Reactividad de Piridinas

PIRIDINAS
Piridinas
 La piridina y sus derivados sencillos son líquidos
estables y relativamente poco reactivos, tienen
olores penetrantes y algo desagradables
 Se utilizan como bases y como disolventes
N
 La piridina y las picolinas (metilpiridinas) son completamente miscibles en
agua
 La piridina se aisló por primera vez de huesos pirolizados (también el pirrol)
 El nombre deriva del griego: “pyr” fuego + “idina” terminación usada para
las bases aromáticas: fenetidina, toluidina, etc.
 La piridina y sus alquilderivados más sencillos se han obtenido durante mucho
tiempo del alquitrán. En los últimos años esta fuente ha sido desplazada por
procesos sintéticos. A escala comercial se obtiene por interacción en fase
gaseosa de crotonaldehído, formaldehído, amoníaco, vapor y aire utilizando
un catalizador de sílice-alúmina (Rto.=60-70%)
Piridinas
 El anillo de piridina juega un papel importante en muchos procesos biológicos:
NAD+ (coenzima): dinucleótido de nicotina y adenina, interviene en procesos de
oxidación-reducción; la NICOTINAMIDA o el ÁCIDO NICOTÍNICO intervienen en
su biosíntesis
CONH2
COOH
CONH2
-
O O
O P
-O
O
P
O
O
N
N
Nicotinamida
(Niacina)
Ácido nicotínico
CH2OH
HO
N+
OH
O
HO
H
N
Piridoxina: Vitamina B6
NH2
N
N
OH
N
H3C
NAD+
N
CH2OH
HO
O
CH3
N
Nicotina: Alcaloide altamente tóxico
Piridinas
 Muchos derivados sintéticos de piridina son agentes terapéuticos:
O
C
H
N
NH2
Cl
N
HN
H
N
Isoniazida:
agente antituberculoso
Epibatidina: analgésico
N
O
N
N
H
O
S
N
N
N
NH2
Sulfapiridina:
sulfonamida antibacteriana
Nemertilina: antitumoral
Piridinas
t
CO2 Bu
CO2Et
EtO2C
H3C
N
H
Cl
CH3
Lacidipina
CO2Et
MeO2C
H3C
Antihipertensivos
O
N
H
NH2
Amlodipino
 Algunos derivados de piridina son herbicidas o fungicidas:
SO2CH3
+
H3C N
+
N CH3
2 Cl
Paraquat: herbicida
Cl
Cl
Cl
N
Cl
Davicil: fungicida
Piridinas
REACTIVIDAD
E+
d+
Nu- d +
d+
N
dMás susceptible a ataque por NuMenos susceptible a SEAr
Nu-
E+
E+
Nu-
Piridinas
REACCIONES CON REACTIVOS ELECTRÓFILOS
 ADICIÓN AL NITRÓGENO:
Cuando una piridina reacciona como base (o como nucleófilo)
con un E+ se forman cationes piridinio:
N
..
E+
N+
E
Piridinas
1.- PROTONACIÓN
La piridina forma sales cristalinas (generalmente higroscópicas) con muchos ácidos
próticos:
+ H X
N
..
N+
H
_
X
 En disolución acuosa pKa (piridina)=5.2  base más débil que aminas alifáticas
(pKa = 9-11)
 En fase gaseosa la basicidad de la piridina es análoga a la de las aminas alifáticas
 indica una mayor solvatación de los cationes amonio alifáticos que de los
cationes piridinio
Piridinas
 Los sustituyentes electrodonadores generalmente aumentan la basicidad:
Me
Me
Me
N
pKa
5.97
N
5.68
N
6.02
 Cuando una piridina tiene sustituyentes con efectos inductivos y conjugativos
opuestos, las variaciones en la basicidad son más complejas:
OMe
N
pKa
3.3
OMe
N
6.6
Piridinas
2.- NITRACIÓN
Se produce con sales de nitronio. Uno de las más utilizadas es el tetrafluoroborato
de nitronio:
+
H3C
N
..
CH3
+
NO2
BF4
Et2O / t.a. H C
3
Tetrafluoroborato de
1-nitro-2,6-dimetilpiridinio
+N
CH3
NO2
BF4
AGENTE NITRANTE
NO ÁCIDO
CH3-CN, t.a.
NO2
+
H3C
N
CH3
Piridinas
3.- AMINACIÓN
La introducción de un N (“positivo” ) en el nitrógeno básico de las piridinas se
puede relizar con:
 HOSA: O-sulfato de hidroxilamina
O
H2N O S OH
O
Me
O
 MSH: O-mesitilénsulfonato de hidroxilamina
H2N O S
Me
O
O
BUENOS GRUPOS SALIENTES -O
S OH
O
Me
O
-O S
Me
Me
O
Me
+
N
..
H2N OSO3H
HI
K2CO3
90ºC
N+
- NH
IN+
NH2
68%
Yoduro de N-aminopiridinio
Piridinas
4.- OXIDACIÓN
Las piridinas (igual que las aminas 3arias) reaccionan suavemente con perácidos dando
N-óxidos:
+
N
..
CH3-COOH / H2O2
65ºC
N+
-O
95%
N-Oxido de piridina
Piridinas
5.- SULFONACIÓN
Cuando la piridina reacciona con el SO3 se obtiene el N-sulfonato de piridinio
(zwiteriónico y cristalino) que se hidroliza con H2O y calor:
O
+
N
..
O S
CH2Cl2
O
H2O

+N
t.a.
+N
O S O
O-
90%
H
-
HSO4
Este compuesto, conocido como “Complejo trióxido de azufre-piridina” (SO3•py)
es un agente sulfonante suave:
O
+
N S O-
..
N
H
O
100ºC
N
H
SO
3
90%
HCl
+N
H
N
H
SO3H
Piridinas
6.- HALOGENACIÓN
Las piridinas reccionan con halógenos dando compuestos sólidos cristalinos
solubles en disolventes orgánicos.
+
Br2
CCl4
N
..
N+
- Br2
70%
La formulación más correcta para estos compuestos es como híbrido de resonancia:
N+
N
..
Br
Br
- Br
- Br
Br
Br
N+
Piridinas
Estas sales son distintas del “perbromuro de piridinio” que se obtiene por tratamiento
del hidrobromuro de la piridina con Br2 y que no contiene enlace N-Br:
+
N
..
Br2
BrH
N+
H
Br
N+
H
-
Br3
Br
-Br
Br
Br
Br
- Br
- Br
Br
Br
Perbromuro de piridinio
CRISTALINO, ESTABLE Y COMERCIAL
Fuente de Br2 (cuando se necesita en
pequeña cantidad
Piridinas
7.- ACILACIÓN
Los haluros de ácidos carboxílicos y de ácidos arilsulfónicos reaccionan rápidamente
con las piridinas generando sales de N-acil- y N-arilsulfonil- piridinio en disolución
que, a veces, se aíslan como sólidos cristalinos:
- X N+
O S O
Ar
O
Ar
S X
O
SALES DE
N-ARILSULFONILPIRIDINIO
N
..
O
R C
X
+N X C
O
R
SALES DE
N-ACILPIRIDINIO
Piridinas
Estos compuestos se utilizan para preparar:
 Ésteres y sulfonatos a partir de alcoholes
 Amidas y sulfonamidas a partir de aminas
SULFONATOS
ÉSTERES
O
Ar
S OR'
O
O
Ar
S NH-R'
O
SULFONAMIDAS
R'
R'
R'
OH
NH2
- X N+
O S O
Ar
+N X R'
C
O
R
OH
NH
.. 2
O
R C
O R'
O
R C
N R'
H
AMIDAS
Piridinas
Ejemplo:
H3C
N
H3C
CH3
N
CH3
..
O
+ Ph
N
..
C
Cl
R OH
..
CH3CN, 4ºC
NaBPh4
Ph C
+N
Ph B4
O
DMAP
O
C
95%
+
Ph
H3C
N
+N
H
O R
CH3
Ph4B-
Piridinas
8.- ALQUILACIÓN
Los haluros y los sulfatos de alquilo reaccionan fácilmente con piridinas generando
sales de N-alquilpiridinio:
SN
CH3OSO3-
N+
CH3
SN
O
H3C O S O CH3
N
..
H3C
I
O
+N
I
-
CH3
 Un aumento en la sustitución en torno al N impide la reacción de SN y potencia
la E (eliminación)  La Colidina (2,4,6-trimetilpiridina) es una base muy útil en
procesos de eliminación:
CH3
+ base
- nucleófilo
H3C
N
..
CH3
Piridinas
Con el acetiléndicarboxilato de dimetilo (DMAD), primero se produce una
N-alquilación y el zwiterión que se forma se adiciona como nucleófilo a otra
molécula de DMAD. El producto resultante cicla, vía Adición Nucleófila
intramolecular y se tautomeriza al producto más estable (el más conjugado):
CO2Me
N
..
C
+N
Et2O, t.a.
MeO2C C C CO2Me
MeO2C
_
+N
_
CO2Me
C
CO2Me
MeO2C
CO2Me
CO2Me
CO2Me
H
N
CO2Me
~H
N
CO2Me
MeO2C
30%
H
CO2Me
CO2Me
MeO2C
CO2Me
CO2Me
Piridinas
 SUSTITUCIÓN EN EL CARBONO
La entrada del E+ en una posición carbonada se puede producir a través de:
 Una baja concentración de piridina libre presente en el equilibrio
PIRIDINA  PIRIDINIO
 El catión piridinio (especie mayoritaria en dicho equilibrio)
+
E+
PIRIDINA
N
..
PIRIDINIO
LENTA:
E
+N
E
E
H
+
H
N
 concentración de py libre
..
 densidad electrónica de
os Carbonos de la py
Complejos s
+
MUY LENTA:
 Barrera energética para el
ntermedio dicatiónico
+
+N
E
E
H
E
N
..
H
+
E
N+
E
Piridinas
Y
d-
d+ E
H
d+ E
N
dH Y
N
+
E
H
Y
N
Complejo s
H
+
EY
E
N
+
N
Coordenada de reacción
HY
Piridinas
 La reacción de la piridina con E+ es un proceso poco favorecido; con E+ débiles
no se va a producir:
 Alquilación (R+) y acilación (RCO+) de Friedel-Crafts
Reacción con iones diazonio (R-N2+) y con ácido nitroso (NO+) y
Reacción de Mannich (R-CH2=N+Me2, iones iminio)
 Cuando la piridina reacciona con un E+ lo hace en b
La velocidad de sustitución en las distintas posiciones se puede evaluar:
estudiando la estabilidad de los complejos s intermedios y admitiendo
que estas estabilidades reflejan las energías relativas de los estados de
transición que conducen a ellos
Piridinas
+
a
+
N
+
b
E+
H
E
+
g
N
+
H E
H
E
N
H
E
N
N
H E
H E
+
N
H
E
H
E
H
E
N
N
+
+
+
N
+
N
El complejo s resultante de ataque en b es más estable al no poseer carga + en el N
Piridinas
1.- INTERCAMBIO H-D
Con DCl-D2O se logra un intercambio selectivo en posición a -:
N
..
D Cl
D2O
_
+N
D
D Cl
_
Cl
+N
N
D
D
ILURO
El proceso no transcurre por adición electrofílica (como en el benceno) sino a través
de un iluro intermedio que se forma por desprotonación del catión 1H-piridinio
Piridinas
2.- NITRACIÓN
La piridina, en condiciones drásticas, conduce a 3-nitropiridina con un rendimiento
muy malo:
NO2
HNO3c / H2SO4
N
300ºC, 24h
6%
N
Cuando existen dos o más grupos metilo (“activantes”) en un anillo de piridina, la
nitración se produce más fácilmente:
La colidina (2,4,6-trimetilpiridina) y su sal cuaternaria, el yoduro de 1,2,4,6tetrametilpiridinio, se nitran en las mismas condiciones a velocidad similar.
Piridinas
 La nitración de la colidina transcurre a través de un piridinio intermedio:
Me
Me
Me
NO2
HNO3
Me
oleum, 100ºC
Me
N
..
Me
90%
Me
N+
H
Me
Me
oleum, 100ºC
Me I
Me
Me-I
NO2
HNO3
N+
N
I
Me
Me
Me
Me
_
Me
N+
Me
_
Me I
70%
Piridinas
Nueva nitración de la piridina con N2O5 “vía” una transposición sigmatrópica (1,5):
N2O5
N
..
_
N+
NO2
O2N O NO2
(Ranes y col. 1999)
NO3
_
S
O
Na+
(*)
O
NaHSO3
O
N
OH
O
S
H NO2
OH
NO2
* Transposición sigmatrópica 1,5
**Eliminación del nucleófilo
O
N
H H
D
H
H
OH
(**)
NO2
75%
N
Transposición sigmatrópica. Migración de
un enlace s a lo largo de una cadena de
polieno con movimiento de enlaces p
S
O
H H
D
H
H
Piridinas
3.- SULFONACIÓN
La piridina con H2SO4 c.c., o con oleum, solo origina el ácido 3-piridina sulfónico con
bajo rendimiento después de largos tiempos de reacción y a temperaturas elevadas
(~320ºC).
Cuando se adiciona HgSO4 en cantidades catalíticas, la sulfonación se produce con
facilidad:
SO3H
N
Rto.
SO3H
H2SO4c.c.
H2SO4c.c.
oleum
N
HgSO4
N
70%
Piridinas
 La sulfonación de la 2,6-di-terc-butilpiridina se produce fácilmente con SO3 /
SO2 (líq.) a -10ºC debido al impedimento estérico que existe para que el SO3 se
adicione al nitrógeno:
SO3H
H3C
H3C
+N
CH3
_
SO3
CH3
H3C
CH
CH3 3
H3C
N
CH3
CH3
CH3
CH3
SO3 / SO2
-10ºC
H3C
H3C
N
CH3
CH3
CH
CH3 3
70%
H
+
H3C
H3C
N
CH3
_
SO3
CH3
CH
CH3 3
Piridinas
4.- HALOGENACIÓN
La piridina con Br2 / oleum (SO3) origina la 3-bromopiridina con buen rendimiento:
Br
Br Br
60%oleum
N
86%
+N
_
N
SO3
Con H2SO4 del 95% la bromación no se produce  probablemente la bromación
transcurre a través del N-sulfonato de piridinio
La cloración se produce con Cl2 a 200ºC y en presencia de AlCl3 a 100ºC:
Cl
Cl2 / AlCl3
33%
100ºC
N
N
Piridinas
5.- SUSTITUCIONES ELECTROFÍLICAS EN PIRIDINAS
ACTIVADAS
 Los sustituyententes electroatractores disminuyen la reactividad
con E+ hasta anularla. Con halógenos se puede producir reacción
siempre que exista la suficiente cantidad de piridina libre en el
equilibrio
 Los sustituyententes electrodonadores: -NH2, -OH e incluso -R
aumentan la reactividad
 La SEAr se produce
(incluso a través del intermedio dicatiónico)
Ejemplos:
•

•
*
*
N
•
*
NH
Piridil-2-amina

Br

N
•
NO2
Br
*
Br2/AcOH
2
•
*
NH2
HNO3 / H2SO4
t.a.
N
NH2
Piridinas
Con activantes en posición 3- la SEAr se produce en la posición 2-:
*
*
•
*
N
•
NH2
NH2
Cl2 / AlCl3
*
N
OH
Cl
OH
HNO3
H2SO4
N
N
REACCIÓN DE MANNICH
OH
O
H C
H
Me
:N H
Me
H2O, 100ºC
N
70%
H3C
N
CH3
Base de Mannich
NO2
Me
HO
CH2 N
Me
Me
H2C N +
Me
+
H2C N
Me
Me
Piridinas
6.- RECCIONES CON OXIDANTES
El anillo de piridina es bastante inerte a la oxidación ( benceno). Es más resistente
en medio ácido, en medio alcalino se oxida más rápidamente que el benceno
 En condiciones enérgicas (KMnO4 acuoso, neutro, Tª en tubo cerrado) conduce
a CO2
 Se pueden oxidar las cadenas carbonadas sin alterar el anillo
Me
COOH
O2, 4 atm
DMF, t.a.
N
N
70%
 El SeO2 oxida selectivamente las cadenas laterales en posiciones 2- y 4- :
Et
SeO2
N
Me
piridina
110ºC
Muy tóxico (solo a escala
de laboratorio)
Et
N
COOH
76%
Piridinas
REACCIONES CON REACTIVOS NUCLEÓFILOS
Características de piridina y análogos (diazinas, quinolinas e isoquinolinas)
Las reacciones de SN transcurren en dos pasos:
 Adición del Nucleófilo
 Eliminación de una entidad cargada negativamente
_
_
Y
G
Y
_
G
G
Y
Complejo de Meisenheimer
Las velocidades de sustitución en las distintas posiciones se pueden evaluar estudiando las
estructuras de los intermedios (complejos de Meisenheimer) y asumiendo que sus estabilidades
relativas reflejan las energías relativas de los ET  que conducen a ellos
Piridinas
Estas reacciones transcurren fácilmente en posiciones a- y g- debido a:
 Ser las más deficientes en electrones
 La capacidad del nitrógeno para acomodar la carga negativa:
analizando los intermedios de Meisenheimer vemos que cuando la SN se produce en b no
existe ninguna forma resonante con carga negativa en el N  menos favorecida la SN en b
_
a
N
b
Y
G
G
_
_
Y
N
_
G
_
Y
Y
N
Y
N
G
G
Y
Y
_
Y
G
G
_
_
N
N
G
G
Y
_
g
N
N
G
Y
_
Y
N
N
G
Y
_
N
_
N
G
Piridinas
 Generalmente la posición a- está más favorecida para la incorporación del nucleófilo por el
efecto -I del N
 Estas reacciones de SN se producen con más facilidad cuando G es electroatractor y buen
grupo saliente
_
a
N
b
Y
G
G
_
_
Y
N
_
G
_
Y
Y
N
Y
N
G
G
Y
Y
_
Y
G
G
_
_
N
N
G
G
Y
_
g
N
N
G
Y
_
Y
N
N
G
Y
_
N
_
N
G
Piridinas
1.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO DE
HIDRURO
En estos procesos, el último paso de la reacción es la salida de un H- (muy mal
grupo saliente) y generalmente se necesita un agente oxidante como aceptor
_
del hidruro
H
_
Nu
_
N
N
H
Nu
Aceptor de H-
N
Nu
N
E
Diferencia con los procesos de SEAr:
E
N
+
+
N
E
H
H+
Aceptor de H+
 Los procesos de SN con desplazamiento de hidruro que mejor se producen
tienen lugar con NUCLEÓFILOS MUY REACTIVOS
Piridinas
1.1.- Alquilación y arilación
Alquil- y aril-litios (R-Li, Ar-Li) se adidicionan a piridinas originando dihidropiridinas
litiadas en el nitrógeno que se convierten en piridinas sustituidas por pérdida de LiH
originada por calor, oxidación, etc
d- d+
Ph
O2
Li
N
..
N
Li
 A veces se aisla el intermedio litiado
H
Ph
80%
N
Ph
Ph-CH3, 100ºC
60%
 Se produce en a-, salvo en casos especiales con R(Ar)-Li muy blandos
 Cuando las las posiciones 2 - y 6- están libres se puede lograr disustitución con exceso de
R(Ar)-Li
 Las sales de piridinio dan mejor esta reacción que las piridinas (  reaccionan con RMgX)
Piridinas
1.2.- Aminación
Tiene lugar con amiduro sódico desprendiéndose H2 y conduce a piridilaminas
( se denomina “reacción de Chichibabin ”).
La transferencia del “H-” y la producción de H2 implica, probablemente, la interacción
de la aminopiridina que se va formando con el intermedio aniónico actuando la primera
como ácido:
CH
3
N
CH3
_
+
NH2 Na
H
100ºC
N
_
N
NH2
Na+
H
N
N
H
H2
75%
_
N
NH2
HN
Na+
N
Piridinas
1.3.- Hidroxilación
El OH- es un nucleófilo más débil que el ión NH2- y solo reacciona con la piridina a
muy altas temperaturas para dar lugar a 2-piridona con muy bajo rendimiento:
NaOH
N
T
H
N
_
OH
N
N
OH
Na+
H
Bajo Rto.
Este proceso está más favorecido en:
 Quinolinas e Isoquinolinas  menor perdida de aromaticidad
 Sales de piridinio  son más p-deficientes
O
Piridinas
2.- SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA CON DESPLAZAMIENTO DE
BUENOS GRUPOS SALIENTES
Cuando el Nu- sustituye a un átomo o grupo que es un buen grupo saliente
(= buen nucleófugo), la SN ocurre con facilidad
Los halógenos en a- y en g- de las piridinas se sustituyen con Nu- variados mediante
un proceso de ADICIÓN-ELIMINACIÓN facilitado por el efecto electroatractor
del halógeno y su capacidad como grupo saliente
_
X
_
Nu
N
X
LENTA
Nu
N
_
X
RÁPIDA
N
Nu
El X más electronegativo es el F  se favorece la adición del Nucleófilo; aunque el
F - sea mal saliente, la sustitución va muy bien en fluoropiridinas
Piridinas
Ejemplos:
N
Ph SH
Et3N:
Cl 100ºC
Cl
+
S-Ph
N
93%
+
CH3OH CH3O Na
95%
Cl
N
_
O-CH3
N
Na +
O-CH3
NH2
Br
Br
Br
NH3 acuoso
CH3
N
65%
N
F
CH3
PhLi / Et2O
-10ºC
160ºC
N
S-Ph
N
H
_
_
+
Et3NH, Cl
t.a.
N
82%
Ph
Piridinas
3.- SUSTITUCIONES “vía” ELIMINACIÓN-ADICIÓN
La reacción de 3- ó 4-bromopiridina con una amina secundaria en un medio básico
fuerte: Na+NH2- / tBuO-Na+ conduce a una mezcla de 3- y 4-alquilaminopiridinas.
Se trata de una reacción de eliminación-adición a través de un intermedio análogo
al bencino, no es una SNAr:
H
Br
..
_
N
N
H
THF / 40ºC
H
N
N
_
t
Na+NH2 / BuO Na +
Br
N
N
+
N
1
:
90%
N
1
Piridinas
MENOS ESTABLE
 En piridinas:
N
 Con 2-halopiridinas o con 3-halopiridinas sustituidas en 4-:
OR
OR
Br
N
Br
N
N
N
Piridinas
4.- REACCIÓN CON BASES FUERTES. PIRIDINAS LITIADAS
(LITIACIÓN)
Se pueden preparar las tres piridinas litiadas (a-, b- y g-) por intercambio de
halógeno con un alquil-litio (nBuLi) en éter como disolvente y a baja temperatura
para evitar la SN.
 Las litiopiridinas así obtenidas permiten introducir E+ carbonados en el anillo
piridínico:
H
Br
O
Li
Ph
nBu-Li
N
Et2O, -78ºC
_ +
O Li
OH
H2O
C6H5
C6H5
N
N
Ph
N
C N
Ph
Ph
_
N Li+
N
HCl / H2O
O
N
61%
80%
Piridinas
 Bases fuertes y menos nucleófilas permiten llevar a cabo litiaciones directas
en piridinas a bajas temperaturas (¡cuidado con alquilpiridinas!). H C
3
BASES FUERTES
POCO NUCLEÓFILAS
H3C
H3C
N
_
+_
Li N
CH3
CH3
CH3
CH3
Li +
H3C
LiTMP: Tetrametilpiperiduro de litio
LDA: Diisopropilamiduro de litio
La litiación transcurre en a- y en g- y dependiendo del disolvente predomina en
una u otra posición:
 Disolventes no polares (éter-hexano): a Disolventes polares: g O
CH3
CH3
CH3
Ph C
BF3
0ºC
N
LiTMP / -78ºC
Et2O
H
_
N+
BF3
Li
H2O
N
Ph
OH
85%
Piridinas
5.- SUSTITUCIÓN POR RADICALES CARBONADOS
Con diversos radicales, las piridinas experimentan sustitución homolítica de
H• por R•
 La sustitución se produce preferentemente en C-2 y aunque la proporción
exacta de aductos depende del método de generación de los R• se observa
una alta selectividad por la sustitución en a- con radicales nucleófilos en
medio ácido
O
Ph
Ph C
Ph
O OH
N
Ph
.
.
Ph
AcOH
+
+
N
Ph
N
N
54
:
82
:
32
:
18
(3- + 4-)
14
Piridinas
6.- DIMERIZACIÓN
Con Na ó Ni, a pesar de las aparentes condiciones reductoras, tiene lugar una
dimerización oxidativa
 Con Ni se obtiene 2,2’-bipiridina
 Con Na se obtiene 4,4’-bipiridina
En ambos procesos la reacción implica la formación de un anión-radical por cesión
de 1e- del metal al heterociclo. En el caso del Ni, la dimerización 2,2’- parece que
se favorece por quelación a la superficie del metal:
N
_
Ni Raney
ó Na / THF
N
e-
.
H
N
.H
H H
N
N
N
N
Na
N
_
O2
Ni
_
Na+ N
H
H
_
N Na+
2 NaH
N
Piridinas
7.- REACCIONES CON AGENTES REDUCTORES
Las piridinas se reducen más fácilmente que los derivados bencénicos
 Reducción catalítica.- Conduce a piperidinas a T ambiente y p atmosférica:
H2 / Pt
N
AcOH, t.a., p.atm.
N
H
 Hidruros Metálicos.- Con NaBH4 no hay reacción. Con LiAlH4 se adiciona 1 equiv.
de “ H- ” y se forman aluminatos mixtos de dihidropiridinas útiles como agentes
reductores selectivos:
N
LiAlH4
H
24h, t.a.
H
N
N
H
H
Al
H
H
_
H
N
H
N
Li
+
Piridinas
 Con Na / EtOH.- Se obtienen mezclas con predominio de 1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina:
Na
N
EtOH
+
OTROS PRODUCTOS
N
H
Producto Mayoritario
 Con Na / NH3(liq.).- Se obtiene 1, 4-dihidropiridina:
H H
Na / NH3 (liq.)
N
EtOH
N
H
HIDROXIPIRIDINAS
Hidroxipiridinas
Estos compuestos presentan TAUTOMERÍA: el H puede cambiar de posición
entre el O y el N
 En condiciones normales, los isómeros a- y g- existen como piridonas
(forma carbonílica) y el tautómero hidroxílico solo se detecta, en
cantidades significativas, en disoluciones diluidas en disolventes polares
o en fase gaseosa
N
OH
..
N
H
OH
O
N
N
..
H
O
_
+N
H
O
_
O
+N
H
Hidroxipiridinas
 El isómero b- está en forma hidroxílica:
OH
O
N
N
H
H
No aromático
 En equilibrio con su tautómero zwitwriónico (la relación entre ambos depende
del disolvente)
_
O
OH
_
O
O
O
_
_
N
+N
H
+N
H
+N
H
+N
H
Hidroxipiridinas
REACTIVIDAD DE PIRIDONAS E HIDROXIPIRIDINAS
1.- PROTONACIÓN
La 3-hidroxipiridina se protona en el N, tiene un pKa típico de una piridina (5.2);
las piridonas son menos básicas y se protonan en el oxígeno ( amidas)
pKa = 3.3
O
OH
..
N
N
O
pKa = 5.2
H
pKa = 0.8
..
N
H
Hidroxipiridinas
2.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA
Se produce más fácilmente que en la piridina y tiene lugar en orto- y para- respecto
a la función oxigenada:
_
_
..
N
_
O
H
+N
O
+N
H
H
..
OH
..
_
+N
O
H
+
OH
+
OH
+
OH
_
_
N
N
N
N
O
O
_
O
O
_
..
N
H
+N
H
O
+N
H
_
+N
H
Hidroxipiridinas
 Las piridonas se pueden halogenar, nitrar y sulfonar
 En disoluciones débilmente ácidas, la SE procede “vía” la piridona libre, pero en medios
fuertemente ácidos la reacción transcurre a través del intermedio protonado con la
misma regioselectividad:
Cl
Cl
Cl2 / H2O
N
H
H
80%
t.a.
O
N
H
O
+
OH
O
O
NO2
HNO3 / H2SO4
..
N
H
38%
100ºC
+N
H
N
H
 La SE en la 3-hidroxipiridina no es selectiva, conduce a mezclas predominando a veces el
producto de sustitución en C-2 (lo mismo sucede en 3-alcoxipiridinas)
OH
Br2
OH
HCl
40%
NaOH(10%)
N
N
Br
Hidroxipiridinas
+
OH
OH
OH
H
CH2O, Me2NH
HCl, H2O
100ºC
N
OH
N
N
CH2
H3C
N
H3C
+
N
N
CH3
H3C
CH3
N
CH3
70%
3.- DESPROTONACIÓN
 Las piridonas no sustituidas en el nitrógeno son ácidos (pKa  11) que por desprotonación
originan aniones ambidentados. Las sales de metales alcalinos de 2- y 4-piridonas se
alquilan en el N (N-sustitución):
+
H3C
N
H
O
(CH3)2SO4
_
+
Na CH3O
CH3OH

+
Na
H3C
N _ O
H3C
N
CH3
74%
O
Hidroxipiridinas
O
O
+
N
H
OEt
BrCH2 CH
OEt
KOH (85%)
EtOH
130ºC, 7h
60%
N
OEt
OEt
 Con las sales de plata predomina la O-alquilación y con diazoalcanos se obtienen mezclas en
función del diazoalcano empleado, con diazometano predomina la O-metilación:
_
O
O
COOH
+
H3C N N
+
H3C N N
_ +
H2C N N
N
H
O
O
N
_
O
COOCH3
N
O
CH3
Hidroxipiridinas
4.- SUSTITUCIÓN DEL OXÍGENO
 La conversión del C=O de las piridonas en un buen grupo saliente juega un papel importante
en la química de estos compuestos. Con oxicloruro de fósforo (POCl3) y/o pentacloruro de
fósforo (PCl5), las piridonas se transforman en cloropiridinas a través de un clorofosfato
intermedio:
O
POCl3
..
N
H
O
Cl
O P Cl
Cl
PCl5

+N
H
O
_
Cl
P Cl
Cl
P Cl
Cl Cl
N
H
+
85%
O
O
N
ClH
+
PO2Cl
Cl
Hidrogenolisis
N
H
AMINOPIRIDINAS
Aminopiridinas
En estos compuestos también se puede presentar el fenómeno de la tautomería
 Existen en la forma amino-. El equilibrio en los isómeros a- g- se desplaza en
sentido contrario a lo observado en los derivados oxigenados correspondientes:
N
..
NH2
+
NH2
N
_
N
H
NH2
..
+
NH2
NH
N
N
_
N
H
..
+
NH2
NH2
NH
_
N
N
NH
N
H
H
Aminopiridinas
REACTIVIDAD DE AMINOPIRIDINAS
1.- PROTONACIÓN
Son más básicas que la piridina y forman sales cristalinas por protonación en
el N piridínico
..
NH2
N
..
pKa = 7.2
..
NH2
..
NH2
N
..
N
..
pKa = 6.6
pKa = 9.1
 Los isómeros a- y g- son más básicos
Aminopiridinas
 Son monobásicas pues la deslocalización de la carga entre ambos nitrógenos
evita la adición de un segundo protón.
H+
N
NH2
..
+N
H
H
..
NH2
+
NH2
N
NH2
+ NH2
NH2
H+
N
+N
N
H
H
 Esta deslocalización no es posible en el isómero b- que en medio fuertemente
ácido puede formar un dicatión:
NH2
N
..
NH2
H+
+N
H
+
NH3
Ácido fuerte
pKa = -1.5
+N
H
Aminopiridinas
2.- ALQUILACIÓN
 La alquilación a temperatura ambiente es irreversible y conduce al producto de
control cinético por ataque al nitrógeno más nucleófilo, el N piridínico:
..
NH2
H3C
N
_
N
..
NH2
+
NH2
+
NH2
I
..
N
+N
CH3
CH3
_
I
Rto. cuantitativo
 Cuando se utiliza un medio básico fuerte, la alquilación se produce en el N amínico
a través del anión correspondiente:
N
N
H
CH3
a) NH2Na
N
b) PhCH2Br
CH3
CH3
N
N
Ph
N
CH3
72%
Aminopiridinas
3.- ACILACIÓN
 La acilación conduce al producto de reacción en el -NH2 en un proceso reversible
con control termodinámico.
En la acetilación de la 4-aminopiridina se obtiene 4-acetilaminopiridina debido,
probablemente, a una desprotonación de la sal de N-acetilpiridinio inicialmente
formada seguida de una acilación en el grupo amino y una pérdida posterior del
grupo acetilo unido al nitrógeno piridínico al elaborar la reacción en un medio
acuoso:
O
H3C C
O
H
NH2
N
H
_
AcO
O
CH3
H3C C
NH
O
CH3
HN
- AcOH
N
Ac2O
Et3N
..
N
+N
H3C
O
H3C
+N
O
H3C
_
AcO
O
O
H2O
NH
N
50%
Aminopiridinas
4.- SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA
Se produce más fácilmente que en la piridina y tiene lugar en orto- y para- respecto
al grupo amino
 Los isómeros 2- y 4- se nitran con relativa facilidad en posición b:
•*
*•
N
•
NO2
HNO3 c.c. / H2SO4 c.c.
50-100ºC
NH2
*
O2N
+
N
N
NH2
20%
NH2
60%
 Estudios realizados en dialquilaminopiridinas ponen de manifiesto que la reacción
tiene lugar “vía” las sales correspondientes.
 La bromación también transcurre en b- y en la 2-aminopiridina el producto
bromado en 5- es de nuevo el mayoritario:
N
NH2
Br2
AcOH
20ºC
Br
NaOH
90%
N
NH2
 Las b-aminopiridinas experimentan preferentemente adición de E+ en posición 2-
Aminopiridinas
5.- REACCIONES EN EL N EXOCÍCLICO
Las aminopiridinas reaccionan con ácido nitroso dando lugar a sales de diazonio.
Las que corresponden a los isómeros a- y b- se hidrolizan fácilmente a piridonas.
Si se actúa cuidadosamente se pueden lograr productos de
sustitución del N2 (tipo Sandmeyer) y de copulación
(por ejemplo con fenoles):
HO
..
OH
+
N2
NH2
N
NaNO2
N
HCl 0.5N, 0ºC
Diazotación
NaNO2 HBF4
0ºC
Copulación (SEAr)
0ºC pocos minutos
F
95%
N
N
OH
O
N
N
H
N
56%
N
ALQUILPIRIDINAS
Alquilpiridinas
CARACTERÍSTICA PRINCIPAL : desprotonación de los grupos alquilo en el C
adyacente al anillo (Ca)
Medidas de pKa y de intercambio H/D indican que el orden de acidez en las tres
metilpiridinas isómeras es: g - > a- >>>> bJUSTIFICACIÓN: estabilidad de los aniones resultantes de la desprotonación
_
_
Base
N
CH3
N
CH
_ 2
_
CH2
CH3
N
_
CH2
_
CH2
CH3
Base
N
CH2
_
CH2
N
_
N
CH2
CH2
CH2
_
N
N
CH2
_
N
N
N
CH2
_
Base
N
N
CH2
_
N
N
Alquilpiridinas
 En situaciones competitivas (a -  g -), el carbanión que se produzca de forma
mayoritaria dependerá de las condiciones de reacción (contraión, disolvente).
Generalmente: amiduros metálicos desprotonan en g alquil-litios desprotonan en a-
R
Met+
– NH
2
R
N
R’-Li
 Los aniones así generados, enaminatos ( enolatos) pueden participar en muy
diversas reacciones con electrófilos:
PhLi
N
CH3
O
N
CH2
N
_
CH2
O
Ph C
OEt
N
Ph
Alquilpiridinas
CH3
CH2 Na
NaNH2
N
nPro-O-NO2
NH3 liq.
58%
N
N
Ph-Li
N
NO2
+
CH3
N
Li
CO2
O
HCl, EtOH
N
OEt
37%
CH3
CH3
Bu-Li
N
CH3
Ph
S S Ph
N
SPh
Alquilpiridinas
ADICIONES TIPO MICHAEL SOBRE VINIL Y ALQUINILPIRIDINAS
O
CH2(COOEt)2
N
+
-
Na OEt / EtOH

CO2Et
33%
N
+
Na
CO2Et
N
OEt
_
O
EtOH
OEt
CO2Et
N
_
+
Na
N
+
Na
CO2Et
_
CO2Et
CO2Et
Alquilpiridinas
H
N
..
R
N
AcOH
R
N
N
R
R
-
CH3O Na
CH3OH
reflujo
N
R
-
CH3O
+
OMe
OMe
N
R
OMe
N
R
89%
ALDEHÍDOS, CETONAS
ÁCIDOS Y ÉSTERES
PIRIDÍNICOS
Aldehídos, Cetonas, Ácidos y ésteres piridínicos
Su reactividad es análoga a la de los correspondientes compuestos bencénicos
pues el grupo C=O no interacciona mesoméricamente con el N piridínico
 Los ácidos piridinacarboxílicos existen en forma zwitwriónica (en disolución
_
COO
acuosa) y son ligeramente más ácidos que el ácido benzoico :
_
COO
_
COO
+N
H
Ácido
picolínico
+N
+N
H
H
nicotínico
isonicotínico
 Los ácidos picolínicos se descarboxilan con relativa facilidad (de forma análoga
lo hacen sus sales cuaternarias). La reacción transcurre a través de un iluro
intermedio que puede ser atrapado por un aldehído (reacción de Hammick):
O
Ph C
O
+N
N
H+
b) H2O / base
H
O
_
+N
H
H
b) H2O / base N
H
70%
Ph
H OH
SALES CUATERNARIAS
DE PIRIDINIO
Sales cuaternarias de piridinio
DIFERENCIAS CON LAS PIRIDINAS SIN CUATERNIZAR
 Reaccionan peor con electrófilos
 Reaccionan mejor con nucleófilos
_
Nu
Z
_ +N
N
R
R
Nu
H
sin carga
 Los Ha de las cadenas laterales son más ácidos
...............
Z
_ +N
R
CH3
Z
_ +N
R
CH2
N
R
CH2
sin carga
Sales cuaternarias de piridinio
REACTIVIDAD DE SALES CUATERNARIAS DE PIRIDINIO
1.- OXIDACIÓN
Con ferricianuros alcalinos e hidróxidos conducen a 2-piridonas. Mecanismo:
 Ataque nucleófilo del OH- a la posición a- del piridinio (la más deficitaria)
 La “pseudobase” obtenida se oxida con el ferricianuro a la 2-piridona
_+ N
Z CH
3
K3Fe(CN)6
H2O
Fe2+
Fe3+
NaOH
..
N
CH3
OH
H
[O]
+N
_
Z CH3
OH
N
CH3
67%
ADICIÓN
Favorecido respecto
a piridinas
ELIMINACIÓN DE HDesfavorecido respecto
a piridinas
O
Sales cuaternarias de piridinio
2.- REDUCCIÓN
 La hidrogenación catalítica conduce a piperidinas:
H2 / Pt
EtOH
p.a., t.a.
+N
CH3
N
CH3
95%
 Con Li /NH3 (liq.) se reducen a dihidropiridinas:
Li / NH3 (liq.)
+N
CH3
_
I
EtOH
-33ºC
N
86%
CH3
 Con NaBH4 el producto mayoritario es el tetrahidroderivado con el doble
enlace entre las posiciones 3- y 4-. También se obtiene, aunque en menor
proporción, el producto de reducción total. Estos procesos transcurren
mediante adiciones sucesivas de hidruros y de protones:
Sales cuaternarias de piridinio
H
H
PRODUCTO
MINORITARIO
H
H
H
N
H
CH3
H
+N
CH3
_
[H ]
H
¨
N
CH3
H
H
N
H
CH3
H
H
+
+
¨
H
H
+
NaBH4
EtOH
t.a.
H
_ +N
[H ]
CH3
H
H
+
H
H
+
¨
N
CH3
_
[H ]
+N
H
CH3
CH3
H
PRODUCTO
MAYORITARIO
H
N
CH3
+N
H
_
[H ]
Sales cuaternarias de piridinio
3.- ADICIÓN DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS
Los reactivos organometálicos se adicionan con facilidad a las sales de
N-alquil, N-aril, N-acil y N-alcoxicarbonilpiridinas.
 Lo hacen preferentemente en posición a- originando 1,2-dihidropiridinas que
se pueden aislar y caracterizar. Estos compuestos por oxidación generan la
correspondiente sal de piridinio a-sustituida:
CH3
CH3
CH3
Oxidante
R-Li
R
..
+N
N
_
CH3 X
+N
H
CH3
CH3
R
_
Y
 Los magnesianos, que no reaccionan con piridinas, si lo hacen con sales de
piridinio:
CH3
CH3
CH
3
BrMg
_ +N
I CH
3
AgNO3
CH3
Et2O, reflujo
..
N
70% CH3
Et
H
Agº
Et
+N
_
CH3 NO
3
Sales cuaternarias de piridinio
 Cuando no existen sustituyentes en C-4 se obtienen mezclas
 Las sales de N-alcoxicarbonilpiridinio reaccionan con organometálicos en C-4
en presencia de sales de cobre, mientras que con fenil-, alquenil- y alquinilorganometálicos la selectividad es alta en C-2:
H
MgBr
MgBr
H
81%
PhO
N
O
THF
Et2O, 5% CuI, -20ºC
+N
PhO
O
PhO
N
50%
O
4.- OTRAS ADICIÓNES DE NUCLEOFILOS
Existen muchos ejemplos, tienen lugar en 2- (control cinético) y/o en 4(control termodinámico) dependiendo de los reactivos y de las condiciones.
Sales cuaternarias de piridinio
 El nucleófilo puede no tener carga formal negativa:
H
O
O
H
H
Ph
Ph
+N
Ph
..
O
N
H
THF
N
+N
H
SEAr
H
53% + trazas
isómero 2-
 Con yoduros de 3-ciano y de 3-nitro-1-metilpiridinios se obtiene
mayoritariamente el producto de control termodinámico:
CO2Me
NO2
+N
_
I CH3
CO2Me
NaOCH3 / CH3OH

MeO2C
H
N
CH3
CO2Me
NO2
Sales cuaternarias de piridinio
PIRIDINIOS SUSTITUIDOS POR GRUPOS ALQUILO
Experimentan fácilmente la pérdida de un protón en un Ca al anillo piridínico al ser
tratados con una base
Base
+N
+N
CH3
N
CH2
R
R
R
CH2
ANHIDROBASE
forma resonante SIN
separación de carga
La dihidropiridina generada reacciona con E+ presentes en el medio. Ejemplos:
Ph
CH3
CH3
O
CH2
Ph
I-Me
N
N
_+
I CH3
EtOH
H
OH
Ph
H
H
NH
O
Ph
..
N
CH3
+N
CH3
N
90%
_+
I CH3
Sales cuaternarias de piridinio
O
CH3
CH3COO
CH3
CH3
CH2
(CH3 CO)2 O
CH3 COOH
N
H
H
O
CH3
O
Ph
H
..
O
Ph
O
Ph
+N
H3C
CH3COO
O
+N
N
_
H3C
O
H3C
CH3COO
_
O
Ph
64%
N
Sales cuaternarias de piridinio
Se pueden producir ciclaciones que implican a la posición a- de sustituyentes en C-2:
CO2Et
N
..
Piridin-2-ilacetato
de etilo
O
+ Br
CO2Et
+N
CO2Et
H H
O
Bromopiruvato
de etilo
_
Br
CO2Et
..
CO2Et
N
O
CO2Et
+N
CO2Et
H
O
CO2Et
..
N
CO2Et
+N
H
EtO2C OH
CO2Et
CO2Et
N
CO2Et
95%
CO2Et
N-OXIDOS DE PIRIDINA
N-Óxidos de piridina
Tienen una reactividad interesante que presenta algunas diferencias con la
de piridinas y sales de piridinio
 Son más susceptibles que las piridinas a la SEAr, lo que se atribuye al efecto
de cesión electrónica del O- al anillo
Comparando los momentos dipolares de la trimetilamina y su N-óxido con los de
la piridina y su N-óxido se observa que m es mayor en el primer caso:
0.65D Me N
..
Me
Me
Me
Me
Me 5.02D
+N
O
m =
4.37D
2.22D
4.25D
N
..
m =
+N
O
2.03D
Este hecho se atribuye al efecto +K existente en el N-óxido de la piridina
N-Óxidos de piridina
 Las formas resonantes con carga positiva justifican la reactividad de los Nóxidos con Nu- en 2-, 4- y 6-. También existen formas resonantes con carga
negativa en las mismas posiciones que justifican las reacciones de SEAr en
ellas:
+
+N
N
O
O
+
+
N
O
..
N
N+
O
O
_
_
+N
+N
O
O
+N
_
O
N-Óxidos de piridina
1.- PREPARACIÓN DE N-ÓXIDOS
A partir de la correspondiente piridina con perácidos:
CH3COOH / H2O2
N
..
CH3
O
O
O
+N
CH3
O
O
O
H
H
2.- ELIMINACIÓN DEL O- DE LOS N-ÓXIDOS (REDUCCIÓN)
Existen muchos procedimientos para eliminar el O- de los N-óxidos a baja
temperatura: yoduro de samario (SmI3 ó SmI2), cloruro de cromo (II)(CrCl2),
cloruro de estaño (II)(SnCl2), formiato amónico / paladio (HCOO-NH4+/Pd) e
hidrogenación catalítica. Sin embargo, muchos de ellos afectan a otros grupos
funcionales presentes en el N-óxido:
N-Óxidos de piridina
H2 / Pd
+N
NO2
EtOH
N
NH2
O
Los métodos más frecuentes para eliminar el O- de los N-óxidos implican
una transferencia de oxígeno a una especie de P trivalente (o de S divalente):
Cl
+N
NO2
P
Cl
+N
Cl
NO2
O
O _
PCl3
CH3
CH3
Ph
+N
O
P
Ph
N
NO2
O PCl3
CH3
Ph
93%
+N
O _
PPh3
N
O PPh3
N-Óxidos de piridina
 Cuando los N-óxidos reaccionan con pentahalogenuros de fósforo,
oxicloruro de fósforo u otros halógenuros activos como el SOCl2
tiene lugar una sustitución en C-2 junto con la desoxigenación

Con oxicloruro de fósforo:
CN
+N
O
CN
Cl
O P Cl
Cl
+N
O
Cl
37%
N
Cl
Cl
O
P Cl
O
CN
N
..
CN
+
Cl
Cl
CN
H
Cl
P Cl
O
O
+
O P
+
Cl
N
14%
HCl
N-Óxidos de piridina
 Con cloruro de tionilo:
R
R
R
R
Cl
Cl
O S
+N
O
Cl
Cl
+N
O
S
Cl
O
+N
O
H
S
Cl
O
N
+
O S O
+
HCl
Cl
N-Óxidos de piridina
 Cuando hay grupos alquilo en a- la sustitución se produce en dicho grupo:
O
Cl
S
+N
O
CH3
O
H
+N
CH3
O
N
Cl
O
S
CH3
H
O
+
O
CH2 Cl
S
CH3
O
O
N
Cl
+
HO
O
S
O
CH3
N-Óxidos de piridina
 Un proceso interesante y totalmente análogo es el de desoxigenaciónsustitución que tiene lugar en los N-óxidos de piridina cuando reaccionan
con anhídridos de ácido.
Cuando
no hay sustituyentes en a- ni en g - se obtienen acetatos de
2-piridilo que por hidrólisis ácida originan 2-piridonas:
O
_
OCOCH3
H3C
+N
O
O
+N
O
H3C
H
lento
CH3
N
OCOCH3
O
CH3
O
O
O
rápido
+
H 3O
N
H
O
N
OH
N
O
O
CH3
N-Óxidos de piridina
 Cuando hay sustituyentes alquilo en a- y en g- la reacción transcurre
mayoritariamente por acetilación de las cadenas laterales:
O
H3C
O
+N
O
CH3
H
+N
H3C
O
_
OCOCH3
CH3
O
O
N
CH2
O
CH3
_
OCOCH3
(*)
N
O
CH3
O
O
(*) o por vía radicálica
N-Óxidos de piridina
3.- REACCIONES CON AGENTES ALQUILANTES
Se forman sales de N-alcoxipiridinio por procesos SN2 en los que el N-óxido
actúa como nucleófilo:
O
+N
OMe
_
CH3SO4
S
Et
O+
O
MeO O Me
+N
Et
Et
+N
_
BF4
O
_
BF4
OEt
91%
~ 100%
Cl
+N
O
Ph
EtOH
+N
O
Cl
80%
C6H5
Sal de N-alcoxipiridinio
N-Óxidos de piridina
REACTIVIDAD DE LAS SALES DE N-ALCOXIPIRIDINIO

Con nucleófilos muy básicos se abstrae un protón del átomo adyacente al O,
Eliminación:
O
NaOH
+N
Br
O
N
H
+
H2O
+
BrH
90%
H
Síntesis de aldehídos
Ph

+
H
Con nucleófilos débiles tales como tiofenóxido, acetato y anilinas dá lugar
a un desplazamiento del N-óxido, SN:
+N
:Nu
O
+N
O
R
Nu
+
R
N-Óxidos de piridina
 Con cianuro predomina la sustitución en C-2 salvo que existan sustituyentes
muy voluminosos:
CN
H CN
N
+N
O
O
NaCN
H2O
0-20º
N
H
CH3
N
O
+N
_
CH3SO4 O
NaCN
H2O
CH3 0-20ºC NC
CH3
50%
Relación 1:3
CH3
N
CN
N
CN
CH3
CH3
_+ N
I O
CN
NaCN
H2O
0-20ºC
N
60%
CH3
N-Óxidos de piridina
4.- REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA
Puede producirse en posición 4- ó en 3- dependiendo de que la reacción se
produzca con la base libre o con el ácido conjugado
 NITRACIÓN: en C-4 sobre la base libre
H NO2
CH3
+N
HNO3 c.c.
H2SO4
100ºC
O
+
+N
O
CH3
CH3
+N
O
O
 SULFONACIÓN: con dificultad en C-3
+N
O
CH3
+
+N
H2SO4/SO3 (oleum)
HgSO4 240ºC, 22h
NO2
H NO2
H NO2
O O
S
OH
+N
O
63%
CH3
N
O
66%
N-Óxidos de piridina
 BROMACIÓN: controlando las condiciones se puede producir en 4- o en 3Br
Br
Br2 / oleum
+N
O
70ºC
+N
CH3
CH3
Br2 / Tl(OAc)3
AcOH, 60ºC
+N
O
60%
O
+N
53%
O
La SE en N-óxidos se puede ver modificada en su orientación con la existencia de
sustituyentes activantes:
O2N
Nitración
+N
NR2 > N+-O- > NHCOR
O
N
Me
Me
O
+N
N
O
H
C
+N
N
O
NO2
Me
O
Nitración
Me
Me
+N
N
O
H
C
Me
N-Óxidos de piridina
NO2
O
Me
O
+N
+N
O
O
OH
O
75%
OH
O
Br2
+N
Me
Nitración
NaOH(10%)
HCl
N
O
Br Br
+N
O
Br
100%
N-Óxidos de piridina
5.- REACCIONES CON NUCLEÓFILOS
 CON MAGNESIANOS: La adición del magnesiano ocurre preferentemente
en C-2 y conduce a aductos aislables y caracterizables a baja temperatura
Estos aductos sufren una apertura de anillo a temperatura ambiente
dando lugar a una oxima insaturada que a ser calentada con anhídrido acético
experimenta un cierre electrocíclico y se aromatiza irreversiblemente con
perdida de ácido acético
PhMgBr
THF / -50ºC
+N
H2O
Ph
N
H
N
O +MgBr
O
Ph
BrMgOH
H
OH
45%
t.a.
AcOH
Ac2O
H
N
41%
Ph
N
OAc
Ph
N
OAc
Ph

N
Ph
OH
46%
N-Óxidos de piridina
 DESPLAZAMIENTO DE HALÓGENO
El orden de reactividad en estos procesos es: 2- > 4- > 3Ejemplo con alcóxidos:
-
+
EtO Na / EtOH
+N
Cl
,
30min
+N
O
O
 AMIDUROS
O
80%
Originan procesos de eliminación-adición con N-óxidos de piridina halogenados:
OEt
H
+N
O
OEt
OEt
Br
+
NH2 Na
OEt
NH2
/ NH3
:NH3
+
+N
+N
O
O
+N
O
NH2
N-Óxidos de piridina
6.- TRANSPOSICIONES
Existen diversos ejemplos, con utilidad sintética, que convierten los N-oxidos
de piridina en derivados sustituidos en posición a-(g-). En algunos casos se modifica
la sustitución en a-.
 Con anhídrido acético:
O
_
O
O
N
+N
O
O
O
CH3
O
CH3
+
CH3
O
N
CH3
O
O
CH3
H O
O
CH3
H3O+
N
H
O
N
OH
O
N
O
CH3
N-Óxidos de piridina
Cuando hay grupos alquilo en 2-:
CH3
+
N
CH3 O
CH3
100ºC
O
CH3
O
O
CH3
+
N
CH3
O
CH3
O
_
AcO
CH3
CH3
+
N
CH2
N
CH2
O
CH3
O
O
CH3
O
CH3
N
O
70%
O
CH3
N-Óxidos de piridina
7.- OTRAS REACCIONES
Los N-oxidos de piridina con grupos alquilo en posición a-(g-), pueden dar
reacciones de condensación con compuestos carbonílicos en medio básico:
H3C
+
+N
CH3
H
N
H3C
O
O
OH
KOH
,
N
6h
+N
O
H H
CH3
CH3
+N
O
CH3
57%
CH3
- H2O
N-Óxidos de piridina
Los N-oxidos de 2- y 4- alcoxipiridinas son sensibles a los reactivos ácidos, por
ejemplo HCl, generándose 2- y 4-piridonas N-hidroxiladas por ataque nucleófilo
del Cl- al grupo alcoxi del N-óxido previamente protonado:
Cl
HCl
+N
O
O
CH3
+N
OH
O
CH3
N
Cl
CH3
OH
O