ESTADO ACTUAL Y FUTURO DEL TRATAMIENTO DE LOS GLIOMAS CEREBRALES

REVISIONES, ANÁLISIS Y REFLEXIONES
ESTADO ACTUAL Y FUTURO DEL TRATAMIENTO DE LOS GLIOMAS
CEREBRALES
Rodríguez Rey, Roberto
RESUMEN
La problemática del tratamiento de los tumores cerebrales se halla en plena revisión y hoy a pesar que
disponemos de excelentes medios de diagnostico tales como la RMN, Espectroscopia y las variantes de
TAC no se han registrado avances en el campo de la terapéutica
Aunque el tratamiento actual, no es favorable y no ha tenido variantes ha considerar, se ha abierto un
amplio espectro de posibilidad como la terapia génica, virus tumoricidas y últimamente una vacuna
antiglioma que estaría en estadio II de investigación.
El futuro es promisorio.
Solo el tiempo y las estadísticas de morbilidad y mortalidad nos permitirán en un futuro muy cercano
seleccionar las armas terapéuticas a usarcromosómico humano, deleción intersticial, monosomía 1P,
deleción 1P.
EPIDEMIOLOGIA
Los problemas derivados de los tumores
intracraneales ocupan un lugar preponderante en
las patologías del sistema nervioso.
En los
Estados Unidos su incidencia es de 6,6 por
100.000 personas anualmente.
En Argentina
estadísticamente se
diagnostican 5.000 tumores cerebrales por año.
Los más frecuentes en los adultos son los
gliomas, seguidos por meningiomas y metástasis;
en el Servicio de Neurocirugía “Mauricio Costal”
del Hospital Ángel C. Padilla la distribución es
evidenciada en la Tabla N° 1:
Tabla Nº 1: Distribución porcentual tumores
cerebrales (632 casos comprobados / 19702006)
TUM OR
G LIO M A S
M E NING IO M A S
M E TA S TAS IS
TUM O RES DE H IP O FISIS
O TRO S
FR (% )
4 2,3
2 0,5
2 0,1
1 0,2
7,9
Hay una tendencia mundial ha considerar a una
proporción de los tumores cerebrales como
enfermedad profesional, su incidencia ha sido
comunicada en foros científicos pero también ha
alcanzado difusión en la prensa al punto que el
Profesor Marcel Goldberg, coordinador en Francia
de las investigaciones epidemiológicas de
canceres profesionales ('Association pour la
recherche sur le cáncer (ARC) et la Fnath
(Association des accidentés de la vie) decía en la
edición de Le Monde del 22 de Marzo del 2006:
"Nous savions déjà que les agriculteurs
présentaient le paradoxe d'avoir une
mortalité
par tout type de cáncer plus faible que le reste de la
Jefe del Servicio de Neurocirugía. Prof. Asociado Neurología
Facultad de Medicina. Hospital Ángel C. Padilla Tucumán.
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population, mais une mortalité par tumeur
cérébrale plus importante.
Pour la première fois, cette étude permet de
relier cet excès de risque à l'utilisation de
pesticides"
En el presente trabajo nos referiremos a los
gliomas cerebrales en exclusividad
PATOLOGIA
Los gliomas de grado III-IV (alto grado) se
caracterizan por su rápido crecimiento,
angiogenesis descontrolada y alto nivel de
invasión. Para su tratamiento se utiliza cirugía,
radioterapia, quimioterapia e inmunoterapia.
Los gliomas de grado I-II (bajo grado) son
menos vascularizados, su crecimiento e infiltración
menos agresiva y permiten una sobrevida más
prolongada y por lo general de mejor calidad
Aún en las combinaciones de todas estas
modalidades los buenos resultados son
extremadamente raros, debido a que las células
remanentes que infiltran el tejido cerebral
aparentemente sano, causan inevitablemente la
recurrencia tumoral. Por otro lado no es
infrecuente que un tumor de bajo grado sufra una
sorpresiva mutación a los grados III y IV.
En los últimos años se está utilizando agresiva
quimioterapia hasta llegar a la aplasia de la médula
ósea, combinada con transplante de ésta al
término de las drogas, con el riesgo que esto
implica y el alto costo económico.
MICRONEUROCIRUGÍA
Sigue cumpliendo un papel muy importante y
exclusivo porque dos requerimientos básicos e
ineludibles:
1. Obtiene una muestra directa del
tejido tumoral lo que permite un diagnostico
anátomo patológico que, combinado con el estudio
de información proporcionada por estudios
imagenológicos y espectroscópicos previos y la
29
opinión del Neurocirujano actuante nos brindarán
un panorama amplio y definido del proceso en
estudio.
2. La remoción del tumor alivia
inmediatamente el síndrome de hipertensión
endocraneana, causa de una elevada proporción
de la sintomatología neurológica y cuando no de la
muerte de los pacientes.
Este es un gesto diagnóstico y terapéutico de
enorme importancia para iniciar, sobre bases
científicas cualquier tratamiento y sobre todo con
un paciente aliviado de este grave síndrome.
TERAPIA GENETICA, INMUNOTERAPIA Y
NUEVAS QUIMIOTERAPIAS
Estas son las nuevas estrategias en etapas de
investigación.
En el mundo moderno las empresas
desarrollan servicios de espionaje industrial y
comercial, que les permiten conocer todas las
actividades del “enemigo”, su tipo de alimentación,
sus puntos fuertes y especialmente sus aspectos
débiles. De manera similar en los últimos años se
han investigado las características biológicas de
las células sanas y cancerosas a fin de poder
atacar a estas últimas en forma más efectiva.
El desarrollo de la Biología ha permitido
averiguar más y más dichas características,
conociéndose su metabolismo interno, lo que ha
dado lugar ha planes y estrategias novedosas y
de reciente invención.
Sin dudas que la Genética y la Biología
molecular son las ramas de la investigación celular
que más han contribuido al conocimiento de las
células sanas y cancerosas: todos los seres vivos
están compuestos por células que se rigen por un
código genético universal, heredado a través del
mismo compuesto químico: el ácido
desoxirribonucleico (DNA) y todas las células
utilizando mecanismos casi idénticos emplean
este código para generar sus proteínas y otros
componentes necesarios para el crecimiento y por
último reproducirse de modo que, cuanto
aprendemos de una especie pueden ser aplicable
a muchas otras.
En todos los seres multicelulares hay una gran
variedad de tejidos que la componen con sus
instrucciones genéticas específicas para el
crecimiento y sobrevida de los diversos tipos
celulares. Cuando estas instrucciones son
modificadas o fallan, puede producirse el
crecimiento excesivo de un tipo de células
generándose un tumor. Luego para entender el
desarrollo neoplásico es necesario conocer cómo
son las instrucciones genéticas y los mecanismos
bioquímicos con que funcionan esas
instrucciones.
Mientras la Biología celular se enfoca en la
actividad de la célula entera, la Biología molecular
investiga su composición interna. Esto ha sido
30
posible porque los componentes de las células,
sean enzimas, organelos o cromosomas,
conservan sus características estructurales y
funcionales después de haber sido extraídas de
éstas. La habilidad para disecar los ingredientes
básicos celulares ha sido aplicada al código
genético que es el que dirige la síntesis de las
proteínas celulares, tanto de las células normales
como de las cancerosas. Como sabemos estas
instrucciones genéticas están depositadas en la
doble helicoide del DNA que en su composición
íntima está compuesto por cuatro
desoxirribonucleótidos cuyas bases son adenina,
citocina, guanina y timidina. El proceso de síntesis
de cada tipo de proteína se inicia con el
acoplamiento frente al DNA de moléculas que se
ordenan formando el RNA que se transporta desde
el núcleo al citoplasma llamado RNA mensajero,
por llevar el molde para los aminoácidos que
conformarán las proteínas a sintetizar.
LESIONES GENETICAS Y MUTACIONES
El código genético dispuesto en los genomas
se basa en las formas que están ordenadas las
bases nucleótidas en la doble helix. Cualquier
modificación a este ordenamiento constituye una
MUTACION que traerá como consecuencia que al
comandar la ordenación del RNA y éste a los
aminoácidos en el citoplasma, las proteínas
sintetizadas serán diferentes a las dispuestas en el
esquema original. Estas mutaciones pueden ser
menores o mayores siendo estas últimas las que
pueden determinar variaciones significativas en el
fenotipo del individuo que la sufre. Si el aminoácido
cambiado es importante puede producir una
enfermedad por ejemplo la anemia falciforme
causada por la sustitución mutante de un sólo
aminoácido de uno de los componentes de la
hemoglobina. La concepción actual del cáncer es
que ésta es una enfermedad de genes alterados y
siendo el DNA la base molecular genética, el
cáncer es una enfermedad del DNA.
Cada vez que una célula humana se divide, el
DNA debe replicarse como si fuera un manuscrito
bioquímico que posee 3 millones de caracteres. En
el curso de la transcripción de este inmenso
documento, hasta el más hábil copista puede
hacer errores, si bien la mayoría de estos son
rápidamente corregidos por una proteína
especializada. Si el error es muy grande, dicho
mecanismo es insuficiente y se produce una
mutación. Si esta alteración genética afecta a las
células gonadales se transmitirá a los hijos con
iguales características, modificando el fenotipo de
la progenie.
Estos genes mutados cuando tienen
potencialidades oncogenéticas aún sin
manifestarse, se les llama protoncogenes.
Agentes cancerígenos radiantes y químicos
pueden activarlos desarrollándose células
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cancerosas rápidamente multiplicables e
inmortales.
La demostración del efecto mutante observado
en los genes de drosófila melanogaster por los
rayos X y luego el mismo efecto observado en las
células de tumores producidos por sustancias
químicas carcinogenéticas llevó a concluir que las
células cancerosas son consecuencia de la
mutación de células sanas, o aparentemente
sanas, con protoncogenes. Finalmente se pudo
establecer que mientras más potentes son los
agentes carcinogenéticos, mayor número de
mutaciones se encuentran en los cromosomas de
las células cancerosas.
En resumen las mutaciones genéticas que
pueden dar origen a células tumorales son
producidas por agentes ionizantes, químicos,
alimenticios, virales y por genes hereditarios
anteriormente mutados (protoncogenes).
Un factor de gran importancia es la mutación de
genes supresores tumorales, que al modificarse
pierden su eficacia de proteger al genoma sano,
permitiendo el desarrollo canceroso.
VIRUS Y CANCER
Además de las radiaciones ionizantes y
sustancias químicas, otros agentes oncogenéticos
vigentes son los virus. Estos pueden insertar
trozos de su DNA en los cromosomas de las
células que infectan, desrregulando el crecimiento
celular a una reproducción excesiva y por lo tanto
tener un importante rol en el cáncer experimental y
en algunos cánceres del ser humano.
Los virus que más fácilmente pueden entrar al
genoma de los seres pluricelulares son los
retrovirus. Estos tienen su información genética en
moléculas del RNA, el cual es copiado en
retroceso al DNA de la célula que recibe el virus
mediante lo que se llama la transcripción
retrógrada. De allí su nombre retrovirus; este
proceso se llama integración por lo que resulta que
un genoma viral se establece en un cromosoma de
la célula receptora y funciona como cualquier otro
gen de dicho DNA. Esta inclusión del genoma viral
se llama provirus, el cual puede empezar a
reproducir partículas virales o bien permancer
inactivo pero latente por días, semanas o meses.
Por alguna señal estimulante puede comenzar a
producir RNA mensajero y sintetizar partículas
virales. Los fragmentos que se generan se llaman
oncogénes los cuales sin volver a ingresar al DNA
de la célula pueden tener una capacidad
oncogenética.
Si el retrovirus infecta a las células somáticas,
la reproducción viral afectará sólo al individuo
infectado, pero si infecta una célula gonadal se
heredará en la totalidad de la especie, lo que
podría explicar la incidencia de gliomas familiares.
Sin embargo, a pesar de que los humanos tienen
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provirus en sus cromosomas, los cánceres
excepcionalmente se desarrollan por una infección
viral.
Solamente existen cuatro tumores que tienen
un vehículo viral:
?
Epstein Barr que produce el linfoma de
Burkit y el cáncer nasofaríngeo.
?
Hepatitis B que produce el cáncer hepático.
?
Papiloma humano que produce el cáncer
del cuello uterino
?
Leucemia por células en T.
En resumen la teoría genética de los gliomas,
es que éstos se producen por una serie de
mutaciones que afectarían las células del SNC
durante la vida del individuo y que las mutaciones
serian producidas por varios factores ambientales
químicos, ionizantes o por virus que introducirían
un oncogen viral capaz de producir la
insubordinación y autonomía de crecimiento y
reproducción de las células del SNC central.
PROTO ONCOGEN Y PROVIRUS
Como dijimos, un gen que se expresa como
normal pero que tiene una capacidad oncogénica
latente, se llama proto oncogen el que puede ser
activado por los agentes oncogenéticos. El otro
mecanismo es mediante un retrovirus que puede
introducirse al DNA como un provirus y éste
influenciar al proto oncogen que es así activado al
ser mutado por el provirus. Actualmente se han
identificado sobre 50 proto oncogenes. En 1970,
DNA transformado por sustancias oncogenéticas
de un retrovirus se introdujo por transferencia
genética a células normales transformándola en
cancerosa, primera demostración de la
transformación de un proto oncogen en oncogen
celular por un oncogen viral.
En la mayoría de los casos la mutación es
puntual por cambio de un solo nucleótido en el
mismo sitio del genoma y la ampliación de los proto
oncogenes mutados en el cromosoma produce la
célula cancerosa, por ejemplo el glioblastoma.
FACTORES ANTI ONCOGENETICOS
GENES TUMOR SUPRESORES
Una pregunta que frecuentemente nos
hacemos en nuestra experiencia neuroquirúrgica
es ¿por qué algunos gliomas del mismo tipo
histológico tienen diferente sensibilidad a la radio y
quimioterapia, habiendo un grupo en que estos
agentes actúan curativamente y otro en que el
tumor se hace resistente? Existe un tipo de gen
cuya función es impedir el desarrollo de células
cancerosas también llamados tb genes tumor
supresores. Si por alteración de la transcripción
genética se afecta uno de ellos por mutación
pierden su capacidad supresora y se produce un
determinado cáncer.
31
Este gen actúa por una parte produciendo la
detención del ciclo celular G1 y por otra regulando
la apoptosis que es el mecanismo que lleva a la
célula a morir fisiológicamente.
La falla por mutación del gen P53 permite a la
célula cancerosa evitar ambos efectos.
Un tercer efecto del P53 es regular la
angiogénesis, elemento vital para la expansion
tumoral y finalmente regula el efecto de los
agentes antitumorales ionizantes o
quimioterapéuticos como el fluoracilo, etoposide y
dopsorubicina.
Las células sin el gen P53 normal son
resistentes a estos agentes mientras que aquellas
que poseen el gen P53 son sensibles a la terapia y
desaparecen por apoptosis.
La aplicación que se está buscando para esta
información es:
1. Conocer si un tumor va o no a ser
resistente a los agentes terapéuticos.
2. Poder convertir al P53 mutante
por ingeniería genética a no mutado.
Por estas características el P53 ha sido
llamado el guardián del genoma y la revista
Science la denominó la molécula del año (1993).
En cuanto a la apoptosis, su mecanismo íntimo
se basa en que el DNA de las células jóvenes
posee una áreas llamadas telómeros, compuestas
por una tira de moléculas como un collar de perlas
abierto, las que se van perdiendo cada vez que la
célula se divide. Cuando su número disminuye a
un número crítico, como un reloj biológico, la célula
muere y el P53 vigila que así se produzca. Algunos
hablan de "suicidio celular". Las células
cancerosas poseen una enzima llamada
telomerasa que protege el telómero haciendo a la
célula inmortal y el P53 mutado no puede impedir
esta acción.
TERAPIA GENETICA TUMORICIDA
La transferencia a las células tumorales de
genes tumor supresores, de genes que
metabolizan un producto tóxico para las células
cancerosas o de genes que induzcan la apoptosis
son métodos que se estudian para el tratamiento
del cáncer.
Un método que ha recibido gran atención por su
éxito experimental en el NIH, Bethesda, EEUU, es
la terapia genética utilizando retrovirus murinos.
Estos tienen la capacidad de integrar
establemente sus genes en las células que están
activamente sintetizando DNA, es decir en
multiplicación, lo que las hace ideales para utilizar
en el tratamiento de los tumores cerebrales, ya que
las células nerviosas normales no se multiplican.
El virus del Herpes simplex muere por la droga
antiviral gangliociclovir, debido a que contiene el
gen de la enzima timidinkinasa. Esta enzima al
fosforilizar el gangliociclovir produce la toxina
gangliociclovirfosfato que bloquea el DNA
32
matando al virus. Es decir, el virus es sensible al
gangliociclovir por poseer el gen de la
timidinkinasa. Luego si a una célula tumoral
mediante el retrovirus murino se le introduce el gen
de la timidinkinasa, esta célula muere al ser
expuesta al gangliociclovir.
Esta técnica fue utilizada por Culver y Oldsfield
et al, en el NIH en ratas con gliomas cerebrales
infiltradas con el gen timidinkinasa y luego tratadas
con gangliociclovir observándose regresión
completa macro y microscópica de los tumores.
Posteriormente se ha aplicado esta técnica en
el hombre, pero los resultados hasta ahora se han
circunscrito a zonas limitadas de los tumores y se
están estudiando mecanismos para obtener una
transcripción genética más extensa.
SUSTANCIAS CITOTOXICAS
Otro método de estudio producto de la
información aportada por la biología molecular, es
el uso de una especie de sándwich tóxico de
transferina, toxina diftérica y un anticuerpo
monoclonal de las transferina. Las células de los
tumores cerebrales tienen gran aumento de
receptores de transferina lo que no se observa en
las células normales y escasamente en los
capilares. La parte inmunológica del sándwich se
encarga de guiar el tóxico hacia dichas células.
Para administrar el compuesto se ha utilizado el
principio de la convección que es la inyección
intratumoral, mediante una bomba que mantiene
una gradiente de presión entre la infusión y la
presión del líquido cefalorraquídeo, lo que permite
una amplia difusión dentro del cerebro, incluso de
macromoléculas habitualmente difíciles de
transportar. Actualmente este método está en
estudio en pacientes en el NIH.
El conocimiento adquirido de la composición
molecular del código genético, y sus alteraciones
mutantes, así como varios otros mecanismos del
funcionamiento de las células sanas y cancerosas,
seguramente permitirá atacar a esta última de una
manera más eficiente que los métodos
terapéuticos hasta ahora empleados en los
tumores cerebrales.
Este ha sido un resumen muy apretado de la
g r a n m a s a d e i n v e s ti g a c i ó n e n c u r s o
mundialmente para atacar más eficientemente los
tumores cerebrales y que presentamos en forma
simplificada considerando lo complejo del tema,
difícil de captar cuando se leen los trabajos de
investigación genética y molecular actualmente en
curso.
VACUNAS
Recientemente en Febrero del 2008, Patrick
Kelly, Profesor de Neurocirugía de la Universidad
Nacional de Nueva York
y Michael Gruber
(oncólogo) comunicaron que han iniciado la fase II
de una vacuna “antiglioma” y que 5 centros de los
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EEUU se sumaban a este ensayo. El informe
publicado en www.neurocirugía.com del miércoles
6 de Febrero, dice:
“La vacuna se crea al tomar una porción del
glioma del paciente y cultivar sus células con
células dendríticas de glóbulos blancos; una vez
que la vacuna se inyecta se crearía una reacción
inmune del paciente. Si el procedimiento tiene
éxito la tasa de supervivencia del paciente puede
aumentar mas de un 50%”.
“De hecho en el estudio inicial de esta vacuna
(realizado en la UCLA) dos tercios de los pacientes
seguían con vida después de dos años, frente a un
tercio que solo recibieron el tratamiento standard.
Además, dos quintas partes de los pacientes
tratados con la vacuna, que sobrevivieron a los dos
años no mostraron evidencia de la enfermedad”.
Esta noticia preliminar debe ser juiciosamente
analizada y esperar los resultados de futuras
comprobaciones, pero sin duda abre alentadores
esperanzas.
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