AMINOGLUCOSIDOS

AMINOGLUCOSIDOS
Son antibióticos bactericidas. Actúa uniéndose a los ribosomas bacterianos (fracción 30S). Puesto que los
ribosomas son las estructuras celulares sintetizadoras de proteínas, la unión del antibiótico resulta en la
producción de proteínas defectuosas, o bien en la inhibición total de la síntesis protéica.
ANTIBIOTICOS DEL GRUPO:
Los aminoglucósidos tienen una estructura química básica común, pero hay muchas diferencias de detalle. Las
pequeñas diferencias estructurales tiene importancia porque, como veremos, la principal diferencia entre los
miembros del grupo es la resistencia a la inactivación por enzimas capaces de metabolizarlos.
Podemos clasificar los aminoglucósidos comercializados en las siguientes familias:
Familia
estreptomicina
neomicina
Antibióticos
Estreptomicina
Neomicina
Amikacina
kanamicina
Kanamicina
Tobramicina
Gentamicina
gentamicina
Netilmicina
Sisomicina
espectinomicina Espectinomicina
CRITERIOS DE SELECCION DE AMINOGLUCOSIDOS
Espectro bacteriano
El principal campo de aplicación reside en el tratamiento de infecciones por bacilos gram−negativos aerobios.
Los aminoglucósidos sólo pasan la pared celular cuando existe oxigenación activa y por lo tanto son
ineficaces contra gram−negativos anaerobios. Los anaerobios facultativos son también muy resistentes cuando
viven en condiciones de carencia de oxígeno. La mayoría de gram+ tampoco son sensibles.
Los antibióticos que alteran la pared celular facilitan la penetración. Tal es la base del conocido sinergismo
entre antibióticos beta−lactámicos (penicilinas activas contra gram−, cefaloporinas) y los aminoglucósidos.
Dentro de este esquema general de actividad hay variaciones de sensibilidad bacteriana a los distintos
miembros del grupo. Son de destacar:
• Estreptomicina, kanamicina y amikacina son activos contra Mycobacterium tuberculosis. Sólo la
estreptomicina se encuentra incluida en los protocolos de tratamiento antituberculoso, pero la difusión
de resistencias está obligando a introducir los otros aminoglucósidos.
• La expectinomicina se utiliza exclusivamente en tratamientos a dosis única contra la gonorrea.
Toxicidad
Todos los antibióticos aminoglucósidos pueden producir ototoxicidad y nefrotoxicidad, dependiente de la
dosis. El grado de toxicidad es variable y en algunos casos aconseja prescindir de determinados antibióticos:
1
por ejemplo, la neomicina no se utiliza jamás por vía sistémica: sólo en uso tópico, y por vía oral* en
infecciones intestinales.
La dihidroestreptomicina fue retirada del mercado y la estreptomicina está restringida casi por completo al
tratamiento de la tuberculosis. La combinación de toxicidad relativamente alta con actividad relativamente
baja ha relegado también a la kanamicina al grupo de los antibióticos poco recomendables.
Por el contrario, casi todos los nuevos aminoglucósidos han salido al mercado con la pretensión de ser menos
ototóxicos y nefrotóxicos que los anteriores. En algunos casos y en cierta medida esto es cierto (eso se afirma
de la tobramicina y netilmicina, por ejemplo) pero debe tenerse presente que los ensayos toxicológicos en
animales no reflejan necesariamente la situación en la práctica clínica.
Debe recordarse que, en lo que respecta a los aminoglucósidos, no debe confiarse la seguridad del paciente a
las cualidades intrínsecas del medicamento que se elija, sino que depende sobre todo del cuidado que ponga el
prescriptor en la dosificación, es decir, en no sobrepasar las dosis recomendadas y en corregir adecuadamente
la posología en niños, ancianos y en casos de insuficiencia renal usando alguno de los monogramas o fórmulas
disponibles en la literatura médica.
Los tratamientos de los casos donde se necesiten dosificaciones extremas deberían reservarse a
establecimientos que dispongan de medios para controlar los niveles sanguíneos del antibiótico. Se están
introduciendo pautas posológicas basadas en la observación de que el mecanismo de la oto− y nefrotoxicidad
es saturable, es decir, que depende de la concentración de antibióticos sólo hasta un nivel determinado, a
partir del cual mayor concentración no implica mayor toxicidad.
Por tanto las dosis altas espaciadas son menos tóxicas que las dosis bajas repetidas, sin menoscabo de la
acción antimicrobiana. Esto está llevando a usar dosis muy altas administradas una vez al día.
Resistencias
La aparición de cepas resistentes es el principal factor que condiciona la selección de un aminoglucósido. Los
medicamentos de elección tienen que ser sustituidos cuando la mayor parte de la población bacteriana es
resistente. De los tres posibles mecanismos de resistencia, el principal consiste en la inactivación del
antibiótico por enzimas que modifican su estructura química.
La información genética que codifica estas enzimas está contenida en plásmidos que se transmiten de una
bacteria a otra por conjugación, incluso entre especies diferentes. Se conocen 13 enzimas distintos que
inactivan aminoglucósidos. Naturalmente, cuanto mayor sea el número de enzimas que pueden actuar sobre la
misma molécula, tanto mayor es la probabilidad de encontrar cepas resistentes.
Nunca se insistirá lo bastante en la necesidad de no usar innecesariamente los antibióticos más refractarios a
las resistencias, es decir, la netilmicina y la amikacina, con el fin de mantenerlos como antibióticos de reserva
en caso de falta de respuesta a los demás.
Como resumen, el aminoglucósido que se usa más corrientemente es la gentamicina.
La tobramicina es prácticamente equivalente pero es preferible en las infecciones por Pseudomonas
aeruginosa. Alternativa válida es también la sisomicina. Estos tres antibióticos pueden considerarse iguales
en espectro y aparición de resistencias. Si se hace antibiograma pueden aparecer cepas sensibles a unos y no a
otros, pero en tratamientos empíricos no merece la pena ensayar ninguno en gérmenes que muestren
resistencia a la gentamicina: la probabilidad de resistencia cruzada es muy alta. Unicamente en estos casos
está justificado usar netilmicina o amikacina.
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ANTIBIOTICO
Gentamicina
Kanamicina
Tobramicina
Sisomicina
Neomicina
Netilmicina
Amikacina
Estreptomicina
NUM. DE
ENZIMAS*
7
6
4
2
• Número de enzimas distintos capaces de inactivar cada antibiótico
ANTIBIOTICOS GLUCOPEPTIDICOS
Son antibióticos bactericidas que actúan interfiriendo con la formación de la pared bacteriana. A diferencia de
otros antimicrobianos de parecido mecanismo (penicilinas, cefalosporinas, fosfomicina, etc.) no actúan sobre
los enzimas formadores de la pared, sino sobre el substrato: se unen a los precursores y evitan, por
impedimento estérico, que se formen las cadenas de peptidoglicano que constituyen la estructura básica de la
pared bacteriana. No necesitan, por tanto, penetrar en el interior de la célula: la acción se ejerce en el exterior
de la bacteria.
Vancomicina
Teicoplanina
Debido a su peculiar modo de actuación, lo glucopeptídicos están exentos de resistencia cruzadas con otros
antibióticos y de los casos de resistencia múltiple a la antibioterapia. Por otra parte, la incidencia de la
resistencia específica a antibióticos glucopeptídicos es muy baja.
Son activos frente a gérmenes gram+ aerobios o anaerobios, y carecen totalmente de actividad frente a los
gram−.
La vancomicina es el antibiótico glucopeptídico clásico. Su manejo presenta importantes inconvenientes.
Sólo se puede administrar por infusión IV lenta (en 60 minutos). Es ototóxico y nefrotóxico; la toxicidad es
poco importante en uso aislado, pero es aditiva con la de los aminoglucósidos (antibióticos con los que se
combina con cierta frecuencia). Produce el llamado síndrome de hombre rojo (por el intenso eritema debido a
la liberación masiva de histamina), el cual es más probable si no se respeta la norma de administrar
lentamente.
La teicoplanina es un medicamento mucho más reciente. Tiene un espectro antibacteriano prácticamente
igual al de la vancomicina y mejora sensiblemente a ésta en los aspectos farmacocinéticos y toxicológicos. Se
puede administrar por la vía intramuscular o intravenosa rápida, el potencial de ototoxicidad y nefrotoxicidad
es sensiblemente inferior y no produce síndrome de hombre rojo.
USOS DE LOS GLUCOPEPTIDICOS
La aplicación usual y más racional de los antibióticos glucopeptídicos es el tratamiento de infecciones por
gérmenes gram+ productores de betalactamasas y en especial las ocasionadas por estafilococos
meticilin−resistentes y otros casos de resistencia múltiples a antibióticos. También se emplean a veces en el
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tratamiento de infecciones por gram+ en pacientes alérgicos a antibióticos beta−lactámicos.
La vancomicina por vía oral es el tratamiento de elección de la colitis pseudomembranosa provocada por
Clostridium difficile.
antiinfecciosos ginecologicos
tratamiento de infecciones vaginales
enfermedad
Tricomoniasis
Vaginosis
bacteriana
(vaginitis
inespecífica)
tratamiento
Metronidazol
Tinidazol
Metronidazol
Tinidazol
Penicilina de amplio
espectro
Candidiasis vaginal Antifúngicos
imidazólicos
Nistatina
Ciclopirox olamina
comentarios
Si puede tratarse simultáneamente a la pareja sexual, una
dosis única de 2 g de metronidazol es tan efectiva como el
tratamiento tradicional de 250 mg, 2−3 veces al día durante
5−7 días.
La efectividad de metronidazol y tinidazol es muy parecida.
Las características farmacocinéticas permiten la
administración más cómoda del tinidazol en tratamientos de
varios días, pero no hay diferencia en el régimen con dosis
única de 2 g.
Los tratamientos tópicos con antisépticos vaginales son
menos eficaces que la terapia oral con derivados imidazólicos.
El tratamiento vía oral con nitroimidazoles está
contraindicado en el 1º trimestre del embarazo. En
embarazadas puede conseguirse aliviar la sintomatología y
ocasionalmente curaciones con un régimen de 1 comprimido
vaginal de 100 mg de clotrimazol diario durante 6 días. No
conviene usar en el embarazo antisépticos vaginales yodados.
Pueden afectar la función tiroidea del feto.
El régimen más efectivo es de 500 mg de metronidazol dos
veces al día durante 7 días, pero una dosis única de 2 g de
metronidazol o de tinidazol consiguen un porcentaje alto de
curaciones. Puesto que son regímenes más cómodos pueden
ensayarse primero y reservar el tratamiento de 7 días para los
casos de fracaso de los anteriores.
La amoxicilina (500 mg 3 veces al día durante 7 días) es
efectivo también y es el régimen de elección en embarazadas.
El tratamiento más cómodo posiblemente es la administración
vía oral de una dosis única de 150 mg de fluconazol o con
dosis de 200 mg de itraconazol espaciadas 8 horas. Los
derivados imidazólicos y la ciclpirox−olamina por vía tópica
vaginal son igual de eficaces pero requieren tratamientos de
tres a siete días. Muchos clínicos prefieren la vía tópica por el
menor riesgo de efectos adversos, y es la terapia
recomendable en embarazadas. No hay diferencias
importantes entre los imidazoles tópicos, ni entre estos y la
ciclopiroxolamina.
La nistatina tópica es algo menos eficaz y requiere
tratamientos de 14 días, pero puede ser útil en casos que no
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respondan a los imidazoles. La candidisis recurrente sigue
siendo difícil de tratar. La práctica más usual es un régimen
intermitente de imidazoles oral o vaginal (una dosis cada 1−2
semanas), durante 3 a 6 meses.
ANTIMICOTICOS VIA GENERAL
El grupo de medicamentos utilizables en micosis profundas es bastante reducido. Figuran detallados en la
tabla 1.
ANFOTERICINA
Pese a su notoria nefrotoxicidad, la anfotericina sigue siendo la base principal de la terapia antimicótica.
Tanto es así que la selección de tratamientos parece girar alrededor de la pregunta, ¿se puede administrar algo
tan eficaz como la anfotericina B pero con menos efectos secundarios? La respuesta, como puede verse en los
tratamientos recomendados de la tabla 2, es que unas veces sí y otras no, dependiendo del agente patógeno y
de la naturaleza de la infección.
Aunque el grupo de los antimicóticos imidazólicos está evolucionando notablemente, pero en el momento
actual es conveniente familiarizarse con las peculiaridades de la anfotericina y las técnicas para minimizar sus
efectos adversos. (Ver recuadro de ADVERTENCIAS).
Se han comercializado varia formulaciones lipídicas de anfotericina. Hay diversas tecnologías para ello: en
unos preparados la anfotericina está ligada a liposomas, en otras forma complejos con lípidos, otras se
presentan como emulsiones lipídicas.
La hipótesis subyacente es que la eficacia es semejante a la anfotericina convencional y los efectos adversos
(especialmente la nefrotoxicidad) son menores.
La experiencia clínica sugiere que la hipótesis es cierta, pero existen pocos estudios controlados y ninguno
que compare directamente los distintos preparados, que no deben considerarse intercambiables.
Son una alternativa que debe tenerse en cuenta en pacientes que no toleren la anfotericina convencional.
Los riesgos de la anfotericina parenteral exigen estar bien familiarizado con las propiedades del producto. El
resumen de medidas preventivas que figura a continuación no eximen de un estudio cuidadoso de la literatura
sobre el fármaco.
• Prevención de anafilaxis: Administrar una dosis de prueba de 1 mg en 250 ml de solución de glucosa
al 5% durante 2−3 horas Aumentar luego la dosis progresivamente, dependiendo de la gravedad de la
infección.
• Reacciones generales: La premeditación con ácido acetilsalicílico, ibuprofeno o paracetamol, y/o
difenhidramina disminuyen el dolor de cabeza, fiebre y náuseas consecutivas a la administración.
Aumentar progresivamente la dosis también ayuda a reducir la intensidad de los efectos adversos.
• Prevención de flebitis: Añadir 25 mg de hidrocortisona al líquido de infusión. Algunos autores
recomiendan añadir también 1.000 UI de heparina sódica. Si se prevee administración a largo plazo
puede ser útil insertar un catéter Hickman. La cortisona puede minimizar también las reacciones
adversas generales, pero ensayar suspenderla a las 1−2 semanas de tratamiento.
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• Nefrotoxicidad: La mayoría de los pacientes desarrollan azotemia con dosis superiores a 0,6
mg/kg/día. Las lesiones renales suelen ser reversibles si no se excede la dosis total de 4 g. Vigilar la
creatinina sérica. Si excede de 3 mg/dl reducir la dosis o espaciar la administración hasta que
disminuya o normalice. Es útil llevar una tarjeta de control que incluya: dosis administrada cada día,
dosis acumulada y valores de creatinina sérica. La sobrecarga de sodio mediante solución salina
fisiológica IV parece reducir riesgo de nefrotoxicidad. Vigilar la kakemia. Usar aportes de potasio si
es necesario.
Tabla 1. MEDICAMENTOS UTILIZABLES EN MICOSIS PROFUNDAS
MEDICAMENTO
Anfotericina B
Altera la membrana celular
del hongo, por unión al
ergosterol. La permeabilidad
de la membrana aumenta.
IMIDAZOLES:
VENTAJAS
INCONVENIENTES
Bastante tóxico: malestar general intenso,
pirexia, hipotensión, y sobre todo afectación
renal. Administración IV. Es un
medicamento de difícil manejo.
Espectro de acción amplio.
Efectividad elevada.
Fluconazol
Itraconazol
Ketoconazol
Interfieren en la síntesis de
lípidos de la membrana
celular, especialmente del
ergosterol.
Flucitosina*
Actúa como un análogo de
bases pirimidínicas,
interfiriendo la síntesis de
material genético.
Administración oral. Espectro
de acción amplio (no
Menos eficaces que la anfotericina B en
superponible al de la
infecciones graves.
anfotericina B) y efectividad
aceptable.
Era el único antifúngico que
alcanzaba concentraciones
significativas en líquido
cefalorraquídeo y orina. La
introducción del fluconazol ha
supuesto la pérdida de esta
exclusividad.
Espectro de acción más limitado que los
anteriores. Desarrollo muy rápido de
resistencias; casi nunca se emplea sola.
Depresión de médula ósea dependiente de
dosis. Rara en uso aislado, pero frecuente en
la insuficiencia renal provocada por la
administración concomitante de anfotericina
B.
* NOTA: La flucitosina no está comercializada en España. Puede obtenerse a través del Servicio de
Medicamentos Extranjeros del Ministerio de Sanidad y Consumo.
ANTIMICOTICOS IMIDAZOLICOS
Están disponibles en la actualidad: Fluconazol, Ketoconazol e Itraconazol. Existen ligeras diferencias entre
ellos en el espectro de acción (ejemplo: el itraconazol es el único activo frente a Aspergillus), pero la
distinción más importante es de tipo farmacocinético: el fluconazol es muy hidrosoluble mientras que el
ketoconazol y el itraconazol son lipófilos. Ello implica las siguientes diferencias.
Fluconazol
• Se administra por vía oral o parenteral.
Ketoconazol/Itraconazol
• Sólo por vía oral
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• La comida y pH gástrico no influyen en la
absorción.
• Eliminación fundamentalmente renal.
• Baja unión a proteínas plasmáticas (11%).
• Concentraciones altas en orina, líquido
cefalorraquídeo y espacio intraocular
• La absorción aumenta si se administra con
comida. Disminuye con los antiácidos y
antagonistas H2.
• Eliminación fundamentalmente hepática.
• Unión alta a proteínas plasmáticas (99%).
• Se concentran en tejidos grasos, piel y
uñas, especialmente el itraconazol. No
pasan liquido cefalorraquídeo.
OTROS ANTIFÚNGICOS SISTÉMICOS
Además de los medicamentos de la tabla 1, existen alternativas que pueden tener utilidad en algún caso. Una
tradicional es el Iodo, en forma de solución saturada del yoduro potásico que se administran en dosis diarias
crecientes mezclada con leche o zumos. Otra son antibióticos como las tetracilinas o la rifampicina, que por
sí solos son inactivos contra hongos pero que han mostrado in vitro sinergia con la anfotericina B. La razón es
que la alteración de la membrana celular provocada por la anfotericina B permite a los antibióticos penetrar en
la célula y ejercer su acción.
Algunos clínicos usan rifampicina para potenciar a la anfotericina B, pero no puede de momento hacerse una
recomendación a este respecto. Está mucho mejor establecida la asociación anfotericina B/flucitosina,
especialmente en cuadros con afectación meníngea. La flucitosina apenas se emplea si no es asociada a
anfotericina B.
Existen razones teóricas y experimentales para pensar que la asociación de anfotericina B con antimicóticos
imidazólicos puede ser antagónica. No deben usarse concurrentemente.
SELECCIÓN DE ANTIFÚNGICOS EN MICOSIS PROFUNDAS
La selección de medicamento depende en parte del agente causal y en parte de la localización de la infección.
La tabla 2 recoge la experiencia acumulada para cada tipo de micosis, pero hay que advertir que los ensayos
de eficacia comparativa son bastante escasos.
El ketoconazol marcó en su día un hito en el tratamiento antifúngico por vía oral, pero ahora está quedando
un poco descolgado por un perfil de efectos adversos menos favorable. Estos incluyen cuadros muy raros de
hepatotoxicidad, y efectos derivados de la inhibición de síntesis de testosterona (reducción de líbido y
potencia sexual, ginecomastia en tratamientos largos). Hasta el momento no se han descrito este tipo de
efectos secundarios con los otros medicamentos del grupo.
TABLA 2. SELECCIÓN DE ANTIFÚNGICOS SISTÉMICOS
Micosis
Candidiasis
Esofágica
Imidazoles
Tratamiento recomendado
Muchos casos pueden resolverse con tratamientos de 2−3 semanas con fluconazol (200 mg
el primer día, 100 mg en días sucesivos), o con ketoconazol (100−200 mg oral, dos veces al
día) o bien con dosis bajas de anfotericina (0,1−0,3 mg/kg/día) durante 7−10 días. En
pacientes con granulocitopenia o inmunodepresión pueden ser necesarias dosis de
anfotericina de 0,5−0,6 mg/kg/día IV, hasta un total de 2 g. En pacientes con sida el uso de
fluconazol ha demosrtrado eficacia para prevenir las recaídas.
Anfotericina
Diseminada
El fluconazol (400 mg el primer día, 200 mg en dias sucesivos) o el ketoconazol (400
mg/día) puede resolver casos de candidiasis diseminada. El fluconazol es probablemente
preferible porque a dosis altas los efectos adversos del ketoconazol se hacen notar.
Imidazoles
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Anfotericina
Flucitosina
Aspergilosis
Anfotericina
Itraconazol
Criptococosis
Anfotericina
Flucitosina
En infecciones graves no debe confiarse excesivamente en los derivados imidazólicos. Usar
anfotericina en dosis de 0,4−0,5 mg/kg/día hsta un total de 2−4 g. En casos muy graves o
de evolución rápida usar hasta 1 mg/kg/día de anfotericina y/o asociarla flucitosina
(100−150 mg/kg/día en 4 tomas).
El itraconazol (200 mg dos veces al día) es eficaz pero los resultados son variables. La
base del tratamiento sigue siendo la anfotericina. usar 0,4−0,5 mg/kg/día hasta dosis total
de 2−4 g. En casos muy graves (p.e. endocarditis) puede usarse hasta 1 mg/kg/día de
anfotericina y/o añadir flucitosina o rifampicina.
La combinación anfotericina/flucitosina es sinérgica frente a Cryptococcus y ha sido la
base de la terapia. El fluconazol proporciona ahora una alternativa con alto grado de
penetración en líquido cefalorraquídeo. El ketoconazol no es eficaz en el caso frecuente de
infección meníngea porque no atraviesa la barrera hematoencefálica. Tampoco el
itraconazol pasa al LCR, pero hay estudios clínicos con resultados positivos a dosis de 200
mg dos veces al día. Posiblemente entrará en los protocolos de tratamiento. En meningitis
por criptococos es corriente administrar 0,3 ó 0,4 mg/kg/día de anfotericina B y 150
mg/kg/día de flucitosina dividida en 4 dosis. Si no hay afectación meníngea puede
prescindirse de la flucitosina pero aumentar la dosis de anfotericina a 0,6 mg/kg/día. Tratar
durante 6 semanas.
Fluconazol
El fluconazol se usa por vía oral a dosis de 400 mg el primer día y 200 mg/día después
hasta 10−12 semanas tras cultivo negativo de LCR. Hay ahora una tendencia a los
tratamientos combinados; se usa la anfotericina + flucitosina hasta cultivo negativo del
LCR y después fluconazol hasta completar 8−12 semanas de tratamiento. Los cuadros
relacionados con SIDA responden bastante mal (ver tratamiento farmacológico del SIDA en
grupo J05).
El itraconazol (400 mg/día durante 6 meses) es posiblemente la mejor elección en cuadros
Blastomicosis*
agudos o crónicos sin afectación meníngea en pacientes inmunocompetentes. El
ketoconazol (400−800 mg/día por 6 meses) es igual de eficaz pero con mayor incidencia de
Ketaconazol
reacciones adversas.
Itraconazol
Itraconazol
En cuadros pulmonares que progresen rápidamente usar anfotericina hasta una dosis total
de 1000 mg, y luego el régimen de 6 meses de derivado imidazólico. En meningitis se usa
Anfotericina
anfotericina hasta una dosis acumulada de 2−3 g.
Histoplasmosis*
Las mismas consideraciones qu en caso anterior. Los cuadros agudos en pacientes
Ketoconazol
inmunocompetentes responden a anfotericina hasta dosis total de 500−1000 mg. En los
inmunodeprimidos seguir con régimen de 6 meses de derivado imidazólico. La
Itraconazol
histoplasmosis cavitaria en pacientes con enfisema puede responder a 6−12 meses de
régimen imidazólico pero las recaídas son frecuentes.
Anfotericina
Coccidiomicosis*Los antifúngicos imidazólicos (400 mg/día de ketoconazol, fluconazol o itraconazol)
pueden ser útiles en casos leves, aunque las recaídas son un problema importante, sobre
Imidazoles
todo con el ketoconazol.
Anfotericina
La anfotericina se usa por vía IV a dosis de 0,5 mg/kg/día, y en casos muy graves a 1
mg/kg/día.
En caso de infección meníngea el itraconazol y el fluconazol tienen bastante eficacia. Casi
el 80% pueden controlarse en ocho meses, aunque hay que contar con la recaída al
8
suspender el tratamiento. Los casos resistentes se tratan con anfotericina.
Paracoccidiomicosis*
Ketoconazol
El ketoconazol (200−400 mg/día durante 6−12 meses) o el itraconazol (50−100 mg/día
durante 6 meses) resuelven la mayoría de los casos. En situaciones graves usar anfotericina
hasta un total de 1,5−3 g, seguido de sulfadiazina (4−6 g al día) durante 4−5 años.
Itraconazol
Anfotericina
Mucormicosis
Los imidazoles no son eficaces. Usar anfotericina: 1 mg/kg/día durante 2−3 meses o un
total de 30−40 mg/kg.
Anfotericina
Esporotricosis* En cuadros de localización cutánea un remedio económico y muy efectivo es el ioduro
potásico (1,5 ml tres veces al día). Una alternativa eficaz es el itraconazol (200−400 mg/día
Ioduro potásico durante 6 meses).
Anfotericina
Itraconazol
Para infecciones diseminadas se usa anfotericina (0,4−0,5 mg/kg/día durante 2−3 meses).
El itraconazol (200 mg dos veces al día) puede ser efectivo también en estos cuadros y
muchos clínicos lo consideran preferible.
* No se da en nuestro entorno geográfico. Puede verse algún
antisepticos urinarios
medicamento
comentario
Activo contra un gran número de patógenos urinarios gram+ y gram− (entre ellos el más
común: E. coli). Hay un gran número de cepas resistentes de Proteus y Serratia.
Nitrofurantoína
Pseudomonas son totalmente resistentes. Las bacterias sensibles no suelen desarrollar
resistencias fácilmente.
Muy activos frente a todos los gram− patógenos, salvo Pseudomonas. Para conseguir
acción frente a gram+ hay que elevar considerablemente las concentraciones.
El principal inconveniente de estos preparados es la rápida aparición de cepas
resistentes, incluso en el transcurso del tratamiento. La resistencia es cruzada para todos
Acido nalidíxico
ellos. El ácido oxolínico es 2−4 veces más activo in vitro que el nalidíxico, pero produce
Acido oxolínico
más efectos secundarios a nivel del S.N.C. El ácido pipemídico es aún más potente, pero
Acido pipemídico
las diferencias de potencia sólo se traducen en dosis proporcionales menores. Bajo el
punto de vista práctico, es más interesante que los ácidos oxolínico y pipemídico se
administran dos veces al día, mientras que el ácido nalidíxico necesita cuatro tomas
diarias. En cualquier caso, estos derivados quinolónicos han sido netamente superados
por las quinolonas fluoradas, como la que se describe a continuación.
Norfloxacina
Emparentada químicamente con los anteriores, esta quinolona tiene características
farmacológicas muy diferentes: Activo frente a todos los gram−, incluido Ps.
aeruginosa. Algo menos frente a gram+, pero el gradiente de concentraciones efectivas
es mucho menor que con ácido nalidíxico y por tanto fácilmente alcanzables. Es eficaz
contra Salmonella, Shigella y otros patógenos entéricos. Neisseria es también muy
sensible.
La norfloxacina es equiparable a las quinolonas del grupo J03B2A (ciprofloxacina,
enoxacina) que se utilizan también en infecciones urinarias con efectividad parecida. Sin
embargo sus características farmacocinéticas hacen que, a diferencia de las citadas, no se
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alcancen niveles sanguíneos suficientes para tener utilidad en infecciones sistémicas.
ANTITUBERCULOSOS
TABLA I. MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSOS
MEDICAMENTO COMENTARIO
La estreptomicina fue el primer medicamento que tuvo impacto significativo en el
tratamiento de la tuberculosis. Las dosis en caso de función renal normal son de 1
g/día para adultos y 20−40 mg/kg en niños durante la fase inicial que se espacian a
2−3 veces por semana en la fase de mantenimiento.
Estreptomicina
Kanamicina
Amikacina
(Ver grupo J01K)
Rifampicina
Rifabutina
(Ver grupo J01M)
Los inconvenientes de vía inyectable, ototoxicidad y nefrotoxicidad le han hecho
perder la importancia que tuvo en tiempos, pero la difusión de cepas resistentes al
tratamiento convencional han reactivado no sólo a la estreptomicina, sino a otros
antibióticos aminoglucósidos.
La kanamicina es más oto− y refrotóxica que la estreptomicina y sólo está justificada
en casos de resistencia a otros tratamientos. En España está restringida a uso
hospitalario. La toxicidad de la amikacina es menor (pero sigue siendo significativa).
Es muy activa in vitro frente a M. tuberculosis y se está usando en cuadros resistentes
a dosis de 15 mg/kg ó IV cinco veces a la semana. No hay estudios controlados de
eficacia
La rifampicina se ha convertido en uno de los puntales del tratamiento
antituberculoso. Gracias a ella ha podido reducirse la duración de los tratamientos. La
dosis usual en adultos de 600 mg/día (450 mg/día en pacientes de menos de 50 kg) y
10−20 mg/kg/día en niños.
La administración intermitente a dosis mayores de 10 mg/kg puede producir una serie
de efectos secundarios (sintomatología del tipo gripal, disnea, etc.), que se cree son de
naturaleza inmunológica. En las dosis y pautas recomendadas continuos suele ser
bastante segura, siendo su principal efecto adverso provocar disfunciones hepáticas
que rara vez llegan a tener significación clínica. Vigilar a los pacientes con afección
hepática previa.
La rifabutina tiene mayor actividad in vitro pero alcanza concentraciones plasmáticas
menores que la rifampicina. La eficacia terapéutica debe ser muy parecida.
Isoniazida
La actividad en cepas resistentes a rifampicina es muy variable, debe haber un grado
importante de resistencia cruzada. Puede considerarse una alternativa a la rifampicina.
Considerada casi unánimemente como el mejor antituberculoso disponible en
términos de eficacia, inocuidad y aceptación por el paciente. Ampliamente usada en
quimioprofilaxis y tratamiento de tuberculosis pulmonar y diseminada (especialmente
útil en meningitis tuberculosa).
Dosis en adultos 5 mg/kg/día, o hasta 300 mg/día, que puede aumentarse en
infecciones graves o meningitis.
Niños: 10 mg/kg/día que puede también aumentarse. El efecto secundario más
frecuente es la neuritis periférica que se puede prevenir administrando
simultáneamente piridoxina (ej.: 10 mg por cada 100 mg de isoniazida, puede bastar
10
Etambutol
Acido
aminosalicílico
(PAS)
con menos). Esta medida es innecesaria en niños, donde la neuritis es muy rara.
Excepcionalmente puede producir hepatitis.
Otro agente eficaz, relativamente poco tóxico y con buena aceptación por el paciente.
Su principal problema es la producción de alteraciones visuales (disminución de
agudeza visual, ceguera de colores, restricción del campo visual) que es dependiente
de dosis y muy raramente se producen con las pautas posológicas que se recomiendan
actualmente, pero obliga a extremar precauciones en caso de insuficiencia renal. Dosis
usuales de 15 a 25 mg/kg/día. Los niveles de dosificación de 25 mg/día no deberían
mantenerse más de tres meses seguidos.
El paciente debe ser instruido de que informe al médico de cualquier alteración en la
percepción visual. Los efectos visuales son por lo general reversibles con la
suspensión del tratamiento.
Fue en otros tiempos un componente clásico de los regímenes antituberculosos, pero
ha sido sustituido por otros agentes. Su principal punto flaco es la mala tolerancia
gástrica, como casi todos los derivados del salicílico. Las reacciones de
hipersensibilidad son también relativamente frecuentes.
Dosis usuales en adultos 8−12 g/día. Niños 200−300 mg/kg/día. No se comercializa
ya en España
Considerado inicialmente como un antituberculoso de segunda línea por tener un
grado elevado de hepatotoxicidad, es un medicamento muy efectivo, sobre todo sobre
bacilos intracelulares y en meningitis tuberculosa.
Su introducción en regímenes antituberculosos permite la reducción del tiempo total
de tratamiento a seis meses.
Pirazinamida
Capreomicina
Fluoroquinolonas
La hepatotoxicidad parece dependiente de la dosis, y la clave de un tratamiento
razonablemente seguro está en no superar la dosis de 30 mg/kg/día y no prolongarlo
más allá de dos meses. Se usa por tanto sólo en la fase inicial del tratamiento. Es
conveniente un examen previo del funcionamiento hepático y comprobar transaminas
periódicamente (cada dos o cuatro semanas). En cualquier caso los cuadros
hepatotóxicos son benignos, salvo raras excepciones. No se recomienda en niños de
momento.
El riesgo de oto− y nefrotoxicidd hace que este medicamento no se incluya en los
regimenes antituberculosos de elección. Se usa sólo en casos resistentes a la terapia
convencional.
La ciprofloxacina y la ofloxacina son activas frente a M. Tuberculosis. La ofloxacina
es la mejor estudiada de las dos, pero aún no se han evaluado debidamente el papel de
las fluoroquinolonas en los regimenes antituberculosos.
TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS
Los medicamentos de la tabla anterior, de muy distintas características y mecanismos de acción, tienen un
factor común: si se usan aisladamente provocan rápidamente la aparición de resistencias. Por lo tanto, la clave
del tratamiento antituberculoso es la terapia combinada con dos o más fármacos a los que sea sensible el
germen.
Los tratamientos constan de dos fases: una fase inicial que persigue la reducción de la población de
Mycobacterium infectante, y una fase de seguimiento que se propone su erradicación definitiva. Puesto que en
esta fase de seguimiento no aparecen ya gérmenes en el esputo, no hay criterio objetivo que marque el punto
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final de la terapia. La duración de los tratamientos se establece en función de la experiencia clínica.
Lógicamente se persigue el tiempo más corto posible compatible con una seguridad razonable de que el
paciente no va a recaer.
La duración total depende del régimen medicamentoso elegido. Los tratamientos de 18−24 meses, comunes
hace algún tiempo, ha sido reducidos a 9 meses con la introducción de la rifampicina y a seis meses
añadiendo pirazinamida al régimen.
Los puntales del tratamiento actual de la tuberculosis son la isoniazida y la rifampicina. Idealmente el
tratamiento más beneficioso, conjugando economía, eficacia y seguridad, consiste en usar únicamente los dos
fármacos mencionados, pero sólo es aplicable si existe la seguridad de que el germen infectante es susceptible
a ambos. La creciente difusión de cepas resistentes de Mycobacterium ha convertido en usuales los regímenes
de 6 meses. Estos regímenes tienen menor riesgo de fracaso (porque se usan tres o cuatro medicamentos) y de
inducir la aparición de resistencias (porque mejora el cumplimiento al ser más cortos).
Los tratamientos recomendados incluidos en la Tabla 1 se refieren a tuberculosis en adultos. Ajustar
convenientemente la dosis en niños y pacientes con circunstancias especiales:
• Embarazo: Evitar la estreptomicina por el riesgo de ototoxicidad fetal. La pirazinamida no ha sido
asociada a efectos teratógenos pero la experiencia es limitada y muchos clínicos prefieren evitar su
uso. Esto significa que los tratamientos en el embarazo son regímenes de 9 meses con isoniazida y
rifampicina, más etambutol en caso de resistencia.
• Insuficiencia renal: Evitar la estreptomicina y el etambutol. Si son imprescindible administrar bajo
estrecha supervisión.
SITUACIÓN DE LA TUBERCULOSIS EN EL MUNDO
En 1994 el Programa Mundial de la OMS contra la tuberculosis y la Unión Internacional contra la
Tuberculosis y la Enfermedad Pulmonar iniciaron de forma conjunta un Proyecto de Vigilancia de la
resistencia a fármacos antituberculosos a nivel mundial. Las directrices establecidas en este Proyecto han
aportado por primera vez, un marco común en que valorar la prevalencia de las resistencias en distintos
países, de forma estandarizada. De ahí el interés de los resultados de los primeros cuatro años de seguimiento
de este proyecto.
Se incluyeron en el estudio 35 países de los 5 continentes, con diferente categoría de control sobre la
enfermedad, aunque el criterio de selección de los mismos fue más funcional que de selección de una muestra
equilibrada, pues no se incluyen países como China o tan solo alguna región de algunos como la India, en que
la prevalencia de la enfermedad es muy alta. Se observaron resistencias en todas las zonas estudiadas
existiendo una clara relación entre la efectividad y firmeza de los programas sanitarios de control de la
enfermedad y una menor incidencia de resistencias. Tras estudiar una media de 555 casos en cada país los
investigadores concluyen que entre aquellos pacientes que no habían sido tratados previamente, una media
aproximada del 9.9% de las cepas de Mycobacterium tuberculosis eran resistentes al menos a un fármaco. Por
otra parte, la resistencia a isoniazida o estreptomicina era más frecuente que a rifampicina o etambutol.
La prevalencia de resistencia primaria a varios fármacos es del 1.4%. En pacientes que habían sido sometidos
ya a tratamiento durante un mes o menos, la prevalencia de resistencia a cualquiera de los cuatro fármacos
ascendía al 36% y la resistencia a varios fármacos alcanzaba entonces el 13%.
En América, la mayor prevalencia de resistencias en la República Dominicana o Argentina, se relaciona con la
debilidad de su programa de control o el incremento de pacientes con VIH en los hospitales.
Sorprendentemente las resistencias en Africa son bajas, a pesar de la tasa de coinfección por VIH. Este hecho
puede estar relacionado con la introducción tardía de la rifampicina en estas zonas y la imposibilidad de
12
conseguir fármacos fuera de los programas nacionales de salud.
En Europa, la mayor prevalencia se sitúa en los países del Este en que se ha observado un retroceso en la
evolución positiva del control observada en los últimos años debido a problemas de provisión de fármacos y
el uso de regímenes no estandarizados. La prevalencia de cepas resistentes a varios fármacos amenaza con
dispararse, a menos que se instauren políticas de control más severas.
La tuberculosis constituye aún hoy una enfermedad endémica en muchas zonas del continente asiático.
Vietnam, Tailandia y la zona de Delhi en la India muestran una alta prevalencia de tuberculosis resistente
fármacos de forma similar a lo que se observa en los Países Bálticos
Si no se ponen los medios adecuados, esta situación puede conducir a un auténtico desastre sanitario a nivel
mundial.
TABLA 2. REGIMENES ANTITUBERCULOSOS
REGIMEN
COMENTARIO
− Inicial: 300 mg de isoniazida + 600 mg de
Añadir etambutol o estreptomicina en caso de
rifampicina + 2 g de pirazinamida.
dudas sobre la sensibilidad.
REGIMEN Diariamente durante dos meses.
DE
6 MESES
− Seguimiento: 300 mg de isoniazida + 600
mg de rifampicina durante 4 meses. En
enfermos de SIDA el tratamiento seguirá
hasta completar 9 meses o bien 6 meses
desde la negativización del esputo.
Continuo:
Un régimen alternativo, que tiene también alto
grado de eficacia, se base en administrar
isoniazida + rifampicina + pirazinamida +
etambutol 3 veces a la semana durante 6 meses.
300 mg de isoniazida + 600 mg de
rifampicina diario durante 9 meses. Mantener
Este es el régimen de 9 meses más usual. Añadir
en cualquier caso un mínimo de 6 meses
etambutol en caso de dudas en cuanto a
desde la negativización del esputo.
susceptibilidad. Algunos autores recomiendan
REGIMEN
añadir sistemáticamente etambutol (25
Intermitente:
mg/kg/día) durante los dos primeros meses.
DE
− Inicial: 300 mg de isoniazida + 600 mg de
Este régimen intermitente es útil especialmente
9 MESES rifampicina (y con etambutol en caso
en pacientes que puedan cumplir el tratamiento
necesario), durante un mes.
sin supervisión, pero es eficaz en otros casos
también.
− Seguimiento: 900 mg de isoniazida + 600
mg de rifampicina 2 veces a la semana
durante 8 meses (o un mínimo de 6 meses
desde negativización del esputo).
− Inicial: 300 mg de isoniazida + 600 mg de Añadir etambutol a la terapia inicial si existen
REGIMEN
rifampicina diarios durante 5 meses.
dudas sobre susceptibilidad (ver más arriba).
DE
− Seguimiento: 300 mg de isoniazida + 15
mg/kg/día de etambutol hasta los 12 meses
12 MESES
contados desde la negativización del esputo.
REGIMEN 300 mg de isoniazida al día (con piridoxina)
durante 6−12 meses.
Este régimen de 12 meses puede ser útil en
pacientes inmunodeprimidos y en ciertos casos
de tuberculosis complicada.
El régimen de 6 meses es casi tan eficaz como el
de 12 meses y suficiente en la mayoría de los
13
PARA
casos, pero los pacientes inmunodeprimidos
deben recibir un mínimo de 12 meses de
tratamiento. En niños se recomiendan 12 meses.
En pacientes que precisen supervisión pueden
usarse 900 mg de isoniazida 2 veces a la semana.
PROFILAXIS
ASOCIACIONES DE PENICILINAS CON INHIBIDORES DE PENICILINASAS
Los inhibidores de penicilinasas son análogos estructurales de las penicilinas, cuyo objetivo es actuar como
sustratos suicidas (irrecuperables) de diversos tipos de betalactamasas. Es decir, a diferencia de las penicilinas
y cefalosporinas, la unión enzima−sustrato no es lábil, y el resultado es la inactivación de la betalactamasa.
Por sí mismos carecen de actividad antibacteriana, pero asociados a antibióticos betalactámicos son capaces
de ampliar sensiblemente el espectro antibacteriano de estos últimos.
Puesto que la producción de betalactamasas es el principal mecanismo de resistencia microbiana a los
antibióticos betalactámicos, y particularmente a las penicilinas, la adición de un inhibidor de penicilinasas
aumenta significativamente el espectro de acción de dichos antibióticos. Incluye a los organismos que son
naturalmente susceptibles, a los que inicialmente lo eran pero han dejado de serlo por la difusión de cepas
productoras de penicilinasas (como Sthaphyllococcus aureus), e incluso a especies como Klebsiella y
Bacteroides fragilis donde la producción de penicilinasas es tan natural que tradicionalmente se habían
considerado fuera del espectro de las penicilinas.
La principal limitación está en que los medicamentos actualmente disponibles inhiben la mayoría de las
penicilinasas, pero no todas. Son susceptibles de inhibición las betalactamasas de los tipos II a V de la
clasificación de Richmond−Sykes, pero no las de tipo I, producida por Serratia, Enterobacter, Citrobacter y
cepas de Pseudomonas aeruginosa. Tampoco son sensibles las cepas de estafilococos meticilina−resistentes ni
en general las bacterias en las que la resistencia se debe a que la penicilina no penetra la pared bacteriana.
Hay tres inhibidores de penicilinasas en el mercado. El ácido clavulánico es una sustancia natural producida
por una especie de Streptomyces; por el contrario, sulbactam y tazobactam son sintéticos. Las diferencias
principales entre ellos se reflejan en la tabla 1 y orientan en cierta forma sus aplicaciones terapéutica. El ácido
clavulánico se usa en antibioterapia oral y los otros dos son medicamentos inyectables, con interés especial en
infecciones donde pueda haber bacterias gram (−) productoras de penicilinasa tipo I, ya que aunque no la
inhiben al menos no inducen su producción, como ocurre con el ácido clavulánico.
TABLA 1. INHIBIDORES DE PENICILINASA
Activo frente a beta−lactamasas
tipo I
Induce beta−lactamasas tipo I
Activo frente a otras
beta−lactamasas
Absorción por vía oral
Acido
Sulbactam
clavulánico
Tazobactam
No
No
No
Si
No
(débilmente)
Todas, pero en algunas
Todas
(especialmente tipo III) es
(tipos II a V) menos activo que el ácido
clavulánico.
Buena
Pobre*
No
Todas, con actividad
parecida al ácido
clavulánico.
Pobre
* La asociación molecular del sulbactam con la ampicilina (sultamicilina) se absorbe bien por vía oral.
14
De todas formas, como estos productos sólo se usan en asociación, las diferencias que pueda haber entre ellos
aisladamente apenas tienen interés práctico. Los medicamentos que se manejan son siempre combinaciones
con una penicilina de amplio espectro, que es la que en definitiva va a determinar la aplicación terapéutica.
Hay tres asociaciones comercializadas:
• Amoxicilina + ácido clavulánico oral e inyectable.
• Ampicilina + sulbactam inyectable, con sultamicilina para formas orales.
• Piperacilina + Tazobactam inyectable.
Amoxicilina/clavulanato y ampicilina/sulbactam (además de sultamicilina) tienen un espectro antibacteriano
superponible, aunque sobre el papel la asociación amoxicilina/clavulánico parece mejor que la
ampicilina/sulbactam. En la práctica las diferencias no deben ser muy grandes, pero la experiencia
internacional ha orientado los tratamientos orales a la amoxicilina/clavulánico, y la ampicilina/sulbactam se
considera fundamentalmente un preparado para uso inyectable en infecciones graves.
La asociación peperacilina/tazobactam, en virtud de las propiedades específicas de la piperacilina, tiene un
espectro de acción mas amplio que las anteriores y mayor actividad frente a gram−negativos, incluyendo las
cepas de Pseudomonas aeruginosa no productoras de penicilina tipo Y. Es un medicamento de uso
CEFALOSPORINAS
El grupo de las cefalosporinas se superpone prácticamente con el de las penicilinas, por tener una estructura
química muy parecida e idéntico mecanismo de acción. Por lo general, no hay razones terapéuticas de peso
para elegir entre penicilinas y cefalosporinas. Es frecuente encontrar a las cefalosporinas en la literatura
científica clasificadas en generaciones, en base a su actividad sobre gérmenes gram (−), progresivamente
mayor para cada generación. Esta clasificación no es la más idónea porque induce a confusión, dado que las
características de los miembros de cada generación no son homogéneas y el grado de innovación terapéutica
de las sucesivas cefalosporinas es menor de lo que la palabra generación sugiere. Sin embargo, atendiendo al
hecho de que es habitualmente empleada en la literatura médica, la recogemos también aquí.
Los diferentes grupos en que pueden ser encuadradas las cefalosporinas actualmente disponibles presentan
unos espectros antibacterianos diferentes entre sí. Esto queda claramente constatado en la Tabla 1.
TABLA 1. ESPECTRO ANTIBACTERIANO DE LAS CEFALOSPORINAS
Germen
4ª
1ª Generación 2ª Generación
3ª Generación
patógeno
Generación
Cefalexina
Cefazolina
Cefaclor
Cefuroxima Cefoxitina Cefpodoxima Cefotaxima Ceftazidima Cefepima
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