Estudio bioquímico de la función hipofisaria.

BQ 11
Dr Sánchez-Franco
ESTUDIO BIOQUÍMICO DE LA FUNCIÓN HIPOFISARIA
Las alteraciones hormonales que se derivan de un trastorno hipotálamo-hipofisario afectan a los distintos ejes neuroendocrinos.
Además de los trastornos de las hormonas tiroideas, SR y gonadales, que se verán en los siguientes temas, destacan los
trastornos de la GH (trastornos del crecimiento), de la PRL, y de las hormonas secretadas por la neurohipófisis (oxitocina y
VP) (estos dos últimos trastornos no los nombró y tampoco venían en el CD).
I)
EJE HIPOTÁLAMO-HIPOFISIARIO

La hipófisis y el hipotálamo constituyen una unidad funcional que integra los sistemas nervioso y
endocrino. Consiste en un sistema transductor de señales neurológicas a señales hormonales (sistema de
regulación neuroendocrina).

El bloque Ht-Hf está integrado por dos sistemas que se diferencian por la actividad que desarrollan y el tipo
de conexión Ht-Hfisaria:
o El sistema anterior (adenohipófisis): la conexión es vascular
o El sistema posterior (neurohipófisis): la conexión es nerviosa (las neuronas de los núcleos
supraóptico y paraventricular llagan hasta la neuroHf donde liberan oxitocina y vasopresina que
se almacenan allí hasta su paso a la sangre).

La irrigación de la Hf procede de las arterias Hfisarias superior e inferior.
o El sistema porta es la fuente principal de aporte sanguíneo a la adenoHf, que permite la
transmisión de los péptidos Htalámicos para estimular o frenar la secreción de hormonas
hipofisarias. También existe una vascularización periférica distinta del sistema porta hiposiario,
que se demuestra porque la inyección en sangre periférica de péptidos hipotalámicos da lugar
también a la liberación de hormonas hipofisarias.
o La neuroHf está irrigada por las arterias Hfisarias inferiores. Al contrario que la adenoHf, la
neuroHf recibe inervación directa de neuronas Htalámicas, a través del tallo hipofisario, para el
control de la secreción de oxitocina y vasopresina.

La mayoría de los péptidos secretados en el Ht son péptidos estimuladores; si se interrumpe la conexión
Ht-Hf se produce defecto de función adenohipofisaria. S/e algunos péptidos son inhibidores de la secreción
de alguna hormona (Somatostatina de la PRL), de forma que una desconexión Ht-Hf causaría una
hiperfunción adenohipofisaria (hiperPRLactinemia).

Los productos de secreción del hipotálamo provocan en la hipófisis la liberación (o la inhibición) de sus
hormonas, las cuales regulan las funciones básicas y vitales:
- crecimiento y desarrollo (GH)
- función gonadal y reproductiva (FSH, LH)
- adaptación al estrés (ACTH)
- metabolismo (TSH)
- lactancia posparto (PRL)

Las hormonas de la neuroHf (oxitocina y VP) ejercen sus efectos directamente sobre sus órganos diana.
De forma similar, las hormonas de la adenoHf GH y PRL actúan directamente, aunque en el caso de la GH
sus efectos tb están mediados por el IGF-1 originado en el hígado. El resto de hormonas de la adenoHf
ejerce su acción sobre otras glándulas endocrinas: tiroides, SR y gónadas, donde estimulan la liberación de
la hormona final.
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HIPOTÁLAMO TRH (+)
HIPÓFISIS
TSH
PRL
LHRH (+)
SS (-)
DA (Dopamina) (-)
CRH (+)
GH-RH (+)
LH, FSH
GH
TSH (leve)
PRL, TSH,
LH, FSH (leve)
ACTH
GH

TRH: puesto que es una hormona estimuladora, la interrupción de eje Ht-Hf  defecto de TSH. Para
diferenciar un hipotiroidismo central de causa:
o Hipofisaria: no se detecta TSH
o Hipotalámica: TSH disminuida pero se detecta algo

LHRH o GnRH: estimula no sólo la liberación de gonadotropinas, sino tb la expresión del gen.

SS o SRIH: puesto que es una hormona inhibidora, cuando falta SS  aumento de GH y TSH porque
prevalece la acción estimuladora de GHRH y TRH. En la regulación de GH en CN (condiciones normales)
prevalece la acción de SS sobre GHRH, por lo que no se secreta GH, excepto en ciertas situaciones en las
que disminuye la SS y prevalece la GHRH (crecimiento). S/e en una desconexión total del tallo hipofisario,
se produce una disminución de GH porque predomina la falta de GHRH.

DA: al ser un péptido inhibidor, la interrupción de la conexión Ht-Hf  aumento de PRL, que es el dato
más imp para el dco de interrupción Ht-Hf (PRL 20-25 ng/ml) Si el aumento de PRL fuera debido a un
prolactinoma, el aumento sería más acusado (PRL>100ng/ml).

Casi todas estas hormonas tienen una secreción pulsátil y un ritmo nictameral (secreción
predominantemente nocturna, excepto la ACTH, en la que predomina el pulso de secreción de madrugada).
El hecho de que la secreción sea pulsátil y no continua determina que los valores “normales” no
constituyan un valor rígido, sino un rango. Para medir sus niveles hay que tener en cuenta la hora a la que
se saca la muestra; pero también la edad, la enfermedad y otros datos del individuo según los cuales unos
niveles serán más apropiados que otros (dentro de esta variabilidad), a lo que se llama “optimización” de
los valores normales. P. ej. el rango de normalidad de los niveles de TSH a las 9 a.m. es 0.5-4.5 mUd/ml;
“Optimizar” significa tomar como valor “normal” de referencia, según el contexto clínico del paciente: en
un paciente con arritmia sería 4.5 y en un paciente con depresión sería 0.5.

La ACTH, PRL y GH en niños son hormonas de estrés, cuyos niveles varían con cualquier situación
estresante. La GH tiene una secreción muy pulsátil; de hecho no se definen los valores normales de GH
porque los pulsos pueden llegar a ser muy amplios.
II)
ALTERACIONES DEL EJE HT-HF; SÍNDROME HIPOTALÁMICO
La estrecha relación anatómica y funcional entre el Ht y la Hf hace que cdo se lesione cq (cualquiera)
de los dos, el conjunto deje de funcionar.
El síndrome hipotalámico supone la desconexión anatómica (ya sea vascular o neurógena) de hipotálamo e
hipófisis de forma que se produce la caída de todas las hormonas hipofisiarias (incluyendo la secreción de la
neurohipófisis: vasopresina y oxitocina) con excepción de la PRL que aumenta. De todo esto, se deduce que
únicamente la PRL se regula fundamentalmente por un inhibidor. El aumento de PRL es, de hecho, el
marcador más específico de la existencia de desconexión hipotálamo-hipofisaria.
La etiología del síndrome es por:
1) Traumatismo
2) Cirugía (sección del tallo)
3) Tumoral y metastásica
4) Patología inflamatoria del tallo hipofisario (sarcoidosis, TBC, histiocitosis X…)
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Para distinguir la desconexión del eje Ht-Hf del fallo primario de la hipófisis se utiliza:
o
o
o
El aumento de PRL (si hay desconexión éste es el marcador más específico)
El aumento de secreción de hormonas hipofisiarias con la inyección externa de los precursores
hipotalámicos (si hay desconexión; ya que la arteria hipofisiaria inferior está intacta). Hay que
tener en cuenta que la respuesta de las gonadotropinas puede no darse si la interrupción sucedió
muy atrás en el tiempo.
Sólo faltan todas las hormonas en lesión hipofisaria (en la desconexión la PRL está aumentada).
ALTERACIÓN DEL EJE DE GH

La GH estimula indirectamente el crecimiento lineal de los huesos a través de la producción en el hígado
de IGF-1. La GH estimula también en el hígado la síntesis de las proteínas transportadoras de IGF (IGFBPs; existen hasta 5), siendo la más específica la IGF-BP3. La elevación crítica de los niveles de IGF-1
ocurre durante el brote de crecimiento puberal, período en el que se debe alcanzar la talla final.

La IGF-1 posee una acción endocrina de inhibición de GH y junto con la IGF-2 posee una acción para y
autocrina a nivel del cartílago de crecimiento y los tejidos blandos estimulando de crecimiento lineal.

La GH muestra una liberación pulsátil característica. Los niveles circulantes son prácticamente
indetectables durante gran parte del día y se producen picos de liberación durante el ejercicio, el sueño y,
en niños, durante el estrés.

La GH está controlada por una regulación hipotalámica dual. Basalmente, prevalece el efecto inhibidor de
SS sobre la GH y sólo cuando la 1ª está inhibida (como ocurre durante el sueño) predomina la acción
liberadora de GHRH y hace que aumente la secreción de GH. La grelina es un péptido endógeno que
estimula la secreción de GH.

Medir los niveles de GH no tiene mucho valor diagnóstico debido a la gran amplitud del rango normal. Es
preferible medir los niveles del mediador periférico (IGF-1).
A) Exceso de GH: acromegalia y gigantismo (si es previo al cierre de las epífisis).
La acromegalia es la hipersecreción autónoma de la hormona de crecimiento de forma duradera (casi siempre
debida a un adenoma hipofisario).
El exceso de GH es más frecuente por ↑GH que por ↑GHRH. Aumentan los niveles de IGF-1 y de IGF-BP3 pero
no necesariamente los de GH.
Diagnóstico: (las determinaciones aleatorias de GH no deben utilizarse para el dx de acromegalia)
1. Sospecha clínica: gigantismo o rasgos acromegálicos (crecimiento de manos y pies, prognatismo,
macroglosia, etc).
2. Determinación de IGF-1 basal: cifras > 2U/ml de IGF-1 en ayunas indican acromegalia.
3. Supresión de GH con sobrecarga de glucosa: La SOG (sobrecarga oral con glucosa) reduce los valores
de GH en los individuos sanos pero no en los acromegálicos, que incluso pueden presentar una
hipersecreción paradójica. Si durante los siguientes 120 min a una SOG, los niveles de GH > 2ng/ml, el
dx de acromegalia es prácticamente seguro.
B) Déficit de GH:
La GH es la primera hormona que desaparece en las enfermedades de la hipófisis y del hipotálamo cuando el
proceso es gradual. Su déficit produce una disminución en la velocidad de crecimiento y finalmente enanismo, con
una talla baja patológica inferior al percentil 3 (P3) para la edad cronológica y un retraso en la maduración ósea.
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El déficit de GH puede tener diversas causas:
- alteración hipotalámica en la secreción de GHRH.
- alteración hipofisaria, como mutación en el gen de GH (rara)
- enanismo tipo Laron: defecto del receptor hepático de GH que causa una deficiente formación de
IGF-1.
- secreción de GH inactiva.
En todos los casos existen niveles disminuidos de IGF-1 y IGF-BP3, pero mientras que en las dos primeras
situaciones los niveles de GH están disminuidos (indetectables), en el enanismo tipo Laron y en la secreción de
hormona defectuosa los niveles de GH están aumentados.
Diagnóstico:
1. Sospecha clínica por talla baja patológica:
a. Por debajo del percentil 3 para la edad cronológica. Es importante valorar también la edad ósea en
una Rx de muñeca de la mano no dominante para distinguir este cuadro de un cuadro benigno, que
es el retraso constitucional del crecimiento, en el que tb existe una talla baja para la edad
cronológica pero adecuada para la edad ósea. S/e en el enanismo por déficit de GH existe talla baja
para la edad cronológica y ósea.
b. Talla final calculada 5cm por debajo de la talla genética estimada, calculada según la siguiente
fórmula:
talla padre + talla madre
+ 6,5cm si es varón
2
- 6,5cm si es mujer
2. Determinación de IGF-1 y de IGF-BP3
3. Test de estimulación para comprobar el déficit (tests dinámicos):
Los niveles circulantes de GH son indetectables y la determinación basal no tiene ningún valor. De ahí que
deban realizarse pruebas de estimulación de GH.
a) Farmacológicos:
 Pruebas de estimulación hipotalámica
o Estímulo con arginina IV
o Estímulo con L-DOPA
o Hipogñucemia insulínica
 Pruebas de estimulación hipofisaria
o Estímulo con GHRH
En general, se considera que una respuesta de GH ante un estímulo es (+) si se obtiene un pico
secretor > 10 ng/ml. Para establecer con seguridad el déficit de GH debe observarse falta de
respuesta en, al menos, dos pruebas repetidas.
b) Fisiológicos: ejercicio físico.
Si el resultado de estas pruebas es normal, no se descarta un déficit de secreción espontánea (disfunción
neurosecretora), por lo que ante una clínica muy sugestiva se debería evaluar la secreción espontánea de
GH a lo largo de 24 horas o durante el sueño.
4. Estudio de secreción espontánea nocturna de GH durante 12 horas: Mide el valor medio integrado de
secreción de GH nocturna: si <3-4 ng/ml, indica la existencia de una disfunción neiroendocrina. Este
estudio se hace cuando tiene talla baja patológica con dos test dinámicos normales.
5. RMN del área hipotálamo-hipofisaria
*Para el diagnóstico basta con confirmar: la talla baja patológica, al menos 2 tests de estimulación
farmacológica <10 ng/ml y una secreción espontánea de GH <3-4 ng/ml. También descartar que el defecto
de crecimiento sea debido a una disfunción tiroidea, malnutrición o enfermedad crónica.
4
ALTERACIÓN DEL EJE DE LA PROLACTINA

En condiciones normales (CN), la secreción de PRL es frenada por el Ht, que secreta un factor
hipotalámico inhibidor de la PRL, la Dopamina (DA). Además existen varios factores y circunstancias que
estimulan la PRL (causas fisiológicas de hiperPRLemia)
o Estrés
o Succión del pezón o estimulación de la pared torácica
o Fármacos antagonistas de la DA, como los psicofármacos
o Estrógenos
o TRH hipotalámica
Hiperprolactinemia
La hiperPRLemia patológica se define como la presencia de cifras circulantes de PRL > 20-25 ng/ml en
condiciones basales y reiteradas.
Etiología (cuasas patológicas de hiperPRLemia)
1) Enfermedades hipotalámicas
a. Tumores: craneofaringioma, hamartoma
b. Enfermedades infiltrativas: sarcoidosis, histiocitosis X
c. Lesiones: traumatismos, irradiación
2) Sección del tallo hipofisario
a. Traumatismos
b. Compresión tumoral
3) Enfermedades hipofisarias
a. Prolactinoma
b. Tumores secretores de TSH
c. Enfermedades infiltrativas
4) Fármacos
a. Bloqueadores DAérgicos: neurolépticos, metoclopramida
b. Antidepresivos
c. Antihipertensivos
d. Estrógenos
e. Opiáceos
5) Otras causas
a. Hipotiroidismo primario
b. I renal crónica
c. Cirrosis
d. Estrés
Sintomatología:





Galactorrea espontánea o a la presión (rara en varones)
Infertilidad
Amenorrea y alteraciones menstruales
Disminución de la libido
Impotencia en varones
5
Diagnóstico

Puesto que la PRL se estimula con el estrés, es necesario hacer varias determinaciones en situación basal
para establecer el dco de hiperPRLemia (PRL > 25 ng/ml).

No existe ninguna prueba de laboratorio para diferenciar las diversas causas de hiperPRLemia, aunque
niveles > 100 ng/ml sugieren la presencia de PRLoma y > 200 ng/ml es excepcional que no se deba a un
PRLoma.

La mayoría de los pacientes con un PRLoma muestran una elevación nula o mínima de PRL en respuesta
a TRH, en comparación con el aumento del 200% que se produciría en CN (pues es una secreción
autónoma).

RM (partes blandas), TAC (partes óseas, silla turca): para el estudio morfológico del Ht e Hf. La Rx lateral
de cráneo no se hace nunca.
Entre un 10-20 % de la población general tiene incidentalmas hipofisarios, es decir, microadenomas no
secretores. Por tanto, si en la TAC de un paciente con hiperPRLemia observamos una imagen de microadenoma
hipofisario, no podemos concluir que se trate de un PRLoma porque podría tratarse de un microadenoma no
funcionante o incidentaloma; simplemente se dca de “hiperPRLemia coincidente con microadenoma” y la actitud
implica sólo un seguimiento con pruebas de imagen y hormonales.
Adenomas hipofisarios
Pueden ser de dos tipos:
 microadenomas (< 1 cm de diámetro)
 Macroadenomas (> 1cm)
Se trata de enfermedades distintas, no existiendo evidencia de que un microadenoma evolucione a macroadenoma.
Los microadenomas sólo se tratan si la hiperPRLemia que producen da lugar a síntomas como galactorrea,
amenorrea o infertilidad.
En cambio, los macroadenomas tienen un comportamiento más agresivo por su:
 Invasión: destrucción de estructuras vecinas
 Expansión: compresión del QO  Síndrome quiasmático: hemianopsia bitemporal (exploración por
confrontación).
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