Prevenci n Secundaria del Cancer de Cuello Uterino: Situaci n Actual y Nuevas Tendencias

Revista de la Facultad de Medicina, UNT, 2012; vol 12, N°1
PREVENCIÓN SECUNDARIA DEL CÁNCER DE CUELLO
UTERINO: SITUACIÓN ACTUAL Y NUEVAS TENDENCIAS
Secondary prevention of cervical cancer: current status and new
trends
Pablo Agustín Apás Pérez de Nucci 1,4,
Iris Aybar Odstrcil 2,3, Guillermo Cohen Imach1,
Marcela Ortiz Mayor 2,3, Hugo Ciaravino 4
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
1-Servicio de Ginecología; Hospital Angel C. Padilla, Tucumán, Argentina
2-Servicio de Anatomía Patológica; Hospital Angel C. Padilla, Tucumán, Argentina
3-Cátedra de Anatomía Patológica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Tucumán,
Argentina
4-Unidad de Práctica Final Obligatoria Gineco-Obstetricia, Facultad de Medicina,
Pág.
40
RESUMEN
ABSTRACT
L
A
a batalla para controlar el cáncer de cuello
uterino se encuentra actualmente en un
punto de inflexión. Las innovaciones en materia
preventiva plantean cambios en nuestra manera
de encarar el tamizaje poblacional. El
Papanicolau, la herramienta más utilizada por
diferentes países para el cribado, con distinto
impacto según su condición económica. Esto se
explica por cuestiones propias del test y de los
programas. Las estrategias de tamizaje y
tratamiento en una sola visita son las más
eficientes y efectivas para detectar y tratar
lesiones precursoras en países de bajos recursos.
Los métodos visuales se plantean como una
opción atractiva ya que pueden realizarse por
personal no médico, con resultados inmediatos,
que permiten el tratamiento en la misma visita.
Los métodos moleculares probablemente se
conviertan en el gold standard de tamizaje,
aunque aún existen interrogantes por resolver. La
crioterapia, sería la opción de tratamiento más
apropiada para esquemas de tamizaje abreviado,
por ser un procedimiento sencillo en
infraestructura y técnica, con una baja tasa de
complicaciones. La prevención del cáncer de
cuello uterino es un problema de salud pública.
La selección de estrategias para cada país
depende de factores que exceden el rendimiento
de un test diagnóstico.
Palabras claves: Cáncer de cuello uterino,
screening, prevención
Correspondencia: Pablo Apás Pérez de Nucci
Servicio de Ginecología, Hospital Padilla
Alberdi 550, 4000-Tucumán.
Teléfono: 381-155415461
Email: [email protected]
new era in the fight against cervical cancer is
evolving. While developing countries will
probably face a rising incidence of this illness in
the near future, the development of new
prevention tools might change screening
practice. Pap smear is presently the most widely
used screening tool. Different results have been
reported on its use depending on economic,
sensitivity and screening programme issues.
Screening programmes that apply “see and treat”
strategies are probably among the most effective
diagnostic and treatment approaches for preneoplastic lesions in developing nations.Visual
cervical inspection can be carried out by trained
ancillary staff and allows immediate treatment of
detected lesions. Molecular techniques will
probably become the new gold standard
screening tools in the future. However, some
issues on their implementation need to be solved
yet. Cryotherpy is a simple procedure that
requires low cost equipment and has few
complications. It is appropriate for “see and
treat” programs. Cervical cancer prevention is a
complex public health issue. The chocie of the
most appropiate strategy for different nations
depends on many important considerations
besides the diagnostic tools to be employed.
Keys words: Cervical cancer, screening, prention
INTRODUCCIÓN
E
l cáncer de cuello uterino es el segundo tipo
de cáncer ginecológico más frecuente en la
población femenina en nuestro medio.
Actualmente, la batalla por el control de este
cáncer se encuentra en un punto de inflexión
por dos motivos fundamentales. Por un lado, las
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mejor estrategia de prevención poblacional del
cáncer de cuello uterino en comunidades con
escasos recursos está constituida por un lado
por el tamizaje poblacional ajustado por edad,
al menos una vez en la vida de las mujeres y por
otro lado, por el seguimiento y tratamiento
efectivo de aquellos casos positivos. En este
contexto, podemos ver cómo estas
organizaciones cambiaron las tradicionales
edades para el inicio del tamizaje hacia edades
más avanzadas. Esto se basa en el conocimiento
acerca de la historia natural de la infección por
HPV, que identifica los 30 años como la edad
más apropiada para el inicio. También sugieren
una ampliación del intervalo de los controles
desde el control anual hacia una opción de
control trienal. Estas políticas, de alguna
manera, tienen el objetivo de permitir
concentrar recursos y lograr la cobertura
estratégica de los grupos poblacionales de
mayor riesgo. La La discusión en este punto
está centrada, básicamente, en determinar cuál
es la mejor herramienta para llevar a cabo la
tarea (1,7,8).
Es la intención del presente trabajo hacer un
análisis de la situación actual en relación a las
herramientas utilizadas para screening basado
en citología como así también considerar nuevas
estrategias y políticas de tamizaje para esta
patología propuestas por diferentes organismos
internacionales (1,7).
El Papanicolau: sus fortalezas y
limitaciones
E
l screening basado en citología ha logrado
colocar al papanicolau como la herramienta
de prevención oncológica de mejor costoefectividad desarrollada hasta la actualidad. Se
aplica desde los años 50 con diferentes
resultados de acuerdo al lugar. Ha sido
claramente exitosa en países desarrollados
como Canadá, EEUU y países nórdicos, en los que
se lograron disminuciones en la incidencia y
mortalidad de hasta un 80%. Lamentablemente,
estos éxitos no pudieron ser reproducidos por
países en desarrollo, como consecuencia de una
serie de barreras y limitaciones, tanto de la
prueba como de los programas. De hecho, la
evidencia indica que los actuales programas
citológicos han tenido muy poco impacto en la
incidencia y mortalidad por esta patología en
América Latina (2,8,9).
El impacto y la eficiencia de los programas
basados en citología dependen de una larga
cadena de eventos que, de cierta forma, explica
las diferencias en los resultados. En este contexto
debe mencionarse
la necesidad de
infraestructura de laboratorio y personal
entrenado en procesamiento y diagnóstico, el
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
proyecciones indican que, a pesar de todos los
esfuerzos, el simple crecimiento y
envejecimiento de la población generará un
aumento en la mortalidad de aproximadamente
un 25% en los próximos 10 años. Es notorio que,
del total de defunciones, alrededor del 80 al 88%
se producen en países en desarrollo, cifra que
llegará al 98% para el año 2030, de mantenerse
las tendencias actuales (1,2,3).
Por otro lado, se plantea la necesidad de
cambiar los paradigmas que marcaron nuestra
manera de pensar, hasta hace poco tiempo. Esta
necesidad se debe a la evolución en el
conocimiento de la etiología y de la historia
natural de esta patología, como así también al
d e s a r ro l l o y l a a p l i c a c i ó n d e n u eva s
herramientas y estrategias dirigidas a disminuir
su impacto. En tal sentido, los programas de
control del cáncer nos han demostrado que esta
es una entidad oncológica que puede ser
exitosamente prevenida, por lo que puede
decirse que cualquier diferencia de mortalidad
entre países es innecesaria (1).
Una de las herramientas más revolucionarias
para luchar contra esta desafortunada entidad se
encuentra en la dimensión de la prevención
primaria, para la que, hasta hace poco, solo
disponíamos de la información como estrategia
preventiva. Actualmente, el desarrollo de
vacunas dirigidas a prevenir la infección por el
virus del papiloma humano (HPV), ha generado
un tremendo entusiasmo mundial, con
proyecciones que indican que, los programas de
vacunación, favorecerán una disminución en las
tasas de lesiones precursoras, de entre un 60 a un
70%. A pesar que esto hace pensar en la
vacunación como el enfoque más apropiado para
reducir la mortalidad e incidencia, las cifras
indican que, aún con coberturas de vacunación
de un 99%, la vacuna protege contra los virus
responsables del 70% de los cánceres de cuello.
Por ello, el tamizaje poblacional tendrá un papel
importante por varios años, aún con uso pleno de
la vacunación o sin considerar situaciones
comunes como coberturas de vacunación
menores o pérdidas de seguimiento entre dosis
(4,5,6).
El ámbito de la prevención secundaria se verá
ciertamente impactado, no solamente por las
consecuencias de la implementación de la
vacunación, sino también por desarrollos
específicos en esta área y por el análisis del
impacto alcanzado hasta hoy por los programas
basados en citología alrededor del mundo, lo que
ha llevado a diferentes sociedades a replantear la
manera en la que pensamos el screening (7).
Tanto la Organización Mundial de la Salud
(OMS) como la Alianza para prevención del
Cáncer de Cuello (ACCP) reconocen que la
Pág.
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Revista de la Facultad de Medicina, UNT, 2012; vol 12, N°1
El Papanicolau: sus fortalezas y
limitaciones
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
E
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l screening basado en citología ha logrado
colocar al papanicolau como la herramienta
de prevención oncológica de mejor costoefectividad desarrollada hasta la actualidad. Se
aplica desde los años 50 con diferentes resultados
de acuerdo al lugar. Ha sido claramente exitosa en
países desarrollados como Canadá, EEUU y países
nórdicos, en los que se lograron disminuciones en
la incidencia y mortalidad de hasta un 80%.
Lamentablemente, estos éxitos no pudieron ser
reproducidos por países en desarrollo, como
consecuencia de una serie de barreras y
limitaciones, tanto de la prueba como de los
programas. De hecho, la evidencia indica que los
actuales programas citológicos han tenido muy
poco impacto en la incidencia y mortalidad por
esta patología en América Latina (2,8,9).
El impacto y la eficiencia de los programas
basados en citología dependen de una larga
cadena de eventos que, de cierta forma, explica las
diferencias en los resultados. En este contexto
debe mencionarse
la necesidad de
infraestructura de laboratorio y personal
entrenado en procesamiento y diagnóstico, el
control de calidad y un muy preciso sistema de
referencia- contra referencia y comunicación.
Además para explicar la diferencia de resultados
entre países, suelen señalarse dos aspectos como
las razones más predominantes; por un lado, la
naturaleza del test utilizado y por otro, la
necesidad de una evaluación extensa posterior a
la detección de un resultado positivo. Esta
evaluación incluye la derivación para colposcopía
y biopsia para recién luego afrontar una opción
terapéutica. Si bien esto permite incrementar la
eficiencia del programa al evitar el sobre
tratamiento, aleja de cierta manera el tratamiento
de los pacientes de bajos recursos, que no pueden
mantener la adherencia en un enfoque con tantas
visitas a los centros de derivación (8,10).
En cuanto a la naturaleza del test, su reconocida
baja sensibilidad es el elemento que impacta más
negativamente en los resultados. La evidencia
muestra que, aún con los mejores controles de
calidad, la sensibilidad de los programas de
citología ronda el 53% (95% IC 48,6-57,4) en
Europa y Estados Unidos.
En América Latina, en tres estudios, la
sensibilidad de la citología fue de 30-40% y en
otros dos, entre 50-60%. Si consideramos que
estos resultados fueron obtenidos en condiciones
de estudio y no en condiciones reales, la
sensibilidad del método podría ser aún menor (2,
11, 12, 13).
Si bien existen múltiples factores involucrados,
este dato es clave al momento de considerar la
brecha en los resultados existente entre países, ya
que los programas basados en citología plantean
la necesidad de un enfoque de múltiples visitas en
la vida de la mujer para mejorar la sensibilidad del
test, o mejor dicho minimizar los falsos negativos,
objetivo que sólo se logra en algunos países.
Para cumplir con la meta de conseguir un
impacto en la incidencia y mortalidad, los
programas deben lograr niveles de cobertura
poblacional adecuados. La OMS menciona que el
nivel de cobertura efectivo de un programa de
prevención de de cáncer de cuello uterino debe
rondar el 80% de la población expuesta y existe
abundante evidencia de una relación inversa
entre nivel de cobertura programática y la tasa de
mortalidad e incidencia por esta patología (1)
Tabla I. Por ello, la ACCP y otras organizaciones
internacionales, hacen referencia a la necesidad
de buscar de estrategias y tecnologías que
permitan ampliar la cobertura para que los
programas alcancen de manera efectiva una
porción considerable de la población de riesgo
(1,7). En tal sentido, la búsqueda y aplicabilidad
de nuevas estrategias son los elementos que más
se debaten en la actualidad como consecuencia de
la evidencia que sugiere los beneficios potenciales
de un cambio en el paradigma de cribado basado
en citología (7).
Tabla I
Relación entre cobertura, incidencia y mortalidad por
cáncer de cuello uterino6, 14, 15, 16,17.
Cobertura
Programática
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
La discusión en este punto está centrada,
básicamente, en determinar cuál es la mejor
herramienta para llevar a cabo la tarea (1,7,8).
Es la intención del presente trabajo hacer un
análisis de la situación actual en relación a las
herramientas utilizadas para screening basado en
citología como así también considerar nuevas
estrategias y políticas de tamizaje para esta
patología propuestas por diferentes organismos
internacionales (1,7).
Pág.
Inglaterra
Suecia
México
Argentina
78.9 %
74-83%
40%
52%
Tasa
de
Incidencia
(por 100000
mujeres/año)
Tasa
de
Mortalidad(por
100000
mujeres/año)
7.2
7.8
19.2
17.5
2
1.9
9.7
7.4
46
Nueva estrategia: una sola visita
(Single Visit Approachs)
E
xiste un importante volumen de evidencia
acerca de los beneficios del desarrollo de una
estrategia que logre, en una sola visita, el
diagnóstico y tratamiento de cualquier potencial
lesión. Se trata de programas del primer nivel de
atención, a cargo de personal sanitario con
moderado nivel de entrenamiento, que resuelven
lesiones precursoras en el mismo escenario, sin la
necesidad de equipamiento sofisticado o personal
médico con alto nivel de entrenamiento o
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sean considerados prioritarios, por encima de
programas de vacunación que no tendrán
impacto en las cohortes de mujeres que se
encuentran actualmente en edad reproductiva,
sobre todo en países de bajos recursos, donde los
programas de vacunación poblacional deberían
ser considerados un segundo escalón preventivo
(4)
Si bien el desempeño teórico es, cuando menos
atractivo, la implementación de estrategias de
visitas únicas necesita el desarrollo de un
programa organizado que permita adaptar estas
ventajas a las condiciones locales.
Al evaluar las limitaciones de tales programas,
se deben considerar dos elementos claves, la
aceptación de un cierto porcentaje de sobre
tratamiento de lesiones, como así también una
capacidad variable (operador dependiente) de
detectar lesiones que requieran cuidado
avanzado y por lo tanto derivación a otro nivel de
atención (10).
Si bien estas estrategias pueden combinar
diferentes alternativas en el tamizaje, el triage o
en el tratamiento, existen básicamente tres
pruebas combinadas de diferente manera que
son las más estudiadas y con cifras que
demuestran mejor rendimiento que el actual
enfoque citológico. Se trata del tamizaje
utilizando métodos visuales o técnicas
moleculares y el tratamiento utilizando
crioterapia. Estas estrategias tendrían diferente
aplicación en base a las características de cada
país, y como veremos pueden llevarse a cabo en
una o dos visitas.
Métodos Visuales
C
omo su nombre indica, estos métodos
consisten en la visualización directa del
cérvix, sin magnificación; se aplica ácido acético
al 3-5% (IVAA) o solución de Lugol (IVL), para
identificar lesiones aceto blancas o no captadoras
de lugol (20).
La inspección visual del cuello no requiere
infraestructura de laboratorio, es de fácil
aprendizaje, con procesos de entrenamiento del
personal sanitario que no superan los 5-10 días, y
constituye, hasta hoy, el mejor método de
screening en países de bajos recursos (8).
La evidencia del rendimiento de la presente
estrategia proviene de diferentes fuentes que
deben ser analizadas como consecuencia de sus
variadas implicancias. Un meta análisis con
respecto a este tema, muestra que los métodos
visuales tienen una sensibilidad del 80% y
especificidad del 92% en pacientes de 25 a 65
años, todas con comprobación histológica (21).
En varios estudios, llevados a cabo en la región,
el IVAA ha mostrado una sensibilidad de al menos
50% para la detección de neoplasia intraepitelial
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
especialización. El tratamiento inmediato
disminuye la posibilidad de pérdida pacientes (8,
10)
Esta estrategia permite resolver muchos de los
problemas relacionados a la baja cobertura ya
que mueve el escenario de screening desde los
centros hospitalarios a la comunidad. Por otro
lado, evita la pérdida de los pacientes que, luego
del cribado, nunca retorna para su tratamiento.
La cifra de pérdida de pacientes sin tratamiento
ha sido reportada tan alta como el 80% en
algunos programas, lo que, sin duda, impacta
negativamente en su efectividad (8).
Las opciones seleccionadas para el tamizaje y el
tratamiento de pacientes deben ser seguros,
efectivos y económicamente sustentables por el
sistema de manera tal que puedan ser
sustentables en el tiempo. Por ello, la elección
debe basarse en cuestiones técnicas, pero
también en cuestiones relacionadas con los
recursos disponibles, la geografía de la región y,
obviamente, la prevalencia de la patología (8)
La evidencia disponible sobre programas de
visita única demuestra una alta tasa de
aceptación por parte de los pacientes y una
importante eficacia, ya que se reduce la
ocurrencia de lesiones posteriores y el riesgo
vital de cáncer de cuello uterino. Los datos
indican que, estas estrategias, en comparación
con los programas citológicos, son iguales o más
efectivas y carecen de muchos de sus
inconvenientes, ya que simplifican la estructura
programática. Tienen una relación riesgobeneficio muy favorable, ya que la tasa de
complicaciones si bien depende de la estrategia
de tratamiento seleccionada, en general es muy
baja con elevaos índices de satisfacción de los
participantes (10).
Por otro lado, la evaluación costo efectividad
también es atractiva, con resultados comparables
a otras intervenciones universalmente aceptadas
como la vacunación pediátrica. En este sentido, el
screening de mujeres una vez en la vida a los 35
años con métodos visuales o moleculares ha
demostrado una buena relación costoefectividad; además, permitiría reducir el riesgo
vital de cáncer de cuello uterino entre un 26-36%,
en relación a población que no recibe ningún
tamizaje. Teóricamente añadiendo una segunda
visita a los 40 años, se lograría reducir el riesgo un
40% adicional, logrando una reducción total de
casos de cáncer de cuello uterino de un 66 a 76%
(4, 10,18).
En este contexto la ACCP en septiembre de
2009, emitió una serie de recomendaciones,
entre las cuales afirma que estas estrategias se
constituyen en la manera más eficiente y efectiva
de detectar y tratar lesiones precursoras en
países de bajos recursos (19).
También se recomienda que estos programas
Pág.
43
Revista de la Facultad de Medicina, UNT, 2012; vol 12, N°1
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
cervical 2 (CIN 2) o lesiones mayores (CIN 2>)
(50.0% en el estudio LAMS en Argentina y Brasil,
54.9% el estudio TATI en Perú, 53.6% en un
estudio en Colombia), con excepción de México
en donde la sensibilidad fue sólo 14.3% (2).Como
dato importante, en la India, un país sin
estructura de tamizaje desarrollada, se logró
una reducción de mortalidad por cáncer de cuello
uterino del 35% en 6 años con un programa de
métodos visuales (22).
La evidencia proveniente del desarrollo de
programas organizados de screening, indica que
los programas son seguros y correctamente
aceptados por los participantes, siendo el
rendimiento entre ambas estrategias levemente
diferencial (7). (Tabla II)
Pág.
44
Tabla II
Sensibilidad y especificidad demostrada
por los métodos visuales de screening
para cáncer de cuello uterino.7
Sensibilidad Especificidad
IVAA
61%-71%
94-98%
IVL
88-94%
69-97%
Como vemos, las cifras previas muestran una
importante variabilidad en el rendimiento de las
pruebas, fundamentalmente en lo que respecta a
la sensibilidad. Esto sería una consecuencia de la
gran dependencia del operador de los métodos
visuales. Por ejemplo, los estudios que utilizaron
Lugol, notaron una importante limitación por
parte de los efectores en diferenciar casos
positivos de condiciones benignas como
ectropión o inflamaciones a pesar de que se
realizaron varias rondas repetidas de
capacitación (7).
Por otro lado, la especificidad, a pesar de ser
algo más homogénea, no debe ser minimizada,
porque pequeñas modificaciones pueden tener
importantes consecuencias en términos de
diagnóstico y tratamiento cuando nos
trasladamos al escenario del screening
poblacional.
La utilidad potencial de la aplicación del
método visual no radica en una mayor capacidad
predictiva con respecto a otras. Aunque existe
evidencia de un rendimiento superior o al menos
similar al papanicolau, las ventajas de su
aplicación dependen de dos factores: (2)
1-Posibilidad de ser realizada por personal no
médico
2 - O b t e n c i ó n i n m e d i a t a d e re s u l t a d o s
permitiendo tratamiento en la misma visita.
La evidencia indica que un buen programa de
métodos visuales, que alcance la población
objetivo, puede lograr detectar casi al 90 % de las
pacientes con lesiones precancerosas. Esto,
combinado con alguna estrategia de tratamiento
con una efectividad promedio del 85%, puede
reducir efectivamente el 76% de las muertes por
cáncer de cuello uterino (4). Estas estrategias son
en general subutilizadas si consideramos su bajo
costo y su fácil aplicación, además de que los
programas basados en métodos visuales
permitirían mover el escenario del screening del
centro asistencial a la población. Esto permitiría
generar o fortalecer estructuras programáticas
preventivas que incluyan la sensibilización e
información comunitaria, sistemas de referencia
y contrarreferencia que pueden sentar la base
para nuevos programas que implementen otras
estrategias (4,7).
Estudios moleculares
L
os resultados disponibles con respecto a las
pruebas moleculares para detectar ácido
desoxirribonucleico (ADN) del virus del HPV en
el tamizaje poblacional provienen básicamente
de dos tipos de pruebas, los test de reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) y los de captura
híbrida 2 (CH2).
De estos dos, el más estudiado es el test de
captura híbrida 2 (Digene Corp, Gaithersburg,
MD, USA).
Ésta es una prueba basada en hibridización en
una solución de sondas de ARN sintético. Esta
prueba no permite identificar serotipos
específicos o infecciones por múltiples serotipos
del virus, si no que identifica a personas positivas
para infecciones a virus de alto riesgo. Este test
presenta una serie de características que lo
señalan como la opción más adecuada dentro del
escenario del screening poblacional masivo. El
test de PCR permite identificar el serotipo
específico de virus como así también infecciones
a múltiples virus, pero su elevado costo, su
técnica laboriosa y el tiempo para la obtención de
resultados hacen que se perfile más como una
herramienta para el ámbito de la investigación
(23,24).
Resumidamente, podemos mencionar que el
rendimiento demostrado por los estudios
moleculares los sitúa como una opción altamente
sensible para la detección de CIN 2 pero menos
específico que el papanicolau. Los resultados de
dos metanálisis de estudios europeos y
americanos, muestran las siguientes cifras, para
la comparación de sensibilidad (96,1% vs. 53%) y
de especificidad (90,7% vs. 96,3%) con respecto
al papanicolau (25, 26).
Entre los datos relevantes en relación al
rendimiento de esta prueba podemos mencionar
que un estudio realizado en la India, permitió
demostrar un “outcome” muy esperado y
necesario para estos test de tamizaje como lo son
la menor incidencia y mortalidad por cáncer de
cuello uterino y no por un “outcome” sustitutivo
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una revisión de la evidencia publicada en junio de
2011, menciona que a menos que esta estrategia
en el futuro facilite claramente identificar una
cohorte de pacientes que al tener ambos
resultados negativos, éstos permitan un intervalo
extendido de controles, en la actualidad se
desconoce el beneficio real del uso de dos test
combinados. El Colegio Británico de Ginecología y
Obstetricia en junio del año 2010 concluye que el
screening combinado (HPV DNA + PAP) no tendrá
costo efectividad en el Reino Unido (UK). En
cambio el test de HPV como test inicial con triage
citológico si podría ser costo efectivo, en especial
si se logran mayores intervalos de screening para
pacientes con resultados negativos (6, 23).
Las características del test HPV DNA lo hacen
particularmente atractivo para las cohortes de
pacientes vacunadas que alcancen la edad de
tamizaje, por su elevada sensibilidad. Esto se debe
a que podría resolver un potencial problema
derivado de un menor rendimiento de la citología
como consecuencia de una disminución del
porcentaje de citologías positivas entre estos
pacientes. Los modelos experimentales sugieren
que el uso del test HPV DNA, tres veces durante la
vida del paciente (30, 40 y 55 años) resultaría en
una reducción del riesgo de cáncer de cuello del
90% en mujeres vacunadas (5, 6).
Entre sus dificultades debe señalarse que la
implementación de un test altamente sensible
pero menos específico que el papanicolau, plantea
una serie de desafíos que deben ser resueltos
antes de su aplicación masiva. Por un lado la
pérdida de especificidad por más pequeña que
sea, cuando se trasladan los números a nivel
poblacional, genera un eventual sobre diagnóstico
y sobre tratamiento de lesiones de proporciones y
consecuencias desconocidas. Por otro lado, debe
considerarse el impacto de identificar una
población de mayor riesgo para cáncer de cuello
uterino al obtener un test positivo que deberá
seguir una estrategia de manejo no determinada
claramente aún, debiendo considerar el impacto
psicológico en la población identificada como HPV
positiva. Además, el uso aislado de la prueba,
generaría una sobrecarga del sistema en términos
de derivaciones a colposcopía y biopsia o
eventuales tratamientos adicionales (9, 30).
Con el fin de responder a algunos de los planteos
previos, la dirección de las investigaciones
actuales está enfocada en determinar la edad de
inicio del tamizaje ya que la especificidad de la
prueba mejora a medida que aumenta la edad de
los pacientes, lo que tiene que ver con la historia
natural de la infección por el virus de HPV. Por otro
lado, es clave identificar la mejor estrategia de
triage pre colposcópico para pacientes HPV DNA
positivo, ya que los datos indican que, aunque el
aumento de riesgo generado por un test positivo
es significativo, no lo es tanto como para
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
como el CIN. En esta publicación hindú se
demostró una disminución en la razón de riesgo
de mortalidad de 0,52 (95% IC 0,33 a 0,83), y una
disminución en la razón de probabilidad para
detección de cáncer de cuello avanzado 0,47 (95%
IC 0,32 a 0,69) a 8 años de seguimiento (15).
Por otro lado, una de las principales fortalezas de
los métodos moleculares, es su elevado valor
predictivo negativo (alrededor de un 99% a 5
años), lo que permite seleccionar una población
de muy bajo riesgo luego de una prueba negativa.
Esto permitiría lograr dos objetivos importantes,
un mayor intervalo entre controles señalado por
algunos como de unos 6 años, y el cese del tamizaje
a edades tempranas para mujeres con pruebas
repetidamente negativas (27).
En otro ámbito, una clara ventaja con respecto al
screening citológico es que los test moleculares
brindan un resultado objetivo que no permite
errores o discordancia en los resultados (24).
También se destaca que, a medida que avanza el
conocimiento, se desarrollan nuevas estrategias
como la auto toma de muestra por el paciente que
tiene sensibilidades que rondan el 80 a 86% con
concordancias reportadas de casi un 94% con
muestras tomadas por el médico. Si bien la
sensibilidad es menor que la lograda por las tomas
hechas por profesionales, el rendimiento es
claramente superior al de la citología y permite la
llegada a diversos grupos poblacionales por
ejemplo aquellos que rehúsan los exámenes
ginecológicos (7, 24, 28).
Por otro lado, existe una línea de investigación
acerca de la realización de test moleculares en
muestras de orina, cuyas ventajas potenciales lo
convertirían en una herramienta útil. Pero se
necesita mayor investigación con el objetivo de
estandarizar y optimizar los resultados (29).
Las pruebas moleculares comenzaron a
implementarse a nivel poblacional en algunos
países como los Estados Unidos y México. Se
conoce, inclusive, del desarrollo de una prueba
piloto en nuestra vecina provincia de Jujuy. En
estos casos se aplicó en conjunto con el
papanicolau, lo que comúnmente se denomina
COTEST (PAP+HPV DNA). Aparentemente, esta
forma de implementación, tiene que ver más con
el impacto social que genera la transición de un
test como el Papanicolaou utilizado desde hace
varios años, hacia una nueva estrategia, que con
cuestiones de rendimiento. La evidencia
disponible indica que el COTEST si bien logra una
sensibilidad cercana al 100%, incrementa los
costos, aumenta las tasas de derivación a
colposcopía, y genera una importante pérdida de
especificidad del papanicolau. Por otro lado,
dificulta el seguimiento clínico al generar una
nueva cohorte de pacientes con resultados
discordantes entre los estudios. Por esto la
“Preventive Task Force” de los Estados Unidos en
Pág.
45
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
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garantizar una colposcopía inmediata. Algunas de
las opciones mencionadas como válidas son el
papanicolau, la repetición de la prueba a un
intervalo menor de tiempo, la determinación de la
carga viral, del serotipo viral o incluso algunos test
moleculares que logren diferenciar infecciones
persistentes y de mayor riesgo de progresión, de
infecciones incidentes (2,30,31)
Una de las más importantes limitaciones para la
generalización de la prueba tiene que ver con el
costo y la infraestructura necesaria de la prueba
molecular CH2, lo que hace que los países en
desarrollo, quienes potencialmente serán los más
beneficiados de la generalización del uso de esta
prueba, no la puedan implementar. En este
sentido, existe una variante a este test en
investigación denominado Care HPV Test.
Esta prueba basada en la misma técnica que el
test de CH2 está especialmente diseñada para
implementarse en áreas de bajos recursos o con
difícil acceso al sistema de salud. Entre sus
características se destaca que proporciona el
resultado en tres horas, es de fácil ejecución con
mínima infraestructura.
Este test esta diseñado para estar disponible a
un costo promedio de 5 dólares por test en
comparación de los actuales 40-60 dólares del test
de CH2. Los datos actuales muestran que presenta
una mayor sensibilidad que la citología o los
métodos visuales pero un poco menor que la
prueba standard CH2 (2, 28).
Los test moleculares se presentan claramente
como una opción más sensible, sólida y confiable
con respecto a la citología para la detección de CIN
y quizá mejor aún, para el cáncer de cuello uterino
lo que se hace más notorio en áreas sin desarrollo
de programas de citología o con programas
inefectivos (32).
Rendimiento diferencial entre las
distintas pruebas
L
Pág.
46
a comparación del rendimiento entre las
técnicas moleculares y los métodos visuales
concuerda en una serie de elementos. Los estudios
moleculares tienen una sensibilidad superior a la
demostrada por los métodos visuales (98% vs
5 5 % re s p e c t iva m e n te ) c o n u n a m e n o r
especificidad (85% vs. 90%), aunque variable, de
acuerdo a los distintos estudios (7).
La combinación de métodos moleculares con
crioterapia tiene un mejor rendimiento que la
combinación entre los métodos visuales y
crioterapia en el contexto de programas de visita
única. Luego de 36 meses de seguimiento, el
esquema de test molecular más tratamiento,
reduce la ocurrencia de CIN 3 o más, alrededor de
un 77%, versus un 38% logrado por el esquema de
métodos visuales más tratamiento, en relación a
un grupo control (7).
Se considera que la diferencia de performance
evidenciada depende de una menor identificación
de casos de CIN 2 con los métodos visuales (10).
La evaluación del desempeño de los métodos de
screening señala que, eventualmente, los test
moleculares se convertirán en los métodos de
screening primario para mujeres mayores de 30
años. Por otro lado, si bien la sensibilidad de los
métodos visuales es claramente inferior a estos
test, e incluso es altamente variable entre estudios
e investigadores, cosa que no ocurre con los test
moleculares, los métodos visuales han
demostrado al menos ser tan o más sensibles que
la citología, y obviamente mucho menos
complejos de implementar.
Hasta que se desarrollen nuevos test
moleculares de bajo costo, que se encuentren
disponibles para países de bajos recursos, los
métodos visuales podrían ser una herramienta
transitoria, efectiva y confiable, que puede sentar
las bases para el posterior desarrollo de un
programa de screening molecular (7).
Crioterapia
L
as diferentes modalidades existentes para el
tratamiento de la displasia, han demostrado
igual rendimiento al momento de ser evaluadas,
en cuanto a su efectividad, siendo la selección de
cada tipo de tratamiento dependiente de
múltiples factores, como el tipo de lesión, los
costos, la disponibilidad de material para estudio
histológico, la simplicidad del procedimiento y la
aceptación del paciente (8).
La crioterapia es una modalidad de tratamiento
destructivo local que viene siendo utilizado y
probado en diferentes partes del mundo desde
hace más de 40 años principalmente en el
tratamiento de lesiones cervicales
intraepiteliales. Es un procedimiento
relativamente sencillo, con una duración
promedio de 15 minutos que se realiza en un
régimen ambulatorio sin necesidad de anestesia
local (1, 4).
Una revisión sistemática sobre este
tratamiento, demuestra una muy baja tasa de
complicaciones con una tasa de efectos adversos
graves menores al 1%. De éstos, la mayoría
incluyen dolor, fiebre, flujo vaginal o cólicos,
s i e n d o l a t a s a d e e f e c t o s a dve r s o s o
c o m p l i c a c i o n e s s eve ra s q u e re q u i e ra n
internación, muy baja (4). Es ampliamente
aceptado por los participantes y puede ser
aplicado por un amplio rango de agentes de salud
no médicos en el primer nivel de atención, luego
de un breve entrenamiento. En mano de estos
efectores la tasa de curación alcanzada puede ser
tan alta como el 85%,
para lesiones
intraepiteliales, con un promedio que ronda el 7577% en países en desarrollo. Los datos de estudios
de la región provienen fundamentalmente del
proyecto TATI de Perú e indican, que con un
Revista de la Facultad de Medicina, UNT, 2012; vol 12, N°1
Recomendaciones según el tipo de
país
E
l impacto de toda esta información, tendrá
una aplicabilidad diferente en base a las
características individuales de cada país, pero
fundamentalmente en relación a la situación
alcanzada por cada uno de ellos con el programa
existente.
Existe cierto acuerdo acerca de que entre
países desarrollados o con mayores recursos,
cualquier nueva estrategia deberá demostrar
ventajas con respecto a la existente en el país. En
general la aplicación poblacional de la vacunación
tendrá un impacto negativo en el desempeño de la
citología como consecuencia de una reducción en
el número de citologías positivas, por lo que la
discusión se centrará en buscar una estrategia
que permita mantener el rendimiento
diagnóstico del test de tamizaje. En este contexto,
la gran masa de evidencia a favor de la notoria
sensibilidad del test de HPV DNA, hace pensar que
en los próximos 10 a 15 años se generará un
cambio gradual del tamizaje citológico hacia uno
basado en test moleculares. La determinación de
la mejor estrategia para triage que evite un
aumento en la tasa de derivación colposcópica, es
una pregunta sin respuesta aún, siendo el triage
con papanicolau una de las estrategias
propuestas por algunos expertos, lo que de alguna
manera llevaría a una categorización en vez de la
desaparición de esta prueba (5).
En países no desarrollados o de bajos recursos,
es necesario generar una nueva manera de pensar
el screening, siendo aparentemente las
estrategias de una sola visita las señaladas por
varias sociedades como la solución a la brecha de
mortalidad existente entre países. En algunos, no
existen políticas de screening organizadas o en
otros, como es el ejemplo de América Latina, la
citología viene siendo utilizada desde hace varios
años, pero con coberturas variables o aún de
manera oportunista sin haber tenido un impacto
significativo en los resultados. En estos países, es
probable que la mejor herramienta sea la
combinación de una política de vacunación en
mujeres jóvenes junto a un tamizaje poblacional
para mujeres mayores de 30 años. En la
actualidad, los estudios moleculares tienen
escasa aplicabilidad como consecuencia de que
necesitan infraestructura de laboratorio, técnicos
entrenados, un costo elevado y generan además,
retraso en la entrega de resultados. De todas
maneras, sus características los posicionan como
la estrategia aparentemente más adecuada para
tamizaje poblacional, siendo la generalización de
un test de más fácil aplicación y menor costo uno
de los desarrollos que se esperan en el corto
plazo. La OMS y ACCP consideran que los métodos
visuales son una promesa entre estos países hasta
que los métodos moleculares estén ampliamente
disponibles a un costo adecuado donde
probablemente se conviertan en el “gold
standard” (5, 7, 8, 35).
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
seguimiento a tres años, la tasa de curación para
CIN 1-2 es del 88% y de 70% para el CIN3 (6, 7,
10,33).
Entre sus limitaciones, podemos considerar
que es menos efectivo para lesiones severas o muy
extensas que cubren más del 75% de la superficie
del cérvix, o aquellas que penetran en el canal
endocervical. En este contexto el papel del
evaluador inicial es clave en la posibilidad de
seleccionar correctamente los pacientes que
serán sometidos a crioterapia. Otra situación que
se plantea y se encuentra en investigación es un
hipotético mayor riesgo de transmisión de HIV u
otras enfermedades de transmisión sexual (1,
33).
El Programa de Tecnología Apropiada (PATH),
miembro de la ACCP, identifica una serie de
variables que deben considerarse en el costo del
tratamiento de las lesiones intraepiteliales. Entre
ellas mencionamos al costo y la precisión del
método seleccionado, la estrategia de prestación
de servicios, el tipo de prestador involucrado en la
práctica, la severidad de la lesión tratada, la tasa
de efectos adversos y complicaciones. Para esta
entidad la crioterapia es la preferida en este
aspecto porque supera a otras en el análisis en
cuestión, ya que el costo del primer tratamiento
es bajo como así también el de las potenciales
recurrencias, puede ser aplicada por personal no
médico y no necesita electricidad (34).
Inclusive existe cierto acuerdo entre los
investigadores, al considerar que el bajo nivel de
complicaciones y efectos adversos, terminarían
diluyendo el impacto de los riesgos asociados al
sobre tratamiento por menor especificidad del
test utilizado en el cribado. Esta situación no se
podría sostener al aplicar otras modalidades de
tratamiento con mayor frecuencia o severidad de
efectos adversos. Por otro lado no deben dejar de
considerarse los beneficios globales obtenidos a
nivel de programa al asegurar altas tasas de
tratamiento (4,33).
Uno de los principales problemas es, sin
embargo, la resistencia de los médicos a tratar
lesiones sin la disponibilidad de diagnóstico
histológico de la enfermedad, la que podría ser
disminuida con una concientización acerca de los
beneficios potenciales brindados por la solución
inmediata de lesiones en el primer nivel de
atención (2).
CONCLUSIONES
Pág.
L
47
as nuevas tecnologías existentes y su
combinación, impactarán probablemente en
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
Revista de la Facultad de Medicina, UNT, 2012; vol 12, N°1
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48
forma significativa en la enfermedad relacionada
al HPV, e incluso aparentan brindar la posibilidad
de aproximar la gran brecha de equidad existente
entre países desarrollados y en desarrollo (36).
La evidencia indica también que
probablemente algún día, tendremos una
mudanza hacia una política de screening
molecular. Sin embargo, al ser claramente
diferentes las realidades propias de cada país y al
no poder homogeneizar resultados exportados
de otras áreas, cualquier modificación en la
política de screening debe ser implementada
luego del desarrollo de una prueba piloto que
evalúe el impacto y factibilidad de la misma en el
área a ser implementada. En el mismo sentido, el
beneficio neto de esa estrategia sólo podrá
conocerse a medida que se desarrollen e
implementen programas con sus respectivos
modelos, que analicen la compleja red de factores
que influyen al momento de considerar los
resultados (23, 30).
La prevención del cáncer de cuello uterino
debe ser entendida como una actividad de la
salud pública y no una actividad clínica
individual. Desde esta perspectiva, los análisis
correspondientes deben introducir además de la
efectividad o características de una determinada
prueba, el costo, el costo efectividad de los
programas y su factibilidad en una determinada
región (31).
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