiento alcanzan niveles medios de iPTH> a 300 pg/ml pero en los
que ha habido una reducción del iPTH> al 30% respecto a la basal. Hay que tener en cuenta
que el 26% de los pacientes de los ensayos tenían iPTH basal>800 y de éstos a los seis meses
sólo un 5% y un 11% con placebo y cinacalcet (diferencias no significativas) alcanzaron el
objetivo de iPTH<250 pg/ml pero no consiguieron reducir su iPTH7.
Aunque significativamente menor número de hospitalizaciones relacionadas con eventos
cardiovascularas se observaron con cinacalcet, no se observó diferencia en las
hospitalizaciones por todas las causas entre las semanas 28 y 40.
Validez externa: Los marcadores bioquímicos fueron usados como resultados primarios en los
ensayos 172, 183, y 188 y en los estudios de Lindberg et al 7 y Moe et al13 . Mientras el
mantenimiento de estos marcadores dentro de los rangos definidos es el tratamiento objetivo,
el impacto de esto en los resultados clínicos importantes, tales como acontecimientos
cardiovasculares y mortalidad, y fracturas, todavía es incierto.
Se han medido variables intermedias como niveles objetivo de PTH (<250 pg/ml), o
reducciones de un cierto nivel (al menos 30%), valores de calcio y fósforo séricos y no
variables de morbimortalidad. El análisis de resultados clínicos de Cunningham et al 16 describe
porcentajes de mortalidad de 5,2 por 100 pacientes-año para los tratados con cinacalcet y 7,4
por 100 pacientes-año para los que recibieron tratamiento estándar.
5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones
Se localizaron tres revisiones sistemáticas.
En una revisión sistemática de la Health Technology Assessment 17 sobre efectividad y costeefectividad de cinacalcet en HPTS se concluye que cinacalcet añadido al cuidado estándar es
más efectivo que placebo más cuidado estándar para reducir loa niveles de PTH sin
comprometer los niveles de calcio. Sin embargo hay limitada información sobre el impacto de
esta reducción en los resultados clínicos relevantes para el paciente. Dado que los ensayos
son de corto seguimiento, no está claro como esto datos deberían extrapolarse a largo plazo.
Todo esto junto con el elevado coste del medicamento conduce a que cinacalcet es poco
probable que sea considerado coste-efectivo.
5.4 Evaluación de fuentes secundarias
En la Guía NICE20 se concluye:

Cinacalcet no está recomendado para el tratamiento rutinario del HPTS en pacientes
con enfermedad renal en estadio terminal sometidos a diálisis.
 Cinacalcet está recomendado para el tratamiento del HPTS refractario en pacientes
con enfermedad renal en estadio terminal en:
o Quienes tengan niveles séricos muy incontrolados de iPTH (>800 pg/ml) que
son refractarios al tratamiento estándar, y con un nivel de calcio sérico ajustado
normal o elevado y
o En los que la paratiroidectomía está contraindicada, en los que el riesgo de
cirugía supera los beneficios.
Las respuestas al tratamiento deberían monitorizarse regularmente y el tratamiento sólo
debería continuar si la reducción en los niveles séricos de iPTH del 30% o más se ven dentro
de los 4 meses, incluyendo escalado de dosis apropiado.
Las recomendaciones propuestas por la Sociedad Española de Nefrología24 para el manejo de
las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en los pacientes con enfermedad renal crónica
son las siguientes:
8





No debe iniciarse el tratamiento con cinacalcet en pacientes con una concentración sérica
de calcio (corregida por la albúmina) por debajo del límite inferior del intervalo de
normalidad (<8,4 mg/dl)
En pacientes en diálisis, el tratamiento con cinacalcet no debe iniciarse si la iPTH es
inferior a 300 pg/ml
La dosis inicial recomendada para adultos es de 30 mg una vez al día, que deberá
ajustarse cada 2-4 semanas no superando la dosis máxima de 180 mg una vez al día.
Los niveles de PTH se han de evaluar al menos 12 horas después de la ingesta del
fármaco.
Con cada ajuste de dosis, debe determinarse el calcio sérico semanalmente. En caso de
producirse hipocalcemia (cifras inferiores a 7,5 mg/dl), se aconseja asociar o aumentar
dosis de vitamina D (metabolitos o análogos de vitamina D), reducir la dosis de cinacalcet o
interrumpir su administración.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o
gravedad)
En los estudios realizados hasta la comercialización, los efectos secundarios más frecuentes
fueron náuseas (5% de abandonos) y vómitos (4% de abandonos). Otros efectos adversos
fueron hipocalcemia, convulsiones y parestesia
6.2. Seguridad. Ensayos Clínicos pivotales 3,4.
Acontecimiento adverso$
Cinacalcet
Placebo
NNH
IC95%
(n=656)
(n=470)
Náuseas
31%
19%
8
6 a 14
Vómitos
27%
15%
8
6 a 14
Astenia
7%
4%
33
18 a 275
Parestesia
4%
1%
36
22 a 99
Diarrea
21%
20%
NS
Mialgia
15%
14%
NS
Mareos
10%
8%
NS
Hipertensión
7%
5%
NS
Anorexia
6%
4%
NS
Dolor torácico no cardiaco
6%
4%
NS
Infección del acceso
5%
4%
NS
Convulsiones
1,4%
0,4%
NS
$ Se incluyen los acontecimientos comunicados con mayor incidencia en cinacalcet que en
placebo
Alteración parámetros laboratorio
Hipocalcemia (pac que tuvieron
alguna vez Ca < 8,4 mg/dL)
Pacientes con valores medios de
iPTH < 100 pg/mL (peligro de
enfermedad adinámica ósea3
Reducción de testosterona total
tras 26 semanas
66%
25%
2
2a3
11%
1%
10
8 a 13
Mediana de reducción
del 31%
9
Mediana de
Reducción del
16%
6.3. Fuentes secundarias sobre seguridad.
-Alertas FDA, EMEA, AGEMED
No encontradas alertas de la FDA, EMEA o AGEMED.
La agencia Canadiense de salud notificó a los profesionales el 19 de junio de 2007 la
modificación en le ficha técnica de Sensipar®, aprobada en agosto de 2004,: dejaba de estar
indicado en HPTS y ERC en pacientes no sometidos a diálisis 28.
La indicación autorizarada quedaría restringida a tratamiento del HPTS en pacientes con ERC
sometidos a diálisis (la autorizada en España, Europa y EEUU).
Esta modificación se produjo porque en dos estudios se demostró que los pacientes con HPTS
y ERC no sometidos a diálisis y tratados con cinacalcet presentaban unos niveles de calcio por
debajo del límite normal.
6.4. Precauciones de empleo en casos especiales
Precauciones:
- Convulsiones: se ha observado que el umbral de convulsiones disminuye con reducciones
significativas en las concentraciones séricas de calcio. Precaución en pacientes con
antecedentes de convulsiones.
- No debe iniciarse el tratamiento con cinacalcet en pacientes con una concentración sérica de
calcio (corregida por la albúmina) por debajo del límite inferior del intervalo de normalidad.
- Puede desarrollarse enfermedad ósea adinámica si los niveles de PTH están crónicamente
suprimidos por debajo de aproximadamente 1,5 veces el límite superior de la normalidad al
determinarse con el método de la iPTH.
Insuficiencia hepática
Debido a la posibilidad de que los pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave
(clasificación de Child-Pugh) presenten concentraciones plasmáticas de cinacalcet entre 2 y 4
veces más altas, en estos pacientes cinacalcet debe usarse con precaución y los pacientes
deben ser controlados estrechamente durante el tratamiento
Interacciones:
Precaución cuando se usa de forma concomitante con inhibidores o inductores potentes de
CYP3A4 y de CYP1A2 o de ambos. Puede ser necesario ajustar la dosis de cinacalcet.
Efecto de otros medicamentos sobre cinacalcet: El cinacalcet se metaboliza en parte por la
enzima CYP3A4. Inhibidores potentes pueden aumentar los niveles plasmáticos de cinacalcet
(p.ej. ketoconazol, itraconazol, telitromicina, voriconazol, ritonavir). Por el contrario, los
inductores (p.ej. rifampicina) de esta enzima pueden reducir las concentraciones de cinacalcet.
Fumar induce el CYP1A2; Se ha observado que el aclaramiento de cinacalcet era de un 3638% más alto en fumadores que en no fumadores. No se ha estudiado el efecto de los
inhibidores del CYP1A2 (p.ej. fluvoxamina, ciprofloxacino)
Efecto de cinacalcet sobre otros medicamentos
El cinacalcet es un inhibidor potente de la enzima CYP2D6. Puede ser necesario ajustar la
dosis de: flecainida, propafenona, metoprolol en ICC, desimipramina, nortriptilina,
clomipramina.
10
7. AREA ECONÓMICA
Dictámenes de agencias de evaluación de medicamentos


The Scottish Medicines Consortium he rechazado por segunda vez el uso de
cinacalcet dentro del sistema sanitario escocés (abril de 2006) para el tratamiento del
HPTS en pacientes con enfermedad renal estadio terminal en mantenimiento con
diálisis29.
El CEDAC30 canadiense ha recomendado (23 de marzo de 2005) la no financiación
con fondos públicos de cinacalcet. La adpoción de esta medida se basó en la
ausencia de evidencias clínicamente relevantes
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.
Coste del tratamiento y comparación con la terapia de referencia
Medicamento
Miimpara 30 mg
Miimpara 60 mg
Miimpara 90 mg
Precio unitario
(PVL+IVA)
6,65
12,27
18,41
Posología
Coste/día
Coste tratamiento anual
30 mg/día
60 mg/día
90-180 mg/día
6,65
12,27
18,41-36,82
2.428,08
4.479,55
6.719,19-13.438,38
Diferencia vs más
barato
-
7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios.
Datos tomados de Martinez Bengoechea MJ25
* Interpretación: Según la dosis, cuesta entre 7.041 € y 38.971 € al año conseguir que un
paciente con HPTS en diálisis alcance iPTH < 250 pg/mL. El coste es mucho mayor en los
pacientes con iPTH > 800 pg/mL (235.172€ anuales por paciente que consigue iPTH < 250
pg/mL) , pudiendo llegar a gastar dinero en perjudicar al paciente, ya que el IC95% de la
diferencia de efecto incluye el cero.
Comentarios:
_ El análisis por estratos según iPTH se realiza con el estudio de Lindberg 6 único del que se
disponen los datos. Se toma la dosis mediana de cinacalcet empleada en los estudios pivotales
(90 mg/día)3,4.
_ Aunque los ensayos clínicos duraron seis meses, asumimos que la eficacia se mantiene al
menos un año, de acuerdo con los estudios de extensión presentados a la EMEA y la FDA
3,4,13,16.
11
7.2.b-Coste eficacia incremental estudios publicados
NICE20: ICER 38.900-43.000 libras por QALY
HTA17: ICERs: 39.900-92.000 libras por QALY
Coste mensual por paciente antes y después de cinacalcet 27
7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital,
coste estimado anual y unidades de eficacia anuales.
Datos tomados de Martinez Bengoechea MJ
nuestro hospital
25
ya que pueden extrapolarse a la situación en
Interpretación. Suponiendo una dosis de 90mg/día, unos niveles de iPTH iniciales menores
800pg/mL, y que el efecto dura al menos un año (5, 9-11) se estima que anualmente serían
tratados en nuestro hospital un total de 5-10 pacientes con cinacalcet. El coste anual adicional
para el hospital sería de 33.595- 67.190 €
Conseguirían iPTH < 250 pg/mL entre 1,7 y 3,6 de cada 5 pacientes tratados. Por tanto, cada
paciente controlado costará anualmente entre 9.407 y 19.485 €.
Para conseguir la máxima eficiencia, sería conveniente considerar la retirada del fármaco si
a las 16-18 semanas el paciente no responde, ya que en este punto se alcanza la meseta en
el número de pacientes controlados, según se refleja en los resultados de los ensayos
clínicos pivotales 3,4,12
7.4.Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria.
Es de uso hospitalario
7.5.Estimación del impacto económico global a nivel autonómico/estatal
No estimado
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
Eficacia:

Asociado al tratamiento habitual del HPTS, cinacalcet ha demostrado ser eficaz
reduciendo la iPTH, así todos los ensayos clínicos muestran que cinacalcet es
significativamente más eficaz que placebo en reducir los niveles de PTH a los niveles
objetivo de 250 pg/ml o menos (40% vs 5% en el análisis integrado)
12




De los pacientes que alcanzan los niveles objetivos de PTH (propuestos por la
NKFK/DOQI, el 91% también tiene reducciones en el producto Ca x P.
Más pacientes tratados con cinacalcet alcanzan una reducción de al menos el 30% en
la media del nivel de PTH en comparación con placebo (62% vs 11% en el análisis
integrado)
Los pacientes tratados con cinacalcet mostraron significativamente mayor porcentaje
de cambios desde la basal en la media de los niveles de calcio (-6,7% vs +0,5%),
fósforo (-7,8% vs +0,3%) y producto Ca x P (-13,8% vs +0,1%) en comparación con los
tratados con placebo.
Algunos resultados sugieren que cinacalcet puede ser más efectivo en enfermedad
más avanzada. Estos resultados deben ser tratados con precaución debido al riesgo de
error de tipo I.
Resultados clínicos:



Un ensayo proporciona datos sobre resultados importantes basados en los pacientes
(paratiroidectomía, eventos cardiovasculares, fractura y mortalidad) usando datos
integrados de los cuatro ECC. Sin embargo, el seguimiento del ensayo fue sólo de 6-12
meses y no se conoce si la extrapolación de estos resultados a largo plazo es válida.
Significativamente un menor número de pacientes tratados con cinacalcet fueron
hospitalizados por eventos cardiovasculares (RR 0,61, p=0,0005), aunque no se vieron
diferencias significativas en todas las causas de hospitalización o mortalidad. Sin
embargo es necesario esperar por resultados de estudios a largo plazo, o específicos
que analicen esto resultados, como el estudio EVOLVE (Evaluation of Cinacalcet
Therapy to Lower Cardiovascular Events)
Hubo significativamente menor número de fracturas (RR 0,46, p=0,04) y
paratiroidectomías (RR 0,07, p=0,009) en el brazo de cinacalcet que en el brazo
placebo. Sin embargo, estos resultados están basados en grupos pequeños.
Seguridad



La retirada debido a efectos adversos fue descrita en más pacientes tratados con
cinacalcet que en los tratados con placebo (15% vs 8%), más comúnmente por
alteraciones gastrointestinales.
Significativamente más personas tratadas con cinacalcet sufrieron naúseas (31% vs
19%) y vómitos (27% vs 15%)
El 1,42%)de los pacientes tratados con cinacalcet experimentaron convulsiones, en
comparación con el 0,4% de los tratados con placebo (p=0,0054).
Coste del tratamiento:
El coste anual por paciente tratado varía en función de la dosis siendo de 2.428 € a dosis de 30
mg/día a 13.438 € con la dosis máxima de 180 mg/día.
-Resumen de beneficio riesgo y coste efectividad:
_ Según la dosis, cuesta entre 7.041 € y 38.971 € al año conseguir que un paciente con HPTS
en diálisis alcance iPTH < 250 pg/mL. El coste es mucho mayor en los pacientes con iPTH >
800 pg/mL (235.172€ anuales por paciente que consigue iPTH < 250 pg/mL), pudiendo llegar a
gastar dinero en perjudicar al paciente, ya que el IC95% de la diferencia de efecto incluye el
cero.
_ Las autoridades sanitarias escocesas y canadienses han rechazado la financiación pública
de cinacalcet por la ausencia de evidencias sobre resultados clínicamente relevantes y por
razones económicas.
- En las valoraciones del NICE y de la HTA no se considera coste-efectivo.
Propuesta:
-Se propone clasificar en categoría D.- SE INCLUYE EN LA GFT con recomendaciones
específicas.
13
Seguimiento del siguiente protocolo de uso (consensuado entre los servicios de Nefrología y
Farmacia):

Protocolo de uso y seguimiento. Que debe incluir las siguientes recomendaciones:
o Indicación: pacientes con HPTS en hemodiálisis que presenten:
 iPTH>450 pg/ml de forma sostenida a pesar de la restricción dietética
de fósforo a <1mg/día , que hayan agotado todas las estrategias
previas, es decir, que estén en tratamiento con análogos de vitamina D
y/o tomen quelantes del fósforo a dosis plenas.
 episodios repetidos de hipercalcemia o un producto Ca x P
permanentemente elevado por encima de 60 mg2/dl2
Seguimiento: las directrices K/DOQI21 recomiendan:
o
o
o
o
iPTH entre 150-300 pg/ml
Ca x P <55 mg2/dl2
Calcio sérico total corregido por albúmina 8,4-9,5 mg/dl
Fósforo sérico 3,5-5,5 mg/dl
Suspender el tratamiento si no hay respuesta a las 16-18 semanas
Precauciones: no tener niveles de iPTH por debajo de 150 pg/ml por peligro de
enfermedad adinamica ósea. Suspender cinacalcet o reducir dosis.
Presentar resultados al cabo de 1 año.
8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y
conclusiones al hospital.
Medicamento de uso hospitalario. Se dispensa en la farmacia del hospital con receta de
pacientes externos y sujeto a presentación de protocolo
8.3 Indicaciones y servicios aprobados.
HPTS en pacientes con enfermedad renal terminal sometidos a hemodiálisis
Servicio de Nefrología
8.4 Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada
de algún otro fármaco.
No.
8.5 Especificar si se produce algún cambio en el PIT (Programa de Intercambio
Terapéutico).
No procede
9.- BIBLIOGRAFÍA.
1
Ficha
Técnica
de
Mimpara®
(cinacalcet).
Disponible
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/mimpara/H-570-PI-es.pdf [acceso: 30/09/2007].
en:
2
en:
Ficha
técnica
de
Sensipar®
(cinacalcet).
http://www.fda.gov/cder/foi/label/2004/21688_sensipar_lbl.pdf [acceso: 30/09/2007].
3
Disponible
European Public Assessment Report. EMEA 2004. Mimpara® (Cinacalcet). Disponible en:
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/mimpara/12029804en6.pdf [acceso: 30/09/2007].
14
4
CEDER Sensipar® (Cinacalcet HCI) Tablets Company: Amgen, Inc. Application No.: 021688 Approval
Date: 3/08/2004. Disponible en: http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2004/21-688_Sensipar.htm [acceso:
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and calcium x phosphorus in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 2003;63(1):248-54.
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Nephrol. 2002;13(4):1017-24.
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http://www.senefro.org/modules/subsection/files/guias_mom.pdf?check_idfile=2871[fecha
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acceso:
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Arenas MD, Alvarez-Ude F, Gil MT et al. Implementation of 'K/DOQI Clinical Practice Guidelines for
Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease' after the introduction of cinacalcet in a
population of patients on chronic haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2007;22:1639-44.
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2007. Disponible en: http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisories-avis/prof/2007/sensipar_hpccps_e.html acceso:01/10/2007].
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Disponible en: http://www.scottishmedicines.org/smc/4342.html [acceso:01/10/2007].
30
Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment (CCOHTA). Disponible en:
http://www.cadth.ca/media/cdr/complete/cdr_complete_Cinacalcet(Sensipar)_mar23-05.pdf
[acceso:
01/10/2007].
OTRAS FUENTES CONSULTADAS:
Mª José Martínez Bengoechea. (Servicio de Farmacia). Hospital Galdakao. Informe génesis sobre
cinacalcet para HPTS
refractario a tratamiento estándar en pacientes en diálisis. 22/11/2005.
http://www.informesgenesis.net/cinacalcet_hg_11_05.pdf. [acceso 01/10/2007] Se ha realizado una
actualización de nuevas publicaciones de este informe.
Eduardo Climent, Juan Pablo Ordovás. Cinacalcet. Informe –resumido-para la Comisión de Farmacia t
Terapéutica.
Octubre
2005.
Disponible
en
:
http://www.dep19.san.gva.es/intranet/servicios/Farmacia/CFT/Informes_nuevos_medts/Cinacalcet.pdf
[acceso 01/10/2007]
16
EVALUACIÓN: Conclusiones finales
Fecha de evaluación por la CFyT:
04/10/2007
Fecha de notificación: 04/ 10/2007
“Decisión adoptada por la CFyT” :
Aprobar la inclusión de cinacalcet (Mampara®) en Hiperparatiroidismo secundario en
pacientes con enfermedad renal crónica y diálisis con restricciones
En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar:
Criterios de uso:
HPTS en pacientes con enfermedad renal crónica y sometido a diálisis con:
- iPTH >450 pg/ml a pesar de la restricción dietética de fósforo a <1mg/dia y la adición de
quelantes del fósforo, incluido sevelamer (Renagel®), a dosis máximas toleradas y vitamina D.
- Episodios repetidos de hipercalcemia o un producto Ca x P permanentemente elevado por
encima de 60 mg2/dl2
Suspender tratamiento si no hay respuesta a las 16-18 semanas.
Remitir informe de eficacia y seguridad de su uso a la CFT al cabo de un año de su utilización.
17