Linfoma difuso de células grandes fenotipo B (DLBCL) (C833)

Linfoma difuso de células grandes fenotipo B (DLBCL) (C833)
Epidemiología en Colombia – Constituye aproximadamente el 30-40% de los 1500-2000 casos de linfoma no
Hodgkin que se diagnostican cada año en Colombia.
Factores de riesgo: Los factores de riesgo incluyen: Algunas ocupaciones causan incremento LEVE del riesgo
de linfomas: Agricultores, aplicadores de pesticidas, químicos, mecánicos, pintores, impresores, trabajadores con
plásticos, petróleo y sintéticos. Contacto con pesticidas, herbicidas, químicos orgánicos (benceno, tetracloruro de
carbono), preservativos de madera, polvos, quimioterapia, radioterapia. Infecciones por virus y otros
microorganismos como EBV, HTLV-1, HHV-8, HCV, Chlamydia psittaci, H. pylori, C. jejuni, B. burgdorferi.
Inmunodeficiencias congénitas o adquiridas
Sospecha diagnóstica – Linfadenopatía única o generalizada, síntomas B. Esplenomegalia o hepatomegalia.
Afecta a todas las edades, aún en niños. Puede ser el resultado de la transformación de un linfoma de bajo grado
(folicular o MALT). Tiende a presentarse como el crecimiento rápido de un grupo nodal y en hasta el 40% hay
compromiso extranodal: Tracto gastrointestinal, piel, hueso, tracto genitourinario o sistema nervioso central
Diagnóstico – Biopsia escisional.
Patología – El DLBCL es una neoplasia de la células B madura (periférica) de la clasificación REAL / OMS, de
grado intermedio (agresivo) – Subtipo G de la antigua clasificación de la Working Formulation. Morfología e
Inmunofenotipo: Patrón difuso de crecimiento con desaparición de la arquitectura nodal. Las células neoplásicas
están compuestas por células grandes con nucléolos prominentes y escaso citoplasma. En este grupo se incluyen
características anaplásicas y el linfoma de células B rico en linfocitos T. Se espera expresión de marcadores panB como CD19, CD20, CD22, CD79a), hay marcación variable de CD5, CD10, CD43. El índice proliferativo es alto
(usualmente mayor de 40%). Citogenética: Hay rearreglo de ambas cadenas pesadas y livianas, existe rearreglo
del bcl-2 y bcl-6 en el 30% de los casos, respectivamente. Los estudios de expresión genética con microarreglos
de DNA dividen el DLBCL en 2 subtipos: subtipo centro germinal y subtipo activado. El subtipo activado tiene peor
pronóstico.
Patrones de diseminación – Ganglios linfáticos, Tracto gastrointestinal, piel, hueso, tracto genitourinario o
sistema nervioso central.
Maniobras de estadificación (y estudios adicionales rutinarios) – TAC de tórax, abdomen y pelvis
CONTRASTADO; biopsia de medula ósea mayor de 2 cm, hemograma con diferencial y plaquetas, velocidad de
sedimentación globuloar, Beta 2 microglobulina cuantitativa, LDH, creatinina, AST, ALT, Fosfatasas alcalinas,
ecocardiografía, rayos X de tórax. En caso de sospecha de compromiso: TAC de cráneo, gammagrafía ósea, PET
scan (no disponible entre nosotros).
Estadificación de la Ann-Arbor: I: Compromiso de un grupo ganglionar, IE: Compromiso exclusivo de un
órgano extralinfático o sitio (localizado), II: Dos o más grupos ganglionares en el mismo lado del diafragma, IIE:
Un compromiso de un órgano extralinfático o sitio (localizado) además de los criterios para estadío II, III:
Compromiso de grupos ganglionares por encima y por debajo del diafragma, IIIE: Compromiso de un órgano
extralinfático o sitio (localizado) además de los criterios para estadío III, IIIS: Compromiso del bazo además de los
criterios para estadío III, IIISE: Compromiso de un órgano extralinfático o sitio (localizado), compromiso del bazo y
criterios para estadío III, IV: Uno o más órganos extralinfáticos comprometidos con o sin compromiso ganglionar
(difuso o diseminado), Se designa el órgano P: Pulmón, H: Hígado y M: Médula ósea. Si el paciente presenta
cualquiera de los siguientes síntomas se denomina Clase B: fiebre, sudoración profusa nocturna, pérdida
involuntaria de peso de más del 10% en los últimos 6 meses. De lo contrario es clase A.
Prónostico (Índice Pronóstico Internacional – IPI): Edad >= 60 años, Estadío de la Ann-Arbor III o IV, LDH
sérica > de lo normal, Número de sitios extranodales >= 2, Desempeño de la ECOG >= 2 o su equivalente. IPI
Bajo: 0-1 factores de riesgo, IPI Bajo-Intermedio: 2 factores de riesgo, IPI Alto-Intermedio: 3 factores de riesgo,
IPI Alto: 4 o 5 factores de riesgo (The International Non Hodgkin´s Lymphoma Prognostic Factors Project: A
predictive model for aggressive non-Hodgkin´s lymphoma. N Engl J Med 329: 987-994, 1993)
Sobrevida a 5 años (Menores de 60 años, Mayores de 60 años) - IPI Bajo: 73% (83%, 56%), IPI BajoIntermedio: 51% (69%, 44%), IPI Alto-Intermedio: 43% (46%. 37%), IPI Alto: 26% (32%, 21%).
Intención del tratamiento - Curativo
Tratamiento Estándar
Estadíos IA y IIA No Voluminosos: ACVBP y consolidación ha demostrado ser superior al esquema de
CHOP acortado seguido por radioterapia incrementando la supervivencia a 5 años a 90% (comparado con 81%
con esquema multimodal) (Reyes, F; Lepage, E; Ganem, Gerard. Et .al (GELA). N Engl J Med 2005 352: 11971205); Estadíos IA-IIA Voluminosos (> 30% del díametro torácico si compromiso mediastinal, cualquier
masa mayor de 10 cm): CHOP-Rituximab x 6 ciclos seguido por radioterapia del campo comprometido.
Estadío III o IV – Menor de 60 años, con IPI de bajo o intermedio-bajo (<3 factores de mal pronóstico):
CHOEP x6-8 ciclos, o CHOP x6-8 ciclos. Se recomienda consolidar con radioterapia en los sitios en los que
persistan lesiones o en sitios con enfermedad voluminosa al inicio de tratamiento. Menor de 60 años, con IPI
intermedio-alto o alto (> 2 factores de mal pronóstico): Estos pacientes tienen una probabilidad de curación
de menos del 50% y son candidatos a estudios de investigación con dosis escaladas (i.e. CHOP x 6 ciclos
seguida por terapia de altas dosis TBI/ciclofosfamida/etopósido o CBV seguida por rescate de células madres
hematopoyéticas). Si no el paciente no se puede enrolar en ningún estudios, tratar como el subgrupo anterior.
Pacientes mayores de 60 años: Valorar la función cardiopulmonar. En caso de que tenga problemas cardíacos
se puede considerar el uso de CEPP, CVP, alternancia de CHOP con CEEP, o uso de doxorrubicina infusional.
Evitar el uso de bleomicina en pacientes con problemas pulmonares. Si no hay contraindicaciones al tratamiento
con antraciclinas se recomienda 8 ciclos de quimioterapia con CHOP + Rituximab. Con radioterapia en los sitios
de enfermedad voluminosa inicial o en sitios con enfermedad residual.
Tratamiento de las recaidas: Algunos pacientes con DLBCL en recaida pueden ser curados. En pacientes
menores de 60 años se recomienda quimioterapia de salvamento – si hay respuesta objetiva luego de 2 ciclos –
se procede a quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas (autotrasplante de
médula ósea). Los esquemas de salvamento varían, pero el que usa el autor es ICE-R. Con este esquema se
curan aproximadamente 46% de los pacientes con recaidas quimiosensibles.
Àreas de investigación y controversia: Papel del trasplante autólogo en primera remisión, papel del
trasplante alogénico y de intensidad reducida en primera recaida o en recaidas no quimiosensibles.
Esquemas de tratamiento: CHOP: Ciclofosfamida 750 mg/m2 día 1, Doxorrubicina 50 mg/m2, Vincristina 1.4
mg/m2 (máximo 2 mg), Prednisolona 100 mg vía ora días 1-5), cada 21 días; CHOP-R: CHOP + Rituximab 375
mg/m2 día 1, cada 21 días; CHOEP +/- R: CHOP +/- Rituximab + Etopósido 100 mg/m2 días 1, 2 y 3; CVP +/- R:
CHOP sin doxorrubicina (Se puede incrementar la dosis de ciclofosfamida a 1000 mg/m2) +/- Rituximab; CEEP:
Ciclofosfamida 600 mg/m2 día 1 y 8, Etopósido 100 mg/m2 día 1-3, Procarbazina 60 mg/m2 día 1-10,
Prednisolona 60 mg QD día 1-10; ICE-R: Rituximab 375 mg/m2 día 1 (y -1 en el primer ciclo), etopósido 100
mg/m2 días 2, 3, y 4, carboplatino AUC 5 en el día 3 (máximo 800 mg), Ifosfamida 5000 mg/m2 en infusión
continua de 24 horas día 3 (Con MESNA), Filgastrim 5 ug/kg SC cada día 6 en adelante (hasta que recuento de
granulocitos mayor de 1000 / uL y plaquetas > 50 k /mm3). Se repite ciclo cada 2 semanas, en el tercer ciclo se
usa Filgastrim 10 ug/kg y para la movilización de células madres y leucaféresis. ACVBP: Doxorrubicina 75 mg/m2
día 1, Ciclofosfamida 1200 mg/m2 día 1, Vindesina 2 mg/m2 día 1 y 5 (se remplaza por vincristina 2 mg IV día 1
en mi práctica pues no hay vindesina en Colombia), Bleomicina 10 U día 1 y 5, Prednisolona 100 mg día 1-5. Se
repite cada 2 semanas (o hasta que leucocitos > 2k/mm3 y plaquetas > 100k/mm3) x3-4 ciclos. Posteriormente se
consolida con Metotrexate 3gr/m2 cada 2 semanas x2 (Con rescate con folinato de calcio); Ifosfamida 1.5g/m2 +
Etopósido 300 mg/m2 cada 2 semanas x 4 ciclos; Citarabina 100 mg/m2 SC día 1-4 cada 2 semanas x 2 ciclos.
Referencia - http://cancernetwork.com/ (Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, 8th Edition, 2004) – Mauricio Lema MD