IBRITUMOMAB TIUXETAN Linfoma no Hodgkin folicular de células B

IBRITUMOMAB TIUXETAN
Linfoma no Hodgkin folicular de células B
CD20+ en recaída o refractario a rituximab
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Gregorio Marañón)
Fecha 13/02/2006
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Ibritumomab tiuxetan marcado con itrio-90 (90Y)
Indicación clínica solicitada: Linfoma no Hodgkin folicular de células B CD20+ en recaída o
refractario a rituximab
Autores / Revisores: Dra. González-Haba.
2.- SOLICITUD
Servicio: Oncología Medica
Fecha recepción de la solicitud: Abril 2005
Petición a título:  Individual
 Consenso Servicio
 Consenso + Jefe de Servicio
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Ibritumomab tiuxetan marcado con 90Y
Nombre comercial: Zevalin®
Laboratorio :Schering España
Grupo
terapéutico.
Denominación:
OTROS
CITOSTÁTICOS:
MONOCLONALES
Código ATC: L01XC
Vía de administración: intravenosa
Tipo de dispensación: Uso hospitalario
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y
dosis
vial 3,2 mg/2 mL de
ibritumomab tiuxetan
vial 2 mL acetato de
sodio
vial 10 mL
solución
tampón
vial 10 mL reacción vacío
Envase de x Código
unidades
1 kit equipo
reactivo para la
preparación de
radiofármaco
8130146
para perfusión.
ANTICUERPOS
Coste por unidad PVP Coste
por
con IVA
unidad PVL
11014,33
10137,00
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
Anticuerpo monoclonal anti-CD20 (Ibritumomab) unido al tiuxetan, el cual es un quelante a
través del cual se une el Itrio-90. Se une específicamente a las céluklas B, incluyendo las
células malignas que expresan el CD20. Después de radiomarcar el anticuerpo, la acción del
fármaco se produce por la radiación beta que emite el Itrio- 90 sobre la masa tumoral, una vez
que el anticuerpo anti-CD20 se ha unido al antígeno CD20 de los linfocitos tumorales.
1
El isótopo itrio-90 es un emisor β puro con un alcance medio de 5mm aproximadamente. Esto
le otorga su capacidad de destruir las células diana y las células vecinas.
El tratamiento previo con rituximab es necesario para eliminar las células B circulantes,
permitiendo que Ibritumomab tiuxetan marcado con 90Y libere la radiación a los linfomas de un
modo más específico.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
Agencia Española del Medicamento (AEM); (18/02/2004) Linfoma no Hodgkin folicular de
células B CD20+ en recaída o refractario a Rituximab.
Agencia Europea del Medicamento (EMEA): (16/01/04) Mismas indicaciones que AEM
FDA: 19/02/2002 Mismas indicaciones que AEM
4.3 Posología, forma de preparación y administración (1).
-
En pacientes con un recuento de plaquetas de 150.000/mm 3 o superior: 15 MBq de
ibritumomab tiuxetan marcado con 90Y por Kg peso corporal hasta un máximo de 1200
MBq.
En pacientes con menos de 150.000 pero más de 100.000 plaquetas/mm 3: 11 MBq de
ibritumomab tiuxetan marcado con 90Y por Kg peso corporal hasta un máximo de 1200
MBq.
La solución para perfusión preparada debe administrarse por vía intravenosa lentamente
durante 10 minutos. No debe administrarse en forma de bolo intravenoso.
La perfusión se puede realizar directamente deteniendo el flujo de la bolsa de perfusión y
administrándolo directamente en la vía. Es necesario colocar un filtro de 0,2 ó 0,22 micras y
baja unión a proteínas en la vía entre el paciente y el sistema de perfusión. Tras la perfusión, la
vía debe lavarse con, al menos, 10 mL de suero fisiológico.
El tratamiento consiste en la administración intravenosa de dos dosis de rituximab y una dosis
de ibritumomab tiuxetan marcado con 90Y en el siguiente orden:
Día 1: perfusión intravenosa de 250 mg/m 2 de rituximab.
Día 8: perfusión intravenosa de 250 mg/m 2 de rituximab poco antes de la administración de la
preparación de ibritumomab tiuxetan marcado con 90Y. La preparación no debe administrarse si
la pureza radioquímica media es menor del 95%.
Uso repetido: No se dispone de datos sobre tratamientos repetidos en pacientes con
ibritumomab tiuxetan marcado con 90Y.
4.4 Farmacocinética.
En pacientes tratados con perfusiones iv de 250 mg/m 2 de rituximab, seguidas de inyecciones
iv de 15 mBq/Kg de ibritumomab tiuxetan marcado con 90Y, la mediana de la semivida efectiva
en suero de fue de 28 horas.
Como el itrio-90 forma un complejo estable con ibritumomab tiuxetan, la biodistribución del
fármaco radiomarcado sigue la biodistribución del anticuerpo. La irradiación por las partículas
beta emitidas por el itrio-90 se produce en un radio de 5mm alrededor del isótopo.
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada.
En fecha 1de Febrero de 2006 se realizó una búsqueda bibliográfica mediante Medline,
Pubmed.
Se dispone de 1 ensayo clínico que evalúa la eficacia del nuevo fármaco comparado con
rituximab. En otros dos ensayos no comparativos se evalúa la eficacia de ibritumomab tiuxetan
en pacientes con linfoma no Hodgkin refractario a rituximab.
2
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos.
Witzig T, Gordon L, Cabanillas F et al. Randomized controlled trial of yttrium-90 labeled ibritrumomab
tiuxetan radioimmunotherapy for patients with relapsed or refrcactory low-grade, follicular, or transformed
B-cell non-Hodkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2002 May 15;20(10):2453-63.
Nº pacientes: 143
Diseño: Controlado, randomizado, fase III, comparativo entre ibritumomab tiuxetan y rituximab,
multicéntrico y ciego.
Se definió el período de tratamiento de 13 semanas desde la primera infusión de rituximab, y el
período de seguimiento hasta un máximo de 4 años para pacientes con respuesta clínica.
Se valoró respuesta y duración de la respuesta a los 6, 9 y 12 meses.
Criterios de inclusión: Linfoma folicular o de bajo grado refractario o en recaída o linfoma no
Hodkin transformado que requiere tratamiento por incremento de tamaño tumoral, presencia de
síntomas B, y/o presencia de una masa tumoral que da lugar a sintomatología clínica. La
quimioterapia previa tenía que haberse finalizado al menos tres semanas antes (6 semanas si
se utilizaron nitrosoureas o mitomicina).
Medicación: El grupo tratamiento (n=73) recibió una dosis única de ibritumomab tiuxetan de
0,4 mCi/Kg (15MBq/Kg) el día 8 hasta un máximo de 32mCi (1200 Bq) y previamente habían
sido tratados con dos dosis de rituximab a dosis de 250 mg/m 2 para mejorar la biodistribución
del radiofármaco los días 1 y 8. El grupo control (n=70) recibió cuatro dosis de rituximab a dosis
de 375 mg/m2.
Variable principal
Tasa de respuesta global (TRG) clasificadas por el panel LEXCOR de acuerdo con los IWRC
(interrnational Workshop NHL response criteria)
TRG = Respuesta completa + respuesta completa no confirmada + respuestas parciales.
Resultados:
El análisis de los resultados se realizó por intención de tratar.
Las TRG fueron del 80% en pacientes en pacientes tratados con ibritumomab tiuxetan vs 56%
en pacientes tratados con rituximab (p=0,002). La tasa combinada de respuesta completa (RC)
y respuesta completa no confirmada (RCnc) fue del 34% para el grupo de Ibritumomab
tiuxetan frente a 20% en el grupo rituximab.(p=0,063)
Variables secundarias
Se estimó el tiempo a progresión y la duración de la respuesta en todos los pacientes por el
método de Kaplan-Meier.
Tiempo a progresión: tiempo transcurrido desde la primera administración de rituximab hasta la
fecha de progresión de la enfermedad.
Duración de la respuesta: tiempo transcurrido desde la primera observación de la respuesta
hasta la fecha de progresión de la enfermedad.
Referencia: Witzig et al. J Clin Oncol. 2002 May 15;20(10):2453-63
Nº pacientes: 143
Resultados
Variable
evaluada en el Trat
Trat control
RAR
(IC
95%) p
estudio
estudiado
N=70
Diferencia
Riesgo
N= 73
Absoluto
Resultado principal
-% de pacientes que
consiguen
una
respuesta
completa o respuesta completa
56%
23,74 % (8,86%, <0,05
no confirmada o respuesta 80%
(58/73)
(39/70)
38.61%)
parcial.
Referencia: Witzig et al. J Clin Oncol. 2002 May 15;20(10):2453-63
Nº pacientes: 143
3
NNT (IC 95%)
4,2
(2.6
11.3)
a
Resultados
Variable evaluada en el estudio
Resultados secundarios
Tiempo a progresión (meses)
Duración de la respuesta (meses))
Trat estudiado
N= 73
Trat control
N=70
Diferencia de tiempo
p
11,2
10,1
1,1
0,173
14,2
12,1
2,1
0,644
Witzig T, Finn I, Gordon L et al. Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with
rituximab-refractory follicular non-Hodkin lymphoma. J Clin Oncol. 2002 Aug 1;20(15):3262-69.
Nº pacientes: 57
Diseño: Abierto, no randomizado, fase II, multicéntrico.
Criterios de inclusión: Pacientes con linfoma folicular no Hodgkin de células B en tratamiento
previo con rituximab 375 mg/m2 una vez a la semana durante 4 semanas, que o bien no
respondieron (no se obtuvo ni respuesta completa ni parcial) o tuvieron un tiempo hasta
progresión inferior a 6 meses. Se incluyeron 3 pacientes con linfoma no Hodgkin transformado
o de células pequeñas que no respondieron a rituximab en el ensayo anterior. Estos pacientes
solo se tuvieron en cuenta en el análisis de seguridad.
Medicación: Dosis única de ibritumomab tiuxetan de 0,4 mCi/Kg (día 8) hasta un máximo de
32mCi y previamente habían sido tratados con dos dosis de rituximab a dosis de 250 mg/m2
para mejorar la biodistribución del radiofármaco (días 1 y 8).
Variable principal
Tasa de respuesta global (TRG) utilizando los IWRC.
Variable secundaria
Se estimó el tiempo a progresión por el método de Kaplan-Meier.
Resultados:
La TRG para los 54 pacientes con linfoma No Hodgkin folicular fue 74% (15% de respuestas
completas y 59% parciales). El tiempo a progresión estimado fue de 6,8 meses rango (1,1 a ≥
25,9 meses) para todos los pacientes y 8,7 meses para los respondedores.
Wiseman G, Gordon L, Multani P et al. Ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy for patients with
relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma and mild thrombocytopenia: a phase II multicenter trial.
Blood. 2002 Jun 15; 99 (12): 4336-42.
Nº pacientes: 30
Diseño: Abierto, no randomizado, fase II, multicéntrico.
Se definió el período de tratamiento de 12 semanas desde la primera infusión de rituximab, y el
período de seguimiento hasta un máximo de 4 años.
Criterios de inclusión: Pacientes con linfoma folicular no Hodgkin CD20+ de células B de bajo
grado, en recaída, refractario, o de células transformadas que presentaban trombocitopenia
leve (recuento de plaquetas de 100.000 a 149.000 células/mm 3) y no han recibido previamente
radioinmunoterapia ni tratamiento anti CD20+.
Medicación: Dosis única de ibritumomab tiuxetan de 0,3 mCi/Kg (11 MBq/Kg) el día 8 hasta un
máximo de 32mCi y previamente habían sido tratados con dos dosis de rituximab a dosis de
250 mg/m2 (días 1 y 8).
Variable principal
Tasa de respuesta global (TRG) utilizando los IWRC.
Variable secundaria
Se estimó el tiempo a progresión y duración de la respuesta por el método de Kaplan-Meier.
4
Resultados: El análisis de los resultados se realizó por intención de tratar.
La TRG fue 83% (37% de respuestas completas, 6,7% respuesta completas no confirmadas y
40% parciales). El tiempo a progresión estimado fue de 9,4 meses rango (1,7 a 24,6 meses)
para todos los pacientes y la duración de la respuesta de 11,7 meses.
5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
- Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios: Únicamente hay un ensayo
controlado con rituximab, en el que se analizaron los resultados de forma ciega, pero el diseño
del ensayo no es doble ciego. Los otros dos ensayos no son controlados.
- Relevancia clínica de los resultados: El ensayo controlado con rituximab ha demostrado una
mayor tasa de respuestas en el grupo de estudio con respecto al grupo control, pero no se
demuestra que esta mayor tasa se traduzca en aumento de supervivencia en el grupo de
estudio. En este ensayo el grupo tratamiento no había recibido previamente rituximab,
indicación para la que se ha aprobado el ibritumomab tiuxetan.
De los ensayos no controlados se deduce que ibritumomab tiuxetan es capaz de rescatar
algunos pacientes que han fracasado al tratamiento con rituximab.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1. Descripción de los efectos secundarios más significativos (por su frecuencia o
gravedad)
Las reacciones adversas más frecuentemente descritas fueron las hematológicas. Estás
aparecieron con mayor frecuencia en el ensayo realizado en pacientes con trombocitopenia
leve(4)
- Reacciones adversas hematológicas: La toxicidad hematológica ha sido observada con
mucha frecuencia en ensayos clínicos, representando un factor limitante de la dosis. La
mediana de los tiempos hasta alcanzar los nadires en los recuentos de plaquetas y
granulocitos fue de unos 60 días después de la administración del medicamento. Se notificó
trombopenia de grado 3 o 4 con medianas de tiempo hasta la recuperación de 13 y 21 días, y
neutropenia de grado 3 o 4 con medianas de tiempo hasta la recuperación de 8 y 14 días.
- Infecciones: durante las 13 primeras semanas tras el tratamiento con ibritumomab tiuxetan, es
muy frecuente que los pacientes desarrollen infecciones. Se notificaron infecciones de grado 3
y 4 con frecuencia.
Otras reacciones adversas muy frecuentes (>10%) además de las hematológicas fueron:
astenia, escalofríos, fiebre, infección, dolor abdominal, cefalea, dolor, irritación de garganta,
dolor de espalda, náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, artralgias, mareos, tos , disnea y prúrito.
La dosis de radiación resultante de la exposición terapéutica puede dar como resultado la
aparición de segundas neoplasias y de defectos hereditarios. Se han comunicado casos de
mielodisplasia/leucemia mieloide aguda (LMA) en 5 de 211 pacientes tratados con ibritumomab
tiuxetan. El riesgo de desarrollar mielodisplasia o leucemia secundaria al tratamiento con
agentes alquilantes es bien conocido. Puesto que todos estos pacientes recibieron tratamiento
previo con agentes alquilantes, los resultados disponibles hasta la fecha no ofrecen datos
suficientes para saber si este medicamento contribuye a aumentar o prolongar el riesgo de
mielodisplasia.
En el ensayo clínico de Witzig et al. la incidencia global de efectos adversos no hematológicos
con una relación posible, probable o desconocida fue similar en ambos grupos durante el
período de tratamiento (p=0,36). La toxicidad hematológica fue mayor en el grupo de
ibritumomab tiuxetan, 5 pacientes fueron ingresados con infecciones o neutropenia febril en el
grupo de ibritumomab vs 1 pacientes en el grupo de rituximab.
5
6.4. Precauciones de empleo
- Los radiofármacos sólo deben ser utilizados por personal cualificado para el uso y
manipulación de radionucleidos por las autoridades competentes. Este radiofármaco sólo
puede ser recibido, utilizado y administrado por personas autorizadas en centros designados a
tal efecto.
- Ibritumomab tiuxetan marcado con 90Y no debe administrarse a los pacientes que se
mencionan a continuación, ya que no se ha establecido su seguridad y eficacia:
1. Pacientes con infiltración de la médula ósea por células linfomatosas en una
proporción superior al 25%
2. Pacientes tratados previamente con radioterapia externa sobre más del 25% de la
médula ósea activa.
3. Pacientes con recuentos de plaquetas <100.000/mm 3 o recuentos neutrófilos
<1.500/mm3 y pacientes sometidos previamente a trasplante de médula ósea o
tratamiento de soporte con células madre hematopoyéticas.
4. Niños y adolescentes menores de 18 años de edad.
- Se deben adoptar precauciones especiales en casos de depleción de la médula ósea.
- En pacientes que hayan recibido previamente proteínas de origen murino, se debe analizar la
presencia de anticuerpos antimurinos humanos (HAMA). Los pacientes que hayan desarrollado
HAMA pueden presentar reacciones alérgicas o de hipersensibilidad cuando son tratados con
este fármaco.
- Se han notificado reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad de otro tipo en menos del 1%
de los pacientes después de la administración de proteínas por vía intravenosa. Debe
disponerse de medicamentos para el tratamiento de las reacciones por hipersensibilidad, tales
como adrenalina, antihistamínicos y corticosteroides, para su empleo inmediato en caso de
reacción alérgica durante la administración del medicamento.
- Las mujeres en edad fértil y también los varones deben utilizar métodos anticonceptivos
eficaces durante el tratamiento con ibritumomab tiuxetan y los 12 meses siguientes.
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo.
Coste del tratamiento
Medicamento
Precio unitario (PVL) Posología
Zevalin 1,6 mg/mL Kit
10137,00
reactivo
Mabthera 500 mg vial
Ytracis 50 mC (90Y)
Coste tratamiento completo
15 MBq/Kg Zevalín marcado con
10137,00
90
Y hasta un máximo de 1200 MBq.
1272,45
250 mg/m2 x 2 dosis
1800,00
15 MBq/Kg Zevalín marcado con
90
Y hasta un máximo de 1200 MBq.
Total
2544,90
1800,00
14481,90
Coste tratamiento completo para un paciente con una superficie corporal de 1,7: 14481,90
euros
7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios.
Variable de eficacia a evaluar:
6
Este incremento está tomado del ensayo clínico de Witzig(2) respecto a rituximab, que no sería
aplicable en nuestro hospital ya que la indicación aprobada es en pacientes refractarios o en
recaída tras tratamiento con rituximab.
Coste Eficacia Incremental (CEI)
VARIABLE Coste
tratamiento
Coste tratamiento Coste
evaluada
ibritumomab
tiuxetan
rituximab (SC=1,7) incremental
(SC=1,7)
Tasa
de
respuesta
14481,90
7137,24
7344,66
global
NNT (IC 95%)
CEI (IC95%)
4,2 (2.6 a 11.3)
30847,57
82994,65)
(19096,11-
El cálculo teórico del coste estimado anual y unidades de eficacia si se utilizara ibritumomab
tiuxetan en lugar de rituximab en pacientes tras recaída a quimioterapia convencional:
Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste
estimado anual y unidades de eficacia anuales
Nº anual de pacientes
Coste
eficacia
incremental
6
30847,57 (19096,114,2
82994,65)
NNT
Impacto economico
Unidades
anuales
185085,42
(114576,66497976,90)
1,42
de
eficacia
Si lo comparamos con rituximab el coste anual adicional si tratamos 6 pacientes, teniendo en
cuenta que el número estimado de pacientes que conseguirían una respuesta anualmente será
de 1,4 sería entre 114.576,66 y 497.976,90 euros.
7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital y
coste estimado anual.
En nuestro hospital, el servicio de oncología estima que durante un año serán tratados un total
de 6 pacientes con el nuevo fármaco, que implicarán un coste de 86.891,40 euros en las
condiciones especificadas en la ficha técnica, es decir pacientes que ya han recaído o
fracasado tras tratamiento con rituximab.
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
-Resumen de los aspectos más significativos
Eficacia:
Ibritumomab tiuxetan ha demostrado una mayor tasa de respuesta que rituximab. No se
ha demostrado que produzca una mayor tasa de supervivencia. En ensayos clínicos no
controlados, ibritumomab tiuxetan es capaz de rescatar un porcentaje de pacientes tratados
previamente con rituximab.
Seguridad:
Los efectos secundarios más frecuentes del tratamiento con ibritumomab fueron los
hematológicos.
Coste:
El coste anual (solo está indicado tratar una vez) es de 14481,90 euros/paciente.
-Resumen de beneficio riesgo y coste efectividad:
7
Se estima que durante un año serán tratados aproximadamente 6 pacientes con ibritumomab
tiuxetan.
Para la indicación actual el coste anual adicional para el hospital será para este número de
pacientes de 86891,40 euros.
-La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como: inclusión según
protocolo de actuación del Servicio de Oncología.
8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y
conclusiones al hospital.
Lugar en terapéutica: Ibritumomab tiuxetan se aprueba en pacientes con Linfoma no Hodgkin
folicular de células B CD20+ en recaída o refractarios a rituximab.
8.3 Indicaciones y servicios aprobados.
Linfoma no Hodgkin folicular de células B CD20+ en recaída o refractario a rituximab.
Servicio de Oncología Médica.
8.4 Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada
de algún otro fármaco. NO.
8.5 Especificar si se produce algún cambio en el PIT (Programa de Intercambio
Terapéutico). NO.
9.- BIBLIOGRAFÍA.
(1) Ficha técnica de Zevalin(Ibritumomab tiuxetan). Laboratorios Schering. Febrero 2004.
(2) Witzig T, Gordon L, Cabanillas F et al. Randomized controlled trial of yttrium-90-labeled
ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with
relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-hodkin’s lymphoma. J Clin
Oncol. 2002 May 15;20 (10):2453-63.
(3) Witzig T, Flinn I, Gordon L et al. Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in
patients with rituximab-refracory follicular non-hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2002 Aug 1;
20 (15):3262-69.
(4) Wiseman G, Gordon L, Multani P et al. Ibritumomab tiuxetan radioinmunotherapy with
relapsed or refractory non-Hodkin lymphoma and mild thrombocytopenia: a phase II multicenter
trial. Blood 2002 Jun 15;99(12):4336-42.
EVALUACIÓN: Conclusiones finales
Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluación
Fecha de evaluación por la CFyT: 30-03-06
Fecha de notificación: 03-04-06
“Decisión adoptada por la CFyT” :
Aprobar
En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar:
3ª línea de tratamiento.
8