Vanesa Turrado Villar Mónica Turrado Villar AUTORAS :

AUTORAS :
Vanesa Turrado Villar
Mónica Turrado Villar
La sociedad española, como el resto de países desarrollados, asiste en
este siglo a un fenómeno demográfico sin precedentes en la historia de la
humanidad; se trata del envejecimiento de la población con unas cifras hasta
hoy desconocidas. En efecto, los cambios provenientes de una mayor calidad
de vida – traducibles en la adopción de hábitos más saludables y en definitiva
modificaciones en el estilo de vida – juntamente con los avances médicos y
tecnológicos, han dado lugar a un espectacular aumento de la esperanza de
vida relacionado con la reducción de las tasas de mortalidad y coincidente con
la reducción de las tasas de natalidad. Según el Instituto Nacional de
Estadística, las previsiones para la proporción de personas mayores de 65
años para el 2005 son de un 17% del total de la población, lo que en cifras
absolutas supondría en España un total de 6 millones de personas mayores de
65 años.
Este envejecimiento de la población comporta un incremento notable de
enfermedades crónicas, destacando por su gravedad las afecciones cardíacas,
el cáncer y las alteraciones cerebro-vasculares. Entre estas últimas, resultan
especialmente relevantes las demencias tanto por su progresiva incidencia
como por su impacto socio-económico. La de mayor incidencia es la de tipo
Alzheimer con el 50-60% de los casos de totalidad de demencias, seguida de
la de tipo multiinfarto ( del 10 al 20 % ), repartiéndose el resto con otras formas
de deterioro cognitivo. Según la mayoría de los estudios epidemiológicos en
nuestro país, la prevalencia de demencias en personas mayores de 65 años
afecta al 5% del total de la población y al 20% por encima de los 80 años. En el
caso de la enfermedad de Alzheimer, las últimas cifras apuntan más de 400000
casos en España y un total de 23 millones de casos en todo el mundo. Para
Europa y Estados Unidos las cifras son similares, fijándose en 50 millones de
previsión de norteamericanos que sufrirán esa demencia en el primer tercio del
próximo milenio.
No cabe duda que la magnitud de las repercusiones sociales, económicas
y sanitarias del envejecimiento y sus consecuencias que ineludiblemente
trascenderán cada vez más en el ámbito político. En efecto, la presencia cada
vez mayor de la población anciana es a su vez más demandante de ayuda
social, familiar y servicios sanitarios y algo parecido sucede con los familiares,
y aun de forma muy especial ,cuando el anciano y su propia familia se ven
implicados y afectados con enfermedades invalidantes como en el caso de las
demencias.
La Sociedad Española de Geriatría y Gerontología (SEGG) considera que
más del 80% de la asistencia geriátrica se produce a nivel de consulta
ambulatoria en el nivel primario de salud. Desde el Plan Ministerial de la
Reforma de Salud primaria, la dirección general de planificación sanitaria
reconoció que al desarrollar programas de atención primaria debe darse
solución a los problemas del anciano. En esa línea, Enfermería en Atención
Primaria se ve cada vez más implicada en la formulación de resoluciones
demandadas por enfermos afectados de demencia y sus familiares.
En consecuencia, ante el fuerte impacto psicosocial negativo que afecta a
estas familias, que se traduce en un gran sentimiento de pérdida, falta de
apoyo y pautas concretas de actuación, existe la necesidad de que
dispongamos de unas herramientas claves que de forma ágil y eficaz nos
permitan intervenir con planes de cuidados bien definidos. En suma,
enfermería debe estar presente en un cambio social que nos es inherente y
debemos asumir el reto de diseñar e implantar los cuidados de salud a l
enfermo con demencia y su familia en el siglo XXI.
II . a - CONCEPTO
La demencia es un síndrome clínico caracterizado por la existencia de
múltiples déficits cognitivos en un paciente alerta, de intensidad suficiente para
interferirle en sus actividades diarias y en su calidad de vida. Además, es
necesario que exista un declinar desde un nivel previamente más alto en las
funciones cognitivas, y que la alteración sea mantenida y no transitoria para
que pueda hablarse de demencia. Se considera demencia senil cuando la
enfermedad aparece por encima de los 65 años, refiriéndose como demencia
presenil si aparece antes de esa edad. La distinción senil-presenil tiene escasa
importancia, dado que la mayoría de las veces no tiene significado biológico,
apareciendo las demencias como un continuo a lo largo de la edad, sin que
haya un punto de corte. Si es importante considerar que a partir de esta edad,
el número de afectados por la demencia pasa de incrementarse linealmente
con la edad a sufrir un aumento exponencial.
La demencia es un síndrome producido por múltiples enfermedades. La
siguiente tabla muestra las causas de demencia, también señala la frecuencia
aproximada de cada una de ellas.
PRINCIPALES CAUSAS DE DEMENCIA Y FRECUENCIA DE
APARICIÓN
Demencias degenerativas primarias
60%
Enfermedad de Alzheimer
Demencia con cuerpos de Lewy
Demencia Frontal o Frontotemporal
50%
5 - 15 %
5 - 15 %
Demencia Vascular
25%
Demencia Mixta (Enf. Alzheimer y Demencia Vascular )
20-25%
Otras Demencias Degenerativas
Enfermedad de Huntington
Atrofias espinocerebelosas
Demencias Secundarias
1-2 %
1-2%
Traumatismos, Esclerosis Múltiple
Tumores
Hipotiroidismo
Déficit de Vit. B12
Demencias Infecciosas
Fármacos y Drogas
Hidrocefalia Normotensa
Las demencias degenerativas primarias también llamadas demencias
degenerativas, son la causa más frecuente de demencia. En neurología se
conocen como degenerativos aquellos procesos en los que se producen unas
perdidas de neuronas sin una causa inflamatoria o vascular, a este término, se
le añaden el calificativo de primario cuando la causa reside en la propia
neurona, si bien este calificativo es un tanto redundante, por cuanto la mayoría
de las veces la destrucción de la neurona sin alteración vascular o inflamatoria
es de causa primaria.
Además, los procesos degenerativos se consideraban hasta hace poco
causa desconocida, si bien los enormes avances en la biología molecular de
estos procesos en los últimos años han cambiado este concepto, al
encontrarse o estar en vías de encontrarse la causa de estos trastornos.
Siguiendo la tabla anterior, puede verse que al enfermedad de Alzheimer es la
causa más frecuente de demencia, constituyendo el 50% de las causas de
demencia, de forma aislada y llegando al 75% si se considera cuando está
asociada a la demencia vascular.
CAUSAS DE DEMENCIA SENIL
Caus as d esco n oc id as
Diver sas cau sas
Tr asto r no s Psi qu i átri co s
En f. Par ki nso n
Demen cia Mul ti in far to
Tu mo r es y en f. n eur o ló g ica s
En f. A lzh eime r
II. b. BREVE HISTORIA :
La enfermedad de Alzheimer, fue descrita en 1907 por Alois Alzheimer.
Alzheimer ejerció la neuropsiquiatría en Frankfurt y Munich a principios del
s.XX. Hasta ese momento las demencias conocidas eran la demencia senil,
atribuida a la edad y la parálisis general producida por la infección por
treponema pallidum. Durante su práctica clínica, el Alzheimer atendió a una
paciente de 51 años, ingresada por un cuadro de afasia y apraxia en el hospital
para enfermos mentales y epilépticos de Frankfurt en 1901.Tras el fallecimiento
de este paciente, el director del centro envió el cerebro de la misma a
Alzheimer, que en aquella época se había trasladado a trabajar a Munich, para
realizar el estudio necrópsico.
En este cerebro, Alzheimer encuentra las "placas seniles" (previamente
descritas por Fischer), y la degeneración neurofibrilar, describiendo el caso
como "demencia presenil", en una reunión celebrada en Tübingen, y
publicándola en 1907, señalando que la paciente padecía una enfermedad
diferente a la s demencias anteriormente descritas, que llamó demencia
presenil.
Fue Kraeppelin, maestro de Alzheimer, quien le dio el nombre de
enfermedad de Alzheimer. Posteriormente, sus discípulos Bonfiglio y Perusimi
y el español Nicolás Achucarro, contribuyeron a la difusión del concepto. Lo
importante de la descripción de Alzheimer por encima de los detalles clínicos y
patológicos que refleja, es que por primera vez se separa esta demencia, que
es la causa más importante de demencia, de una mera alteración por
envejecimiento o una infección, presentándose como una entidad propia.
Aún cuando la enfermedad nace como una distinción de una demencia
senil el propio Alzheimer, pronto modificó el concepto inicial, comentando que
existían casos en edades seniles de igual clínica y patología. Una importancia
más que anecdótica, es el hecho de que recientemente se ha encontrado la
historia clínica de August D. Y las preparaciones macroscópicas de su
cerebro. Revisadas estas, se confirma que corresponde a una enfermedad de
Alzheimer o que acaba con especulaciones existentes durante años de que
esta paciente pudiera tener otro tipo de demencias,
Durante años se ha mantenido la diferenciación entre la demencia senil y
la presenil, adoptándose un límite de edad de 60 a 65 años según los autores.
Sin embargo, por razones sociales, el límite de los 65 años es el más
aceptado. Con el aumento en el conocimiento de la enfermedad de Alzheimer
en la última década se ha visto que la enfermedad es un continuo, no
existiendo ninguna diferencia relevante que obligue a mantener la diferencia
entre presenil o senil, quedando esta diferencia más como un recuerdo
histórico, que como una diferencia biológica o clínica.
II . c. EPIDEMIOLOGÍA :
 Incidencia - prevalencia en la población
general y en las consultas de Atención Primaria :
La prevalencia de la demencia oscila en diversos estudios entre el 0,5 25 % de la población mayor de 65 años. Esta diferencia tan grande se debe a
los distintos criterios de inclusión empleados, así como a otros sesgos
metodológicos. En Europa, la prevalencia de demencia grave en sujetos
30
25
20
15
10
5
0
27
14
7
3
2
65
70
75
80
85
EDAD
FRECUENCIA
mayores de 65 años oscila entre el 1,3 - 6,7 %. En nuestro país, esta
prevalencia está entre el 4,2 - 61 % a partir de los 60 años. La prevalencia de
la demanda se incrementa con la edad, duplicándose cada 5 años, siendo más
frecuente en mujeres.
En el metaanalisis realizado por López - Pousa en el que se incluyen 11
estudios de prevalencia de la demencia en España, que engloban un total de
2746 sujetos, se encontró una prevalencia de demencia en mayores de 65
años del 9,5 % ( 5,2 - 14,5 % ), más alta en mujeres que en los hombres. Por
grupos de edad, la prevalencia es del 4,2% en sujetos de 65-74 años, 12.55 en
sujetos de 75-85 años y del 23.7% en sujetos de edades mayores de 85 años.
Según estadios, la demencia leve era el 4% (3.8 - 4.8 % ), moderada el 3.4 %
( 3.0 - 4.5 % ) y severa 2.1 % ( 1.1 - 3.2 % ) .Por subtipos de demencia , el 48
% correspondían a Enfermedad de Alzheimer ( 41 - 70 % ), el 21% de
demencia vascular ( 4.3 - 41 % ), el 25% a mixtas ( 0 - 42 % ) y secundarias el
4.5% ( 0 - 13.3 % ).Loa estudios de incidencia realizados en la población de
Rochester ( EE.UU ) no han encontrado variación en la incidencia estacional
entre los años evaluados ( 1960 a 1974 ).La esperanza de vida (50% de
sujetos fallecidos ) de los pacientes con la Enfermedad de Alzheimer es de 8
años, variando el rango entre dos a veinte años.
Importancia
socio-sanitaria,
morbilidad,
mortalidad y coste :
Debido al envejecimiento progresivo de la población de los países
desarrollados, y por el incremento progresivo de este proceso con la edad,
esta enfermedad constituye uno de los principales problemas de Salud Pública,
por lo que se preve un incremento muy importante de la prevalencia de este
proceso en los últimos años. Los principales indicadores socioieconómicos de
esta enfermedad en los EE.UU , que listamos a continuación , muestran la
importancia socio-sanitaria de esta :
 4 millones de pacientes .
 14 millones de afectados previstos para el año 2050.
 1 de cada 10 personas con 65 años y 1 de cada 2 con 85 años
tienen Enfermedad de Alzheimer.
 La mitad de las personas ingresadas en residencias padecen
la enfermedad de Alzheimer.
 Coste de 100 .000 millones de dólares / año en cuidados.
 26.000 millones de dólares en horas de trabajo perdidas por
los cuidadores dedicados a estos pacientes.
 Gasto en investigación de 500 millones de dólares.
El aumento en el número de sujetos con demencia senil se debe a la
conjunción de tres factores:
1. Asociación demencia / edad
2. Envejecimiento de la sociedad
3. Aparición de tratamientos médicos que alargan la supervivencia de
pacientes con demencia, pero que no son capaces de curar esta
enfermedad .
El motivo principal de la importancia que despierta los problemas
relacionados con el envejecimiento en las sociedades desarrolladas es
demográfico: la expectativa de vida media de 1900 ( 40 años ) a 1990 (más de
80 años ) se ha duplicado. En la actualidad el segmento de la pirámide de
población que más se expande es el correspondiente a los mayores de 75
años, mientras que la base se reduce drásticamente por la caída de la
mortalidad. Si la tendencia se mantiene y todo apunta a ello, la pirámide se
transformará en unos 40 años en un trapecio con la cabeza ancha,
correspondiente a la franja actual de 1 a 25 años ( por la alta natalidad de los
años 60 - 70 ) , con una base estrecha . Este incremento en la esperanza de
vida en los países desarrollados iniciada en le siglo XX , se corresponde con el
retroceso de las enfermedades infecciosas y parasitarias.
La investigación médica no ha sabido todavía ofrecer soluciones a este
tipo de enfermedades, lo que está llevando a una situación de " epidemia de
enfermedades crónicas ",
En nuestro país la situación socio-sanitaria es similar. En 1994 existían en
España más de 300000 personas afectadas por esta enfermedad, que
constituye la cuarta causa de muerte en los países occidentales, predecido
solo por la cardiopatía isquémica, el cáncer y la enfermedad vascular cerebral.
Mediante la extrapolación de estimaciones la cifra de personas con demencia
senil se duplicará en el 2021.
La Enfermedad de Alzheimer es como puede preverse, por tanto, objeto
de una enorme investigación. Los conocimientos que se tienen de esta
enfermedad pueden considerarse como un río largo y caudaloso. Largo por
cuanto está siendo objeto de estudio desde hace casi un siglo. Caudaloso por
cuanto a medida que aumenta su longitud, está aumentado en el caudal de
conocimientos, por la afluencia del gran número de técnicas al conocimiento de
esta enfermedad. Ramas muy diferentes de la Medicina y la Biología están
aportando continuamente su investigación al conocimiento de la Enfermedad
de Alzheimer, desde técnicas genéticas, celulares, bioquímicas, a
especialidades como la psicología, la nutrición …por lo que no existe un
aspecto de la biología humana que no haya sido investigado en esta
enfermedad.
II . d . ETIOPATOGENIA
Por el momento no se conoce la causa de la Enfermedad de Alzheimer,
por lo que la aproximación a la etiopatogenia de esta enfermedad proviene de
los hallazgos de los estudios epidemiológicos y de los estudios de casos y
controles.
A partir de estudios epidemiológicos, los factores de riesgo asociados de forma
positiva o negativa con la Enfermedad de Alzheimer son:
 La existencia de antecedentes familiares de esta enfermedad (+)
 El antecedente de traumatismo craneal (+)
Otros factores se han asociado de forma inconsciente o contradictoria
como:
 Tabaquismo (+/-)
 Nivel educacional (-)
 Hipertensión arterial (+)
 Ingesta de antiinflamatorios (-)
 Ingesta de antioxidantes (-)
 Terapia sustitutiva con estrógenos en la menopausia (-)
La edad es un factor de riesgo para desarrollar Enfermedad de Alzheimer,
pero lo es también para desarrollar otras demencias degenerativas, la
demencia multiinfarto o procesos neurodegenerativos sin demencia como la
enfermedad de Parkinson.
 Genética de la enfermedad de Alzheimer
Tres son los factores que hacen que la genética tenga una importancia
principal en la Enfermedad de Alzheimer. de una parte está el interés creciente
de la población por conocer de una manera lo más exacta posible el riesgo de
padecer
Enfermedad de Alzheimer en función de la existencia de
antecedentes familiares de esta enfermedad. en segundo lugar, los avances de
la biología molecular y de la genética han permitido, mediante el estudio
genético de familias con Enfermedad de Alzheimer, disponer de modelos
animales en los que buscar mecanismos patogénicos o ensayar nuevos
tratamientos
Desde los estudios epidemiológicos realizados en los años 80, se conoce
que la Enfermedad de Alzheimer tiene un importante componente genético. en
estos estudios sobre los factores de riesgo de Enfermedad de Alzheimer se ha
evidenciado que el factor de riesgo más importante es la existencia de un
familiar en primer grado con esta enfermedad.
Desde el punto de vista genético, se habla de enfermedad de Alzheimer
esporádica, cuando no existen familiares con la misma enfermedad y
Enfermedad de Alzheimer familiar cuando existen otros familiares. La genética
molecular ha permitido explicar en parte la influencia de la herencia. el avance
en las técnicas de biología molecular ocurrido en los últimos años ha hecho
que la Enfermedad de Alzheimer hereditaria haya sido objeto de una fortísima
investigación. Al no existir diferencias entre la Enfermedad de Alzheimer
esporádica y las formas familiares, los descubrimientos genéticos de las formas
familiares pueden aplicarse a las formas esporádicas, mucho más frecuentes.
esto ha hecho que se investiguen las formas hereditarias y que mediante
técnicas de análisis de ligamiento, se haya podido localizar y después aislar
genes implicados en la Enfermedad de Alzheimer.
El primer gen responsable de esta enfermedad aislado fue el de la APP
(amyloid precursor protein) localizado en el cromosoma 21. Se vio que existían
familias en las que este gen no era responsable de la enfermedad. Mediante
técnicas de análisis de ligamiento, se vio que estas familias presentaban
Enfermedad de Alzheimer por un gen localizado en el cromosoma 14 en unos
casos y en el cromosoma 1 en otros, existiendo otras familias en las que no
existían ligamiento a estos loci, que además presentaban la particularidad de
que en ellas la enfermedad aparecía de forma más tardía. En estas familias se
ha visto que el gen responsable es el de la apolipoproteína E (APOE). Con el
aislamiento de los genes responsables de estas familias, se ha visto que
existen 2 formas hereditarias de Enfermedad de Alzheimer. De una parte unas
formas de inicio precoz (30 – 50 años) producidas por mutaciones en genes de
los cromosomas 21, 14 y 1 (APP, presenilina 1 y presenilina 2) y las formas de
inicio tardío, asociadas al gen de la APOE. Todas estas formas cubren
aproximadamente el 50% de los casos familiares, por lo que todavía quedan
genes por conocer.
Mutaciones en el gen de la APP  Las mutaciones en el gen de
la APP son raras. Están localizadas en los exones 16 y 17, que son los que
codifican el segmento que genera el péptido A, generalmente en los extremos
o en la parte central del péptido, donde actúan las secretas o enzimas que
cortan la APP. Las mutaciones descritas en este gen generalmente producen
Enfermedad de Alzheimer de edad de aparición entre 40 y 55. La más
frecuente es la mutación APP717. En el caso de las mutaciones APPGlu697 y
698, la clínica es de hemorragias cerebrales corticales múltiples secundarias a
depósito de material amiloide en los vasos de pequeño calibre de
leptomeninges y corteza (angiopatía amiloide familiar), con hematomas
cerebrales espontáneos, corticales (los hematomas cerebrales más comunes
son secundarios a hipertensión, y generalmente tienen una localización
subcortical o cerebelosa), en sujetos de edades entre 40 y 50 años. En el caso
de la mutación 677, la clínica es de demencia senil tipo Enfermedad de
Alzheimer, asociada a hematomas cerebrales múltiples.
Apolipoproteína E  La apolipoproteína E es una lipoproteína
transportadora de colesterol de los quilomicrones al hígado. Su secuencia de
aminoácido presenta diversos polimorfismos. Los polimorfismos más
frecuentes en la población son el polimorfismo · y los polimorfismos 2 y 4.
Desde los estudios de Alan Rose en 1995, se conoce que el polimorfismo 4 es
más frecuente en la Enfermedad de Alzheimer que en la población general.
Esto se debe a que la presencia de este polimorfismo adelanta en
aproximadamente 10 años la aparición de la Enfermedad de Alzheimer.
Otros polimorfismos  En los últimos 5 años se han examinado un
gran número de polimorfismos respecto a un posible papel protector o
favorecedor de desarrollar Enfermedad de Alzheimer, con resultados
contradictorios. Estos polimorfismos son variantes genéticas de diferentes
genes candidatos. Algunos de estos candidatos lo son por estar implicados en
la degradación de la proteína A, como el polimorfismo en el intrón 9 de la
presenilina. Otros polimorfismos están implicados en los mecanismos de
inflamación celular como el HLA-A2, o el polimorfismo de la interleukina 1 y la
interleukina 6, o estimulan la acción de las secretasas (figura 1). El que en
algunos estudios estos polimorfismos no se encuentren asociados a la
enfermedad de Alzheimer, puede deberse a que exista un riesgo diferente
según factores raciales o ambientales, o bien a que alguno de los resultados
positivos se traten de falsos positivos secundarios al examen de múltiples
hipótesis. En cualquier caso, es preciso considerar que estos polimorfismos por
si solos no llegan a causar la Enfermedad de Alzheimer, siendo necesaria la
interacción de varios de ellos o de uno de ellos con algún factor ambiental
LPR
A
ApoE
LPR
2-M
A
APP
A

IL-1
IL-6
TNF
IL-1
IL-6
TNF
Figura 1. Esquema de la degradación de A y el papel de las proteínas
cuyos polimorfismos influyen en la Enfermedad de Alzheimer
La genética de la enfermedad de Alzheimer en la práctica
clínica  Con una frecuencia cada vez mayor, los familiares de los pacientes
con enfermedad de Alzheimer preguntan sobre los riesgos de que la
enfermedad sea hereditaria. Con los conocimientos actuales no es posible en
la mayoría de los casos dar una respuesta completa a esta pregunta, pero si
podemos orientar. Lo primero que debemos investigar es si han existido otros
casos en la familia. En el caso de que nos encontremos con una forma
hereditaria dominante, se puede orientar al paciente a un centro especializado
en el estudio genético de la Enfermedad de Alzheimer, para investigar
mutaciones en los genes de la APP. Si los estudios genéticos de una familia
de este tipo dieran como resultado la existencia de una mutación causal, es
posible entonces con relativa facilidad estudiar otros miembros de la familia ya
que su estudio no sería buscar todas las posibles mutaciones sino aquellas que
se han encontrado en esa familia. Hay que diferenciar si el estudio genético se
hace a un paciente con síntomas clínicos, en cuyo caso es una prueba de
diagnóstico más, o si se hace a un familiar sin síntomas clínicos que quiere
conocer su situación futura. En este caso, es preciso un completo
consentimiento informado y una evaluación psicológica y eventual apoyo
posterior a la comunicación del resultado.
Si existen antecedentes familiares, pero no un patrón hereditario, sino otro
u otros individuos en la familia con Enfermedad de Alzheimer, si la edad de
aparición es tardía (a partir de los 65 años), hay un aumento de riesgo de
padecer Enfermedad de Alzheimer, pero no cuantificable en la actualidad. Para
tranquilidad de los pacientes, cuanto mayor es la edad de aparición de la
enfermedad de Alzheimer, menor es el riesgo familiar, por cuanto al ser la
incidencia de enfermedad de Alzheimer mayor con la edad, cuanto más
longevos son los familiares más probabilidad hay de tener varios casos
esporádicos en la misma familia.
 Animales transgénicos
Los modelos animales son esenciales para el progreso de la investigación
sobre una enfermedad. Aunque existen modelos animales naturales de
Enfermedad de Alzheimer, como los primates añosos, la construcción de
animales transgénicos supone una enorme ventaja porque permite disponer de
modelos murinos de bajo coste y fácilmente reproducibles para la investigación
de la fisiopatología y los tratamientos experimentales de la enfermedad de
Alzheimer.
Los animales transgénicos son animales, generalmente ratones, ratas o
cobayas, a los que en las primeras fases del embrión se les introduce mediante
inyección intranuclear un gen o parte del de otra especie, junto con una
secuencia promotora de la expresión de este gen. En el caso de la Enfermedad
de Alzheimer se han construido diferentes transgénicos con el gen de la APP
humana, normal o con alguna mutación que produce la Enfermedad de
Alzheimer, el gen de la presenilina o el de la proteína tau. Además mediante
cruces entre animales transgénicos puede producirse animales doblemente
transgénicos, por ejemplo con mutaciones para APP y presenilinas. Un modelo
alternativo al transgénico es el Knockout, en el cual lo que hay es una inhibición
en la expresión del gen a examinar, lo que permite conocer la función de esta
proteína
 Alteraciones oxidativas en la Enfermedad
de Alzheimer
El tejido cerebral es especialmente sensible a los radicales libres debido a
su alto consumo de oxígeno, abundante contenido de lípidos y relativa escasez
de enzimas antioxidantes comparada con otros tejidos. Además, las neuronas
son células postmitóticas, que no van a dividirse, por lo que gradualmente van
a acumular el daño oxidativo con el tiempo.
Hay una amplia y creciente evidencia de que el daño de lípidos,
carbohidratos, proteínas y ADN por radicales libres está implicado en la muerte
neuronal en la Enfermedad de Alzheimer. En cerebros de autopsias de estos
pacientes, está aumentada la peroxidación de los lípidos, disminuidos los
ácidos grasos poliinsaturados y aumentado el 4-hydroxineneno, un aldehido
neurotóxico producto de la oxidación de los ácidos grasos poliinsaturados.
Además, se ha encontrado aumento en la oxidación de las proteínas y una
disminución marcada en enzimas sensibles a la oxidación, glutamina sintetasa
y creatinkinasa y en la oxidación del ADN, con aumento especialmente de 8hidroxi-2-deoxyguanosina. Estos productos de oxidación de lípidos y ADN
también se han encontrado aumentados en el líquido cefalorraquídeo de
pacientes con enfermedad de Alzheimer
Existen diversos trabajos sobre el papel protector de tratamiento con
vitamina E, la ingesta de vitamina E retrasaba la progresión de la enfermedad
respecto a los tratados con placebo, lo que apunta a un posible papel protector
de los antioxidantes como preventivos de desarrollar esta enfermedad.
 Inflamación y enfermedad de Alzheimer
En los estudios epidemiológicos hay diversas evidencias de la influencia
de la inflamación de esta enfermedad, como son la existencia de menor
prevalencia de Enfermedad de Alzheimer entre pacientes con ingesta crónica
de antiinflamatorios, debido a la presencia de enfermedades reumáticas.
Además, aunque la Enfermedad de Alzheimer es una enfermedad degenerativa
y en estas enfermedades no hay inflamación en la anatomía patológica, este
concepto se refiere a infiltrados inflamatorios. Sin embargo existen evidencias
más sutiles de inflamación en las placas seniles como son la presencia de
depósitos de complemento en ellas, o de activación de la microglía. Por último,
parece que la interleukina 1 y la interleukina 6 influyen en la expresión de la
proteína precursora de amiloide.
 Estrógenos y Enfermedad de Alzheimer
Los estudios epidemiológicos han encontrado que mujeres
postmenopáusicas en tratamiento con terapia sustitutiva con estrógenos, tienen
un riesgo relativo de padecer la enfermedad de Alzheimer un tercio menor que
mujeres de la misma edad que no han recibido esta terapia. Dado el papel
fundamental que el acúmulo de A tiene en esta enfermedad, parece lógico
pensar que el mecanismo de actuación de los estrógenos sea a través de la
inhibición del acúmulo de este péptido. Los estrógenos pueden estimular el
catabolismo de la proteína precursora de amiloide a través de la vía no
amiloidogénica, por la capacidad que tienen de aumentar la actividad de la secretasa mediada por el aumento de la protein kinasa C. La capacidad de los
estrógenos de modular el metabolismo de A en el cerebro in vivo ha sido
examinado en dos modelos animales: en cobayas la ovarectomia se ha
asociado con mayores niveles de depósito de A cerebral, siendo posible evitar
este aumento si se trataba al animal preventivamente con 17-estradiol. De
modo parecido, la ovarectomía de los ratones transgénicos aumenta los
depósitos todavía sean incipientes. Estos dos estudios apoyan que el cese de
la estimulación estrogénica en mujeres postmenopáusicas favorezca el
depósito de A.
El estradiol también puede modificar otros factores que contribuyen al
depósito de A y la formación de material fibrilar, incluyendo el procesamiento
de A soluble a una forma agregada, y la asociación de A y su acción tóxica,
como la -antichimotripsina, el heparan sulfato proteoglicano y la
apolipoproteína E. Posiblemente, el estradiol pudiera tener incluso la capacidad
de prevenir la Enfermedad de Alzheimer a través de otros mecanismos
independientes de los cambios que induce en el metabolismo de la proteína
A, a través de un papel modulador de factores neurotróficos o sus receptores
o mediante su acción antioxidante o de una forma más distante a través de una
acción sobre el flujo cerebral, la entrada de glucosa en el sistema nervioso, los
lípidos y la arteriosclerosis, la coagulación y capacidad fibrinolítica , o por
mecanismos inflamatorios o inmunitarios. Estudios in vitro han encontrado una
protección de los estrógenos frente al estrés oxidativo, los neurotransmisores
excitotóxicos y la isquemia. Además los estrógenos promueven el crecimiento
de las prolongaciones neuronales, la plasticidad sináptica y la potenciación a
largo plazo, procesos implicados en la memoria. Finalmente, se ha visto que
tras lesiones del núcleo de Meynert, los estrógenos pueden incrementar los
niveles de marcadores colinérgicos.
Todavía no se conoce si esta respuesta se debe a activación de los
receptores a estrógenos cerebrales o está mediada por otros mecanismos
independientes de los receptores de estrógenos. En el sistema nervioso existen
neuronas con receptores para estrógenos, andrógenos o ambos, tanto en la
mujer como en el hombre. En el núcleo basal de Meynert, el centro colinérgico
cerebral, hay neuronas con receptores para el estradiol circulante. Los
receptores de estrógenos se localizan con receptores para el factor de
crecimiento nervioso (NGF) en las neuronas colinérgicas del núcleo basal. Por
todo esto la disminución de estrógenos postmenopáusica podría empeorar la
pérdida neuronal y reducir el umbral para la aparición de síntomas clínicos en
estos casos.
Además de estos resultados experimentales, existen evidencias
epidemiológicas de un papel beneficioso de los estrógenos. En mujeres
postmenopáusicas se han descrito diversos síntomas cognitivos y afectivos,
como dificultad de concentración y memoria, disminución de la atención y
tendencia a la irritabilidad y depresión, varios estudios han demostrado una
capacidad de los estrógenos de revertir la sintomatología depresiva en mujeres
postmenopáusicas.
Existen algunos datos en animales que apoyan un papel beneficioso de
los andrógenos en la Enfermedad de Alzheimer, como la existencia de un
mayor volumen del hipocampo en relación con la presencia de andrógenos. La
testosterona, y también los estrógenos, incrementan la expresión de los
receptores 5-HT-2ª, efecto quizás mediado por la aromatización a estradiol, ya
que la dihidrotestosterona no presenta este efecto. Aunque no hay una relación
directa entre la andropausia y depresión o la aparición de déficits cognitivos,
existe la posibilidad de que en estos casos la administración de andrógenos
podría revertir alguno de estos déficits. Sin embargo, los importantes riesgos
que produce esta terapia, desde incremento del riesgo de cáncer de próstata,
alteraciones en la viscosidad sanguínea o incluso cambios en la conducta, con
mayor tendencia a la violencia y aumento de la libido, hacen que la prudencia
aconseje evitar esta terapia
 Otros factores patogénicos
Otros factores implicados en diferentes estudios son la existencia de
antecedentes de traumatismos craneales, la existencia de factores de riesgo
vascular como cardiopatía isquémica e hipertensión, la presencia de diabetes,
un menor grado de educación y los antecedentes de determinadas infecciones
virales. Como factores protectores se han señalado en algunos estudios el
antecedente de tabaquismo.
Los traumatismos craneales se han encontrado que aumentan el riesgo
de padecer enfermedad de Alzheimer en estudios de casos y controles. Se ha
visto que el antecedente de traumatismo es más frecuente en sujetos con
Enfermedad de Alzheimer que en población general. Existen dos estudios que
apoyan esta hipótesis como son la existencia de placas amiloides en sujetos
que fallecieron tras estar en coma prolongado después de un traumatismo
craneal grave y en segundo lugar la mayor presencia de lesiones cerebrales y
alteraciones cognitivas en sujetos con el genotipo APOE 4 tras padecer un
traumatismo craneal o en boxeadores.
Los factores de riesgo vascular, como la hipertensión o la presencia de
cardiopatía isquémica, y la diabetes se han relacionado en estudios de cohorte
con un mayor riesgo de padecer Enfermedad de Alzheimer. No está claro la
causa de esto, pero parece que en sujetos con igual número de placas seniles,
la presencia de lesiones vasculares se correlaciona con un mayor grado de
demencia. Respecto a la diabetes, la diabetes del adulto se ha relacionado con
mayor riesgo de padecer Enfermedad de Alzheimer, sin que se sepa si esto
ocurre por un mecanismo propio, bien por una acción trófica de la insulina, bien
porque la insulina y el péptido A compitan por el mismo sistema de
degradación o por la posibilidad de un efecto de lesión producido por
hipoglucemia.
Recientemente se ha encontrado que la Enfermedad de Alzheimer es
menos frecuente a medida que aumenta el desarrollo intelectual del sujeto y su
grado de educación. Un estudio realizado en una comunidad de monjas, que
compartían factores ambientales pero diferencias en el nivel de estudios,
mostró una menor frecuencia de Enfermedad de Alzheimer a medida que
aumentaba el nivel educativo. No se conoce tampoco cual es la causa de esto,
planteándose la posibilidad de que en sujetos con mayor nivel intelectual exista
un mayor desarrollo de sinapsis, lo que conduzca a que aunque la enfermedad
aparezca el mismo tiempo, exista una mayor reserva que haga que los
síntomas se evidencien más tarde.
Finalmente, durante años se ha mantenido la idea de una menor frecuencia
de Enfermedad de Alzheimer entre los fumadores señalándose un papel
protector del tabaco, a través del estímulo nicotínico mantenido. Sin embargo,
estudios epidemiológicos recientes no solo han descartado una protección del
tabaco, sino que parece que el tabaquismo puede estar relacionado con un
mayor riesgo de padecer Enfermedad e Alzheimer.
II . e . FISIOPATOLOGÍA
El estudio bioquímico molecular de las alteraciones patológicas presentes
en la Enfermedad de Alzheimer ha sido clave para comprender la patogenia de
esta enfermedad. Según la hipótesis de la cascada de amiloide, la proteína A
contenida en las placas seniles, originaría los fenómenos de acúmulos
proteicos que forman las placas seniles, los ovillos neurofibrilares, las neuritas
distróficas y la degeneración y muerte neuronal. Las lesiones neuronales se
inician en aquellas localizaciones anatómicas correspondientes al sistema
colinérgico, lo que origina el déficit colinérgico responsable de gran parte de la
clínica de esta enfermedad.
 Anatomía patológica de la enfermedad de
Alzheimer
El cerebro de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer se atrofia, lo
que se traduce en una pérdida de peso y una disminución de la superficie de
las circunvoluciones con aumento de los surcos. El cerebro de estos pacientes
pesa entre 1.000 a 1.100 gramos, pero esta disminución de peso es variable
con un rango de 900 a 1.400, existiendo solapamiento con el rango de peso de
los cerebros normales. La atrofia cortical, que se evidencia mejor al retirar las
leptomeninges, suele ser difusa, con preservación relativa de las regiones
occipitales. Microscópicamente, las lesiones fundamentales son las placas
seniles y la degeneración neurofibrilar con pérdida neuronal secundaria a estas
alteraciones. Además, existen otras lesiones microscópicas de importancia
secundaria como la degeneración granulovacuolar de las neuronas, los
cuerpos de Hirano o el depósito de amiloide en la pared de los vasos de
pequeño y mediano calibre de las leptomeninges y la corteza o angiopatía
amiloide.
Las placas seniles son acúmulos extracelulares de proteínas,
constituidos por una proteína fundamental (A) y otras proteínas menos
constantes o en menor concentración (apolipoproteína E..). según
características tintoriales y morfológicas se distinguen dos tipos de placas: las
placas difusas y placas neuríticas. Las placas difusas son depósito de material
amiloide (proteína A de 42 residuos) no fibrilar, lo que hace que no se tiñan
por rojo Congo o tioflavina T, visualizándose solo mediante tinciones
inmunohistoquísticas con anticuerpo contra la proteína A de 42 residuos. Se
asocian a envejecimiento normal y se considera que no son tóxicas sobre las
células del sistema nervioso.
Por el contrario, las placas neuríticas están constituidas por proteína A
de 40 y 42 residuos, presentan una estructura fibrilar, por lo que se tiñen con
tinciones para material amiloide, como el rojo Congo o la tioflavina T, con los
que presentan birrefringencia con la luz polarizada, además de con tinciones de
plata y con inmunohistoquímica con anticuerpos anti proteína A de 40 y 42
residuos.
Las placas neuríticas pueden a su vez diferenciarse en placas primitivas y
placas clásicas según su grado de evolución. Las placas primitivas están
constituidas por un núcleo de material amiloide y una serie de neuritas
(prolongaciones nerviosas) distróficas que las atraviesan. Las placas clásicas
presentan una estructura similar a las placas primitivas pero asocian una
corona de astrocitos y microglía reactiva que las rodea. El grado extremo de
desarrollo lo constituyen las placas quemadas formadas solo por el núcleo o
core de amiloide.
La degeneración neurofibrilar u ovillos neurofibrilares está formada por
agregados intracelulares de proteína tau anormalmente fosforilada. La relación
entre el número de placas seniles y los ovillos neurofibrilares no es lineal
existiendo variaciones con un gran número de placas seniles y escasos ovillos
y lo contrario.
Las alteraciones anatómicas de la Enfermedad de Alzheimer no se
localizan por igual en todo el cerebro ni aparecen al mismo tiempo en todas las
zonas afectadas. Los ovillos neurofibrilares aparecen inicialmente en el cortex
entorinal, afectándose luego el hipocampo y el núcleo basal de Meynert, y
finalmente las áreas de asociación del neocortex. Por el contrario, las placas
seniles son más precoces y frecuentes en el neocortex.
Contra lo que puede esperarse para el diagnóstico anatomopatológico de
la Enfermedad de Alzheimer no basta la existencia de las alteraciones
descritas. Ello se debe a que con el envejecimiento es normal la presencia en
un cierto grado de estas alteraciones (placas seniles y ovillos neurofibrilares)
con lo que las lesiones de la enfermedad de Alzheimer no siguen un patrón de
todo o nada, siendo la cuestión el conocer cuál es en cada caso el número de
lesiones necesarias para justificar la presencia de una alteración cognitiva. Por
ello, se han planteado diversos criterios diagnósticos con unos determinados
puntos de corte, inicialmente consideraba la presencia de placas seniles
corregidas para la edad del sujeto (criterios de Khachaturian) señalándose
como patológico la existencia de 8 o más placas/mm 2 para pacientes de 50-65
años, 10 o más placas/mm2 para pacientes de 66-75 años y de 15 o más para
pacientes mayores de 75 años, sin considerar el tipo de placa ni la localización.
Posteriormente se modificaron estos criterios, señalándose que las placas
debían de teñirse mediante tinciones como tinción de Gallyas (tinción de plata
que no se tiñe las placas difusas), y así mismo que debía considerarse la
presencia de degeneración neurofibrilar y sobre todo considerarse que el sujeto
presentase clínica de demencia (criterios de CERAD). Recientemente, se ha
señalado que la degeneración neurofibrilar se correlaciona mejor con el grado
de demencia del sujeto, y Braak y Braak, establecieron una gradación en la
adaptación de los ovillos neurofibrilares (desde el cortex entorinal a hipocampo
y luego a neocortex). Considerando lo anterior, se han establecido unos nuevos
criterios de diagnóstico que funden los criterios del CERAD con la clasificación
que establecen los Braak, en los criterios del Reagan Institute.
 Mecanismos patogénicos. La hipótesis del
amiloide
El estudio de las anomalías anatómicas presentes en la Enfermedad de
Alzheimer ha permitido discernir los mecanismos patogénicos de la
enfermedad. Las placas seniles están formadas por una proteína fundamental
(A) de 40-42 aminoácidos, siendo la Enfermedad de Alzheimer una
amiloidosis. Por amiloide se entiende el acúmulo de diferentes proteínas, que
tienen en común su estructura plegada, que le confiere una afinidad especial
por el colorante rojo Congo, en las preparaciones histológicas. El material
amiloide se puede depositar de forma generalizada por todo el organismo
(amilodosis sistémicas, como la amiloidosis secundaria a infecciones crónicas)
y amiloidosis confinadas a un determinado órgano (amiloidosis localizadas,
como la angiopatía amiloide cerebral, en la que hay acúmulo de material
amiloide en la capa media de las arterias cerebrales y leptomeníngeas). En
todas las amiloidosis existe una proteína fundamental, que en el caso de la
Enfermedad de Alzheimer es la proteína A. La enfermedad de Alzheimer se
considera una amiloidosis por cuanto se produce por el acúmulo de un material
con características tintoriales de amiloide formando las placas seniles.
En 1984 Glenner y Wong aislaron y secuenciaron la proteína fundamental
de las placas seniles, una proteína de 40 a 42 aminoácidos que llamaron 
proteína, y que más tarde pasó a denominarse A4, por su tamaño de 4
Kilodalton, o finalmente A o amiloide. Una vez conocida su secuencia, se
pudo construir una sonda de ADN, que se hibridó con su complementario en el
genoma, encontrándose que la proteína A, era solo una parte de una proteína
de mayor tamaño, llamada proteína precursora de amiloide, de la que se deriva
mediante proteolisis. La APP, se codifica por un gen localizado en el
cromosoma 21, formando por 18 exones, existiendo 7 isoformas, que se
producen por procesamientos alternativos de estos exones. Estas isoformas
tienen un tamaño de 365,563,695,714,751 y 770 aminoácidos. De todas ellas
parece que las isoformas 751 y 770 son las que más importancia tienen en la
Enfermedad de Alzheimer, dado que el resto o no contienen la secuencia A y
por lo tanto no pueden generar placas seniles o no se expresan en el cerebro.
La APP es una proteína transmembrana, localizada especialmente en las
prolongaciones de las neuronas. Su degradación se produce “segregándose”
parte de la APP al medio extracelular, por lo que se ha denominado a las
proteínas que la degradan “secretasas”. La principal vía de rotura de la APP es
a través de la  secretasa, que rompe la APP en la zona de péptido A,
segregándose por tanto restos de APP que no se agregan y por tanto no
amiloidogénicos. Existen otras dos secretasas ( secretasa y  secretasa) que
rompen la APP en los extremos del péptido A, segregándose restos de APP
amiloidogénicos. Por tanto, el estímulo de la vía  secretasa, evita la formación
de depósitos amiloides, mientras que la inhibición de esta vía metabólica o el
estímulo de la vía de la  y  secretasa origina deposito A (figura 2)
a
A
p3


A
A
Figura 2. Proteolisis de la APP por las secretasas. La -secretasa origina
un fragmento p· no amilodogénico. Las  y -secretasas originan el fragmento
A.
Una vez formado el depósito de amiloide, este depósito parece que
ejerce su toxicidad por varios mecanismos, desde aumento de los procesos de
oxidación de las membranas a estímulo glutaminérgico y entrada de calcio en
la célula. Para que aparezca esta toxicidad, es necesario que la proteína A
esté en estructura , no siendo por tanto tóxica si este depósito está en forma
de placas difusas (no ). Las placas difusas están constituidas por A42,
mientras que las placas neuríticas están constituidas por la A40 y A42. Esta
última, está en mayor proporción, pero tiene una menor capacidad de
antiagregarse, por lo que parece que la A42, hace de núcleo sobre el que se
deposita el A40.
Dada la importancia que parece tener, el procesamiento de la APP es
uno de los principales objetivos de la investigación sobre esta enfermedad. La
relativa utilización de una u otra vía de metabolismo de la molécula parece
parcialmente determinado por el tipo de célula, su estado de diferenciación, la
acción de ciertas quinasas, la activación de las quinasas como la proteína
kinasa C por neurotransmisores muscarínicos o la inhibición de fosfatasas. En
las células gliales, las células nerviosas inmaduras o por el estímulo de la
proteína kinasa C o la inhibición de las fosfatasas se aumenta la actividad o los
niveles de -secretasa y por lo tanto disminuye la formación de péptido
amiloidogénico. Las hormonas esterorideas como el 17-estradiol y la
dihydroepiandrostendiona (DHEA) también parecen regular el metabolismo de
la APP en células en cultivo. Posiblemente, a través del aumento de la
actividad de la proteína kinasa C que inducen los estrógenos, estos
compuestos podrían reducir el depósito de A.
De otra parte, la proteína tau, constituyente de los ovillos neurofibrilares,
es una proteína codificada por un gen localizado en el cromosoma 17, formado
por 13 exones, existiendo 6 isoformas. Su función es la estabilización de los
microtúbulos que forman el citoesqueleto de la neurona.
Durante años, se ha discutido cual de las dos alteraciones, las placas
seniles o la degeneración neurofibrilar, era la lesión fundamental en la
Enfermedad de Alzheimer y cual era la lesión secundaria, señalándose
evidencias a favor de una u otra. La principal evidencia a favor de que la
degeneración neurofibrilar fuera la lesión fundamental son que existe una
correlación más alta entre número de ovillos neurofibrilares y grado de
deterioro cognitivo, que en el caso de las placas seniles. Sin embargo, los
hallazgos de los últimos años, fundamentalmente de la genética de la
Enfermedad de Alzheimer y de las demencias frontales, parecen indicar que es
la placa senil la alteración primaria en estos pacientes.
 Neurotransmisión. El sistema colinérgico
en la Enfermedad de Alzheimer
La pérdida de memoria es la alteración más precoz en la Enfermedad de
Alzheimer y generalmente el déficit más importante. La base biológica de esto
es que los circuitos neuronales implicados en el aprendizaje y memoria son los
más precoz e intensamente lesionados. Dos circuitos neuronales involucrados
en las diversas facetas de la memoria, son los que presentan la principal
afectación: la conexión del hipocampo y el cortex entorinal con el resto del
cortex y la del sistema colinérgico del cerebro basal anterior con el cortex
Una de las principales y más consistentes anomalías en la
neurotransmisión que acaecen en la Enfermedad de Alzheimer es la pérdida de
marcadores colinérgicos corticales. Existe una amplia evidencia experimental
de que en la Enfermedad de Alzheimer la pérdida colinérgica es la más
importante, generalizada y precoz de todos los sistemas aferentes corticales.
Sin embargo, la pérdida de axones colinérgicos no es uniforme, existiendo
diferencias regionales. Las areas con mayor inervación colinérgica son las que
sufren mayores disminuciones, seguidos de las áreas intermedias como las
áreas de asociación frontal o parietal, así como la ínsula y el polo temporal. Las
zonas primarias motoras, somatosensoriales y visuales, y el gyrus cinguli son
las que presentan menor pérdida colinérgica.
Las consecuencias de la afectación de las estructuras colinérgicas
basales es la deplección de la corteza de su inervación colinérgica. Existen
múltiples evidencias clínicas y experimentales del papel de la inervación
colinérgica en la memoria y aprendizaje. Así, la interferencia farmacológica de
esta inervación colinérgica o la lesión experimental de las estructuras
colinérgicas basales, producen una alteración en la memoria y aprendizaje, que
puede revertirse mediante agonistas colinérgicos, y por otra parte el transplante
intracerebral de células colinergicas fetales o tejidos animales modificados
genéticamente permite corregir los efectos adversos producidos por la lesión
de los núcleos colinérgicos basales. Estudios experimentales realizados en
primates apuntan a que el sistema colinérgico interviene en el aprendizaje y
memoria a través de la capacidad del individuo de fijar la atención en estímulos
relevantes al resto de los estímulos ambientales.
Respecto a otros neurotransmisores, el principal neurotransmisor
implicado en el circuito hipocampo cortical, es el glutamato. Además, el
hipocampo y el cortex entorinal contiene una alta densidad de diversos
receptores glutamatérgicos. En la Enfermedad de Alzheimer se han descrito
alteraciones en los niveles de glutamato y de receptores glutamatérgicos en las
estructuras y vías anteriormente reseñadas. Sin embargo, a la hora de
considerar el abordaje farmacológico de la Enfermedad de Alzheimer, hay que
tener en cuenta que el glutamato y los agonistas glutamatérgicos son altamente
tóxicos, lo que constituye un importante freno a su utilización. Por ello la
reversión del déficit de glutamato en pacientes con Enfermedad de Alzheimer
puede revertirse, a través de compuestos que inhiban la degradación de
acetilcolina aumentando los niveles de este neurotransmisor en el espacio
intersticial. Diferentes ensayos clínicos con diversos inhibidores de la
acetilcolinesterasa, a pesar de los efectos secundarios y la toxicidad, han
demostrado eficacia en varios índices. Este tratamiento es efectivo porque a
pesar de la profunda pérdida de la función colinérgica en la Enfermedad de
Alzheimer, todavía hay una cierta producción de acetilcolina y por otra parte los
receptores muscarínicos postsinápticos están relativamente preservados.
La pérdida de la función colinérgica en la Enfermedad de Alzheimer no
debe considerarse de forma simplista como la de neuronas colinérgicas
formando sinapsis con receptores nicotínicos y muscarínicos postsinápticos,
sino que presentan una acción más compleja, siendo un importante
componente de la amplificación de las sinapsis en el sistema nervioso central.
En particular, los receptores nicotínicos presinápticos controlan la liberación de
aminoácidos excitatorios en el hipotálamo y la médula espinal. Además, se ha
documentado una modulación nicotínica de la liberación de catecolaminas y
neurotransmisores
peptídicos.
La
afectación
funcional
de
otros
neurotransmisores producida por el déficit colinérgico puede explicar el
hipometabolismo cortical evidenciado en las pruebas de imagen y su reversión
mediante tratamiento con inhibidores de las colinesterasas. Por tanto el déficit
colinérgico va a influir en procesos intrínsecos a otros neurotransmisores y
receptores y puede jugar un papel neuroprotector o neurotrófico. Así se ha
descrito un papel protector neuronal producido por el estímulo del receptor
nicotínico y por otra parte el estímulo del receptor muscarínico origina un
aumento de los factores neurotróficos NGF y BDNF.
Aparte de por su capacidad de revertir los déficits colinérgicos corticales,
los anticolinesterásicos pueden ser eficaces en la Enfermedad de Alzheimer
por otros mecanismos, con menor evidencia experimental. El primero es que el
estímulo muscarínico potencia el procesamiento no amiloidogénico de la
proteína precursora de amiloide. Un efecto similar es la existencia de menos
fosforilación de tau mediante el estímulo muscarínico, en células en cultivo a
las que se transfectó el receptor muscarínico M1. Otros mecanismos son a
través de las llamadas funciones no colinérgicas de las colinesterasas que
tienen funciones adicionales no relacionadas con la transmisión colinérgica. En
ciertas regiones cerebrales existen niveles altos de colinesterasas, con niveles
bajos de marcadores como son colinaacetiltransferasa o la misma acetilcolina.
Incluso existen niveles altos de acetilcolinesterasa en tejido no neuronales
como los linfocitos y hematíes. La acetilcolinesterasa se ha encontrado
depositada en placas seniles, junto a la proteína A y a otras proteínas. Dado
que existe un procesamiento de la proteína A en la placa senil, es posible que
las colinesterasas participen en este procesamiento, y que por tanto la
inhibición de estos encimas pueda prevenir la maduración de la placa y la
toxicidad que esta origina.
II . f . FACTORES DE RIESGO
El estudio de los factores de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, que
no existía prácticamente hace una década, es en la actualidad un área de
investigación muy floreciente. Es importante a causa de sus implicaciones para
la prevención de la enfermedad.
Se han estudiado una gran diversidad de factores de riesgo potenciales,
muchos de los cuales se han evaluado sólo en uno o dos estudios y no han
dado resultados positivos.
La metodología predominantemente utilizada para descubrir factores de
riesgo en la enfermedad de Alzheimer es el estudio caso-control. En estos
estudios los casos clínicamente diagnosticados son comparados con los
controles para estudiar diferentes exposiciones en el pasado.
Los datos sobre los factores de riesgo de la enfermedad de Alzheimer son
con frecuencia contradictorios; algunos estudios muestran asociaciones
significativas y otros no las encuentran.
Los factores de riesgo de la enfermedad de Alzheimer pueden ser
convenientemente agrupados en amplios temas. Aquí la investigación se
resume bajo los epígrafes de: características sociodemográficas, factores
familiares y genéticos, factores relacionados con el nacimiento y fertilidad,
exposiciones profesionales y recreativas, enfermedades previas y traumas,
procedimientos médicos, utilización de medicación, hábitos personales y dieta.
 CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS
Se incluyen aquí edad, sexo, lugar de residencia y grupo étnico. Para
resumir, el envejecimiento es indudablemente el factor de riesgo más
importante en la enfermedad de Alzheimer, aunque la incidencia puede
estabilizarse en la ancianidad extrema. Con el sexo, los estudios de incidencia
son inconscientes. Algunos muestran una mayor incidencia en hombres y otros
una mayor incidencia en mujeres. Hay pocos datos disponibles sobre el país
de residencia y el grupo étnico. La enfermedad de Alzheimer de comienzo
precoz también ha sido mayor en los israelíes de origen americano y europeo
comparada con los de origen asiático o africano
 FACTORES GENÉTICOS Y FAMILIARES
Hay un número de factores de riesgo potenciales para la enfermedad de
Alzheimer que son de naturaleza genética. Los tres que han generado una
cantidad razonable de investigación son: síndrome de Down, patrones de
huellas dactilares y predominio manual. También se ha sugerido que la
enfermedad de Alzheimer tiende a asociarse con una historia familiar de ciertas
enfermedades. Las enfermedades que se han investigado más extensamente
son la enfermedad de Alzheimer en sí misma, el síndrome de Down y los
cánceres hematológicos. Una historia familiar de estas enfermedades podría
reflejar la actuación de influencias genéticas. No obstante, se contempla
también como posibilidad una exposición común medioambiental
 Síndrome de Down
Los adultos con síndrome de Down tienen, al parecer, un riesgo
aumentado de morir con la neuropatología de Alzheimer.
Dado que la neuropatología de Alzheimer es altamente predictiva de
demencia en los individuos no-Down, se podría esperar que la demencia
estuviera presente de forma invariable en el síndrome de Down a partir de la
edad adulta y en adelante.
Las evaluaciones fueron realizadas utilizando escalas de conducta que
medían actividades de la vida diaria y capacidades cognitivas. Los sujetos con
Down mostraron más alteraciones relacionadas con la edad en ambas áreas.
Estas actividades de la vida diaria las ejecutaban peor que los controles los
sujetos con Down sólo a partir de la edad de 60 y más años. mientras que los
rendimientos cognitivos eran inferiores en los de 50 años y mayores.
El déficit de los individuos con Down más ancianos se encontró que era
ocasionado por un subgrupo que obtuvo puntuaciones muy bajas, y no por un
pequeño déficit en todos los individuos.
Puede ser que los sujetos más ancianos con Down representaran una
elite de supervivencia porque los más afectados murieran más jóvenes.
También se debe reseñar que la mayoría de los estudios fueron llevados a
cabo en poblaciones institucionalizadas, por lo que a causa del cambio en las
prácticas en el cuidado de las personas con retraso mental, los casos de
síndrome de Down más capaces o de generaciones más jóvenes podían vivir
en la comunidad más que en las instituciones.
 Patrones de huellas dactilares (dermatoglíficos)
Se sabe desde hace mucho tiempo que los individuos con síndrome de
Down son más proclives a tener ciertos patrones de huellas dactilares en la
palma de la mano. Los familiares de niños con Down también tienden a tener
estos patrones. Weinreb (1985) examinó las huellas dactilares de la
enfermedad de Alzheimer para ver si había asociación similar.
Si se confirmara, el aumento de frecuencia de lazos ulnares en la
enfermedad de Alzheimer proporcionaría otra unión con el síndrome de Down.
Estudios de padres con niños con Down han sugerido que aquellos que tienen
patrones parecidos al Down son mosaicos no detectados. Esto es, niños que
portan algunas células con trisomía del cromosoma 21. Si los mosaicos
tuvieran también un riesgo aumentado para la enfermedad de Alzheimer, como
han sugerido Rowe (1989), podría haber un mecanismo plausible para una
asociación con lazos ulnares.
 Historia familiar de enfermedad de Alzheimer
Una historia familiar de enfermedad de Alzheimer es, probablemente, el
más importante factor de riesgo, aparte del envejecimiento. Sin embargo, el
estudio de este factor presenta dificultades especiales dada la naturaleza de la
enfermedad de Alzheimer como una enfermedad del envejecimiento. Los
estudios de la historia familiar se restringen esencialmente a los padres y
hermanos porque los hijos no han alcanzado el periodo de riesgo. Incluso con
los hermanos y padres, muchos familiares morirían antes de alcanzar la edad
anciana, lo que fuerza a que la evaluación de la enfermedad familiar se base
en unos pocos familiares. Los padres presentan el mayor problema porque han
muerto generalmente muchos años antes cuando se conocía muy poco de la
enfermedad de Alzheimer. El diagnóstico clínico de la enfermedad de
Alzheimer tiene cierto grado de inexactitud en el paciente vivo y los
diagnosticados retrospectivos son incluso más inexactos. Por esta razón,
muchos de los estudios de la historia familiar restringen sus preguntas al
síndrome de la demencia, sin intentar un diagnóstico retrospectivo específico
de enfermedad de Alzheimer.
Wright y Whalley (1984) han señalado, la distinción entre demencia senil
y enfermedad de Alzheimer, fue hecha sobre bases clínicas que no parecen
tener validez actualmente. Si la edad de comienzo se utiliza para separar los
casos en subgrupos, entonces los casos de demencia senil tienen familiares
con comienzo antes de los 65 años. De hecho, los familiares de los casos
tienen 10-20 veces un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer pre-senil que
la población general.
Además de la edad de comienzo, se ha sostenido que una importante
variable moderadora de los efectos de la historia familiar es la presencia de
disfunciones corticales, en particular afasia y apraxia.
Aunque está claro que existe alguna asociación entre la historia familiar
de demencia y el riesgo de enfermedad de Alzheimer, hay poco acuerdo sobre
los mecanismos de esta asociación. Muchos autores han sugerido mecanismos
genéticos simples. Sin embargo las exposiciones ambientales comunes con los
familiares también podrían explicar efectos familiares. Los factores genéticos
no pueden, por si mismos, proporcionar una explicación completa porque hay
en la actualidad numerosas descripciones de gemelos monocigóticos
discordantes para la enfermedad de Alzheimer. Los responsables de esta
discordancia deben ser los factores ambientales.
 Demencia de esposas
Mientras que la demencia en los familiares de primer grado puede ser
interpretada en términos tanto genéricos como ambientales, la demencia en
esposas tienen consecuencias claras. Si las esposas tienen una mayor
incidencia de demencia, el ambiente adulto que ellas comparten debería ser el
responsable. Además, los factores genéticos o ambientales de la infancia
están implicados. Pocos estudios, relativamente, han examinado la demencia
en las esposas de los casos de enfermedad de Alzheimer, quizás porque las
esposas sirven con frecuencia como informantes y de ahí que no se las
considere demenciadas.
Estos resultados no proporcionan ningún sostén para el punto de vista de
que el medio ambiente compartido de la madurez es responsable de un
aumento de riesgo en los familiares biológicos.
 Factores de nacimiento y fertilidad
 Edad de los padres
Dado que el mayor factor de riesgo para la enfermedad de Down es la
edad materna avanzada, los estudiosos han investigado una asociación similar
con la enfermedad de Alzheimer.
Con los casos esporádicos, la edad materna de más de 40 años era
significativamentemás común comparada con ambos tipos de controles
hospitalarios y comunitarios Sin embargo, no había diferencias significativas
con los casos familiares. Más tarde, Hofman (1989) intentó sin éxito reproducir
estos hallazgos. Este autor encontró una odds ratio de sólo 0,9 para edad
materna de más de 40 años en casos esporádicos.
 Orden de nacimiento
El número de los nacimientos previos de los padres puede ser una
variable crucial más importante que la edad parenteral alta dado que los dos
factores están correlacionados. Varios estudios han examinado el orden del
nacimiento pero a causa de los diversos métodos de describir tales efectos es
imposible comparar directamente los resultados obtenidos. Sin embargo,
ninguno de estos estudios que han investigado el orden de nacimiento ha
producido resultados estadísticamente significativos.
 Fertilidad
Aunque es posible que la enfermedad de Alzheimer se asocie con una
disminución de la fertilidad en las mujeres, también puede ser debido a
factores de selección de los casos. Las mujeres con poca o ninguna
descendencia podrían ser más proclives a buscar atención médica en las
clínicas especializadas o a ser hospitalizadas dado que nadie cuida de ellas en
la comunidad. Son necesarios estudios de fertilidad en muestras de población
general no seleccionada para poder investigar este asunto correctamente. No
hay estudios disponibles de este tipo que versen específicamente sobre la
enfermedad de Alzheimer.
 EXPOSICIONES OCUPACIONALES Y
RECREATIVAS
Ciertas ocupaciones y actividades recreativas podrían estar asociadas
con exposiciones a toxinas o agentes infecciosos. La posibilidad de tales
contactos ha sido examinada en un cierto número de estudios caso-control.
 Exposiciones ocupacionales
El estudio más amplio que analiza las exposiciones ocupacionales es el
estudio realizado por French (1985) de casos y controles. Este estudio
investigó el contacto con textiles, pesticidas, gases, anestésicos, rayos X,
fármacos, soluciones de limpieza, disolventes, temperaturas extremas,
monóxido de carbono, plásticos, instrumentos vibratorios, metales, compuestos
de limpieza y compuestos químicos de laboratorio.
El único cuerpo de investigación sobre demencia en grupos de una
ocupación concreta se concreta en el llamado “síndrome de los pintores”. La
investigación sobre la demencia en los pintores ha sido realizada sólo en los
países escandinavos, en particular en Dinamarca donde el síndrome ha
recibido una amplia atención.
Otras ocupaciones que han sido investigadas específicamente han sido
los estibadores en barcos de pesca y los que utilizan instrumentos vibratorios.
 Contacto con animales
Dado que existe la posibilidad de que la enfermedad de Alzheimer sea
debida a un agente infeccioso, varios estudios de caso-control han examinado
el contacto con animales como una posible fuente de infección. Los resultados
de los estudios que han examinado el contacto con perros domésticos, fauna
salvaje o ganadería. Los resultados de estos estudios son, en general,
negativos.
 ENFERMEDADES PREVIAS Y TRAUMAS
 Trauma craneal
Se sabe que golpes repetidos en la cabeza tal como ocurre en el boxeo
causan, en ocasiones, demencia.
Se ha investigado la posibilidad de que el trauma craneal sea un factor de
riesgo para la enfermedad de Alzheimer en un cierto número de estudios de
caso-control. Generalmente, el trauma craneal se define en estos estudios
como un golpe en la cabeza que origina una pérdida de conciencia.
Los estudios de caso-control indican que el trauma craneal puede ser un
factor de riesgo genuino. Teóricamente, también es un factor de riesgo
verosímil porque es fácil imaginar que el trauma craneal puede causar
disrupción de los procesos neurales y precipitan el comienzo de una
enfermedad neurológica. Sin embargo, esta verosimilitud biológica es también
una razón para la precaución.
El método para evitar el sesgo del recuerdo es emplear estudios
prospectivos en los que el trauma craneal sea detectado antes del comienzo de
la enfermedad de Alzheimer.
 UTILIZACIÓN DE LA MEDICACIÓN
 Analgésicos
Murray (1971) describió las observaciones neuropatológicas en los cerebros
de nueve individuos que habían sido adictos a los analgésicos. De estos, siete
habían cometido abusos con analgésicos. De estos, siete habían cometido
abusos con analgésicos que contenían fenacetina, mientras que dos habían
utilizado abusivamente la aspirina, pero seis de los que habían cometido
abusos con la denacetina tenían placas seniles y cuatro ovillos neurofibrilares.
Murray señaló que estas alteraciones neuropatológicas eran debidas al efecto
de la denacetina más que a la insuficiencia renal porque no se habían descrito
alteraciones similares en la insuficiencia renal crónica no ocasionada por el
abuso de la fenacetina.
Mientras que el estudio de Murray proporciona alguna prueba para
sustentar una relación entre la utilización de fenecetina de forma abusiva y la
enfermedad de Alzheimer, los estudios de caso-control no han confirmado esta
asociación. Puede ser que la enfermedad de Alzheimer sólo se produzca en
casos extremos de utilización abusiva de analgésicos y esto no esté
representado en los estudios de caso-control. Se necesita un estudio de
cohorte de adictos a los analgésicos para evaluar adecuadamente este
potencial factor de riesgo.
 Antiácidos
Los antiácidos tienen interés como factor de riesgo potencial porque
muchos de ellos contienen aluminio. Pueden ser, pues, una fuente de aluminio
que se encuentra en los centros de las placas seniles. Algunos estudios de
caso-control han evaluado la utilización de antiácidos mostrando que si hubiera
alguna relación, los casos eran menos proclives a utilizar antiácidos que los
controles
 Antitranspirantes
Los antitranspirantes frecuentemente contienen aluminio y son una
posible fuente de la exposición a este metal. Sólo un caso-control ha
examinado la utilización de antitranspirantes que contienen aluminio y estos
autores encontraron una asociación estadísticamente significativa.
II . g . CLÍNICA
El paciente con Enfermedad de Alzheimer va a presentar una
combinación de síntomas cognitivos, conductuales y neurológicos. Los
síntomas cognitivos incluyen el deterioro precoz y progresivo de la memoria,
las alteraciones del lenguaje, los trastornos visuoespaciales y las alteraciones
de las funciones ejecutivas. Las alteraciones conductuales incluyen la
agitación, los delirios y alucinaciones, los cambios en los ritmos del sueño y los
trastornos de la alimentación. Las anomalías neurológicas se presentan en las
fases avanzadas de la enfermedad, con incontinencia, tetraparesia con
incremento del tono muscular y disfagia.
En los casos típicos de la Enfermedad de Alzheimer, los síntomas
iniciales se desarrollan insidiosamente, por lo que no es posible precisar la
fecha de inicio de la enfermedad, y pueden pasar meses o años hasta que se
realice el diagnóstico.
En estadíos iniciales los síntomas pueden ser muy sutiles, como
por ejemplo la disminución de la espontaneidad o de la productividad en el
trabajo, o lo más habitual, la pérdida de la memoria manifestada por la
incapacidad para adquirir nueva información y para rememorar datos ya
adquiridos, olvidándose detalles de hechos recientes. También suele ser
precoz la alteración en las funciones ejecutivas, con problemas en la
capacidad del juicio y la capacidad de resolver situaciones, especialmente
aquellas tareas que exigen una disposición secuencial.
En meses posteriores se van a ir añadiendo afectación de otras
áreas cognitivas con desorientación temporal y geográfica, alteración del
lenguaje con dificultad para encontrar las palabras y disminución del lenguaje
espontáneo, alteraciones en el cálculo y cambios en la personalidad con
pasividad y desinterés por tareas que previamente ejecutaba. Manifestaciones
típicas de esta fase son la realización de preguntas repetidas sobre el mismo
tema, la incapacidad y desinterés por llevar sus asuntos económicos y la
pérdida repetida de objetos o del propio paciente. Las alteraciones
psiquiátricas son raras en esta fase, salvo depresión.
Cuando el déficit cognitivo progresa, existe una pérdida de memoria
severa, con incapacidad para aprender nuevas informaciones, quedando solo
la memoria de hechos a largo plazo. El paciente está desorientado, confunde
nombres de familiares próximos y su lenguaje está empobrecido y con
ocasional dificultad para comprender ciertas órdenes. En esta fase requiere
asistencia para su cuidado personal, y pueden aparecer problemas de
conducta, desde suspicacias, ideación delirante, agresividad, y en ocasiones
alucinaciones verbales o visuales. Cuando esta fase está establecida, las
alteraciones del sueño empiezan a aparecer con frecuentes despertares. Así
mismo, el paciente comienza a perder el control de los esfínteres. Un ingreso
hospitalario o un cambio de domicilio puede precipitar una brusca progresión
de los déficits, con la aparición súbita de severa desorientación, agitación y
alteraciones del sueño.
En el estadio más avanzado de la enfermedad, el paciente
está mudo o solo habla con monosílabos, que a veces repite continuamente
para desesperación de sus cuidadores. Hay trastorno del sueño con frecuentes
despertares y cambios en los ritmos de sueño-vigilia e incontinencia de
esfínteres, y se precisa ayuda para su alimentación, vestido e higiene personal.
Finalmente aparecen alteraciones motoras que obligan a permanecer
encamado, con progresivas retracciones articulares hasta adoptar una postura
fetal, con estado vegetativo y progresiva caquexia. La muerte en estos
estadíos ocurre por inanición, úlceras por decúbito, aspiraciones, embolia
pulmonar, neumonía o sepsis urinaria. Aunque variable, la duración de la
enfermedad es por término medio entre 7 y 10 años.
Algunos pacientes ( 10 % ) pueden tener crisis epilépticas, que suelen
ser generalizadas tónico clónicas y sacudidas mío clónicas que nunca son tan
frecuentes y severas como en las encefalopatías espongiformes.
La exploración neurológica básica en las fases iniciales es normal.
Cuando la enfermedad está avanzada pueden aparecer aumento del tono
muscular, que en estadios de demencia avanzada puede dificultar los
movimientos pasivos de las extremidades, deterioro de la marcha con fáciles
caídas y aparición de reflejos de liberación frontal como chupeteo, reflejo de
prehensión o reflejo palmometoniano.
Aunque lo habitual en la Enfermedad de Alzheimer es el inicio insidioso
y el desarrollo gradual de las alteraciones, la enfermedad no siempre es
uniforme, existiendo en ocasiones desviaciones sobre esta norma. Una de
estas desviaciones depende de la edad de comienzo. Aunque no se considera
hoy en día una forma diferente de enfermedad en función de la edad, cuando
la Enfermedad de Alzheimer aparece en jóvenes se caracteriza por una
supervivencia menor, más frecuencia de crisis epilépticas y mioclónicas y un
deterioro cognitivo más rápido. Un extremo de esto es la existencia de
pacientes con Enfermedad de Alzheimer demostrada mediante estudio
necrópsico, con una clínica de epilepsia mioclónica progresiva. En pacientes
con Enfermedad de Alzheimer juvenil, se ha descrito una mayor frecuencia de
alteraciones del lenguaje y una mayor densidad de lesiones neurohistológicas
en el cerebro. Se piensa que esto último se debe a que para el mismo nivel de
demencia, los individuos jóvenes precisarían de un mayor número de lesiones
para desarrollar esa clínica.
Raramente, algunos pacientes pueden presentarse clínicamente por una
alteración progresiva en una función cognitiva aislada o predominante,
generalmente con atrofia focal en las pruebas de neuroimagen. Ejemplos de
esto incluyen alteración frontal predominante, generalmente con afasia motora
progresiva, alteración parietal predominante, con trastornos visuoespaciales o
alteración occipital predominante con agnosia visual.
 Estadíos de la Enfermedad de Alzheimer
La identificación de tres estadíos : leve, moderado y severo puede ser útil
para el manejo clínico de estos pacientes y para ayudar a los familiares a la
planificación de su cuidado. Según el MMSE, estos estadíos de la demencia se
corresponden con 25-20 puntos (demencia leve ), 19-10 puntos ( demencia
moderada ) y menos de 9 puntos ( demencia severa ). Sin embargo, el
estadiaje en función del Minimental presenta el inconveniente de la amplia
variación de esta prueba en función de la edad y el grado de educación previo
y sobre todo del efecto techo y suelo que presenta, por lo que para la
normalización de los estadíos de la Enfermedad de Alzheimer se prefiere el
uso de escalas de demencia basadas en la determinación del grado de
discapacidad, que valoran más las alteraciones funcionales que las cognitivas.
La más utilizada es la Clínical Dementia Rating Scale ( CDR ), desarrollada por
Morris, desarrollada a continuación, y que se ha visto que tiene alta correlación
interobservador y ha sido validada mediante exámenes postmortem.
ESCALA CDR ( CLINICAL DEMENTIA RATING )
Estadío
0
Memoria
No perdida o
pequeños olvidos
0,5
1
2
3
Orientación
Normal
Juicio y solución
de problemas
Resuelve bien los problemas
cotidianos económicos o
financieros. Buen juicio.
Pequeños olvidos
frecuentes. Recuerdo
parcial de hechos.
Olvidos benignos.
Bien orientado.
Leve dificultad en
Orientación temporal
Dificultad leve para resolver
problemas, semejanzas y
diferencias.
Pérdida moderada
De memoria. Más
marcada en hechos
recientes. Interfiere
en activ. cotidianas
Cierta desorientación
geográfica. Dificultad
para relaciones
temporales
Moderada dificultad en
manejo de problemas,
semejanzas y diferencias
Pérdida grave de
Memoria. Solo
Conserva material
sobreaprendido
Desorientación en
tiempo y espacio.
Dificultad para
relaciones temporales
Juicio social alterado.
Dificultad grave para el
manejo de problemas
y semejanzas
Pérdida grave de
Memoria. Sólo
permanecen
Solo orientado
en persona
Incapaz de juicios o
resolver problemas.
 Síntomas no cognitivos de la Enfermedad
de Alzheimer :
A pesar de que los síntomas cognitivos son los que caracterizan a la
Enfermedad de Alzheimer, los síntomas no cognitivos o síntomas conductuales
están adquiriendo cada día más importancia por su prevalencia y disfunciones
que generan. La depresión se encuentra entre un 5,1- 38,1 % de los pacientes
y los síntomas psicóticos entre el 11,7-70 %. La existencia de agitación se sitúa
entre el 11-56 %. Los síntomas neuropsiquiátricos se asocian a alteraciones en
las funciones ejecutivas, pero son independientes de otros trastornos
cognitivos como la alteración de memoria, lenguaje y habilidades
visuoespaciales. Las alteraciones conductuales incrementan la incapacidad
funcional, la frecuencia de trastornos en la alimentación, la morbilidad
psicológica de los cuidadores, la institucionalización y la morbilidad, siendo uno
de los mayores problemas del cuidado del paciente con Enfermedad de
Alzheimer. La presencia de agitación afecta tanto al enfermo como al cuidador,
y es el principal problema de los pacientes institucionalizados o en ingresos
cortos en hospitales. Rabinos, en una encuesta realizada a familiares con
demencia senil, encuentra que el 75 % de los casos, estos consideraban la
agitación como el principal problema de la demencia, por ello, se le debe dar
una importancia especial al considerar las manifestaciones de la demencia.
La agitación se define como conducta motora o verbal no apropiada, no
explicada por falta de satisfacción de las necesidades o confusión " per se ".
Siguiendo un análisis factorial de los síntomas de agitación observados en una
población de pacientes institucionalizados, los síntomas de agitación se dividen
en tres categorías principales : conducta agresiva ( golpear, patear, empujar,
arañar, tirar, agresiones verbales, agarrar, escupir y morder ),
comportamiento inapropiado no agresivo ( andar, vestirse, desvestirse,
cambiar de sitio, manejo inapropiado de objetos, manierismos repetidos como
palmotear o frotar manos ) y agitación verbal ( quejas, requerimientos
continuos de atención, negativismo, gimoteo ). Esta clasificación tiene interés
por ser útil al considerar el tratamiento.
La causa de agitación observada en la demencia es desconocida. Sin
embargo, los factores ambientales y biológicos tienen un papel muy importante
en el inicio y en el mantenimiento de estas conductas en los pacientes con
demencia. Posiblemente cada tipo de manifestación de agitación aparezca por
una interacción diferente entre factores ambientales y biológicos. La base
biológica de la agitación de los pacientes con demencia se explica porque las
estructuras relacionadas con el control de la agresividad en animales,
amígdalas, hipocampo y núcleos septales están afectadas de forma precoz y
severa en la Enfermedad de Alzheimer. Estas regiones tienen una inervación
rica en neurotransmisores monoaminérgicos, acetilcolina y neuropéptidos.
Existen datos bioquímicos de un deterioro del sistema serotoninérgico en
pacientes con Enfermedad de Alzheimer. En individuos normales existe una
reducción con la edad en la 5-hidroxitriptamina ( 5-HT ), en las áreas corticales
y en los ganglios basales, pero no en el 5-hidroxiindolacético ( 5-HIAA ), lo que
indica una compensación por las restantes neuronas. Sin embargo, en
pacientes con Enfermedad de Alzheimer, ambos 5-HT y 5-HIAA se encuentran
disminuidos, lo que indica una incapacidad por desbordamiento de los
mecanismos compensadores. Además, estudios neurofibrilares han
encontrado lesiones como ovillos neurofibrilares en los núcleos del rafe,
principal fuente serotoninérgica. La disfunción del sistema serotoninérgico ha
sido implicada en la génesis de conductas agresivas, impulsivas y tendencia al
suicidio, tanto en animales como en el hombre.
II
.
h
.
TEORÍAS
DE
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
LA
Aunque la etiología de la enfermedad de Alzheimer no es conocida, se
han propuesto varias teorías verosímiles. El desarrollo de estas teorías se ha
visto más influido por los avances en las ciencias biomédicas básicas y por las
observaciones clínicas que por los hallazgos epidemiológicos. No obstante, los
datos epidemiológicos tienen considerables implicaciones para la viabilidad de
estas teorías. Una teoría útil de la enfermedad de Alzheimer debiera aplicar los
factores de riesgo “confirmados” y quizá también ser concordantes con algunos
de los factores de riesgo “posible”. No debería obtener asociaciones positivas
con ninguno de los factores de riesgo improbable.
Se exponen cinco tipos de teorías: genética, exposición a tóxicos, agentes
infecciosos, radicales libres e interacción del envejecimiento con el medio
ambiente. En algunos casos, estos tipos incorporan varias teorías diferentes
que, no obstante, tienen amplias similaridades.
 TEORÍAS GENÉTICAS
 Posibles mecanismos genéticos
Hay práctica unanimidad al considerar que los factores genéticos son
importantes en la Enfermedad de Alzheimer. En los años recientes ha habido
importantes avances en la investigación biológica molecular de los factores
genéticos de la enfermedad de Alzheimer. Estos avances han tenido lugar en
dos importantes áreas: las bases genéticas de la formación de amiloide y los
efectos de los genes en la enfermedad de Alzheimer.
Se sabe que el amiloide que se encuentra en el centro de las placas
seniles contiene una proteína llamada de diversas formas (beta o A4) que
deriva de un precursor más largo. El gen para este precursor ha sido localizado
en el cromosoma 21. La presencia de amiloide en los cerebros de los
individuos de Down a temprana edad ha sido adscrita a la presencia de una
copia extra de este gen. Incluso se ha sugerido que se han encontrado tres
copias de este gen en la enfermedad de Alzheimer a través de la duplicación
de un segmento del cromosoma 21, pero trabajos posteriores no han podido
confirmar esta suposición.
También ha sido implicado un gen en el cromosoma 21 en unas familias
que tienen una posible transmisión autosómica dominante de la enfermedad de
Alzheimer. Aunque inicialmente parece posible que este gen familiar y el gen
precursor del amiloide fuera uno y el mismo, se ha visto que no era el caso. La
localización del gen precursor del amiloide y del gen de la enfermedad de
Alzheimer familiar en el cromosoma 21 parece ser una coincidencia. Como
actúa este gen familiar es desconocido por el momento, pero puede ser un
promotor anormal del gen precursor del amiloide. Más recientemente se ha
visto que otros casos de enfermedad de Alzheimer familiar no tienen ligamiento
en el cromosoma 21. Estos casos han sido tanto de comienzo precoz como
tardío. Es por consiguiente posible que más de un gen pueda dar lugar a la
enfermedad de Alzheimer familiar. En la actualidad, no hay datos de que
juegue un papel en la mayoría de los casos, sobre todo en los de comienzo
tardío.
Además de estos avances provenientes de la biología molecular, se han
producido investigaciones para lelas que han utilizado métodos genéticos más
tradicionales del estudio de la historia familiar de la enfermedad. Muchos de
estos trabajos han conducido a la hipótesis de una herencia autosómica
dominante. Este modo de herencia fue sugerido en primer lugar en el estudio
clásico de demencia senil de Larsson (1963) y ha tenido un resurgimiento en
los tiempos actuales. Si la enfermedad de Alzheimer se hereda de una manera
autosómica dominante, el riesgo a lo largo de la vida para los familiares en
primer grado sería ligeramente superior al 50%. El grado con el que se
superara el 50% dependería de la frecuencia en la población de los genes
relacionados con esta enfermedad. Breitner y Fostein (1984) y Breitner (1986)
han propuesto que la mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer son
debidos a una herencia autosómica dominante y que estos casos se distinguen
de otros casos de enfermedad de Alzheimer por la presencia de un trastorno
del lenguaje.
En otros estudios han aparecido hallazgos similares incluso cuando no ha
habido selección por la presencia de trastornos del lenguaje. Tales hallazgos
han sido interpretados como que sostienen la herencia autosómica dominante
para todos los casos de enfermedad de Alzheimer. La hipótesis de autosómica
dominante predice que el riesgo a lo largo de la vida por la enfermedad de
Alzheimer en los familiares de primer grado alcanzará la asíntota ligeramente
por encima del 50%. En otras palabras, una vez que el periodo de alto riesgo
en la vida pasa, todos los portadores deberían estar afectados y no deberían
haber más casos incidentes en los familiares restantes. Los estudios de riesgo
a lo largo de la vida hasta la fecha, sin embargo, no muestran una tendencia
hacia una asíntota. Si las curvas elevadas de riesgo a lo largo de la vida a los
90 años se proyectan a edades mayores, el riesgo podría ser sustancialmente
superior, de hecho, los datos disponibles son igualmente compatibles con la
hipótesis de que “todos” los familiares de primer grado podrían verse afectados
si vivieran lo suficiente.
Mas evidencia autosómica dominante proviene del trabajo de Zubenko
(1987) en el que estos autores estudian la fluidez de la membrana plaquetaria
en los casos de enfermedad de Alzheimer y en sus familiares. Estos autores
encontraron que la fluidez de la membrana plaquetaria era normal en un
subgrupo de pacientes con enfermedad de Alzheimer y también en cerca del
50% de los familiares de primer grado que no estaban afectados todavía por la
enfermedad de Alzheimer. Sobre la base de estos hallazgos, Zubenko,
hipotetizaron que una anormalidad de la fluidez de la membrana plaquetaria es
un marcador genético para la enfermedad de Alzheimer familiar que se
transmite de una manera autosómica dominante. Más tarde Zubenko (1988)
estudiaron riesgos a lo largo de la vida de los familiares de los pacientes con
enfermedades de Alzheimer con y sin anormalidad de la membrana
plaquetaria. Estos autores encontraron que el riesgo se elevaba,
aproximadamente, al 50% para la edad de 90 años en ambos grupos, teniendo
el grupo con la fluidez anormal de la membrana simplemente un comienzo más
precoz. Estos autores hipotetizaron que, bien un solo gen para la enfermedad
de Alzheimer tiene su expresión modificada por una fluidez anormal de la
membrana plaquetaria o que existen dos genes de enfermedad de Alzheimer,
uno de los cuales está relacionado con una fluidez anormal de la membrana
plaquetaria.
 TEORÍAS DE LA EXPOSICIÓN A TÓXICOS
 La teoría del aluminio
Una de las sustancias tóxicas que ha recibido más atención como posible
causa de enfermedad de Alzheimer es el aluminio. Hay datos importantes que
sugieren un posible papel causal del aluminio en la enfermedad de Alzheimer.
Los silicatos están presentes en el centro de las placas seniles y el aluminio
constituye el 4-19% del total de la parte central de la placa senil. Es más, se ha
encontrado que el aluminio se acumula en las neuronas que contienen
degeneración neurofibrilar. Aunque se asume que el aluminio juega un papel
importante en la formación de ovillos neurofibrilares o de placas seniles, existe
una considerable disputa acerca de si es la causa de estas, o constituye una
acumulación secundaria.
Se han realizado estudios en animales para tratar de establecer el rol
causal del aluminio en la formación de la aparición neurofibrilar. La aplicación
directa de sales de aluminio en el cerebro podría producir un tipo de
degeneración neurofibrilar en gatos y conejos. Sin embargo, la estructura de
estos neurofilamentos es diferente a la que se ve en la enfermedad de
Alzheimer. Una posible explicación es que la degeneración neurofibrilar del
Alzheimer no ocurre naturalmente en estas especies. El aluminio podría
también producir cambios de Alzheimer en el cerebro humano. Sin embargo,
Foncin (1987) ha descrito un caso de implantación accidental de aluminio
metálico en el cerebro humano. Aunque este implante produjo efectos tóxicos
no determinó neuropatología tipo Alzheimer. Otros datos relevantes provienen
de casos de demencia dialítica en la que se encuentran en el cerebro altas
concentraciones (McDermott y Smith, 1978). Los pacientes dializados se
exponen a un aumento en los niveles de aluminio dado que se utilizan los
fosfatos y que contienen aluminio. sin embargo, la demencia dialítica es
neuropatológicamente distinta a la enfermedad de Alzheimer y no se presenta
con un cuadro clínico distinto (Greenhouse, 1982)
Si el aluminio jugase un papel en la etiología de la enfermedad de
Alzheimer debería de entrar en el cerebro de alguna forma. La posibilidad más
obvia es a través de la dieta, pero la disponibilidad del aluminio en la dieta se
cree que es baja. La enfermedad de Alzheimer podría deberse a la actuación
de la hormona paratiroidea sobre el aluminio ingerido oralmente. Sin embargo,
Shore y Wyatt (1983) fueron incapaces de encontrar cualquier diferencia entre
pacientes con la enfermedad de Alzheimer y controles en la contracción sérica
de aluminio o de hormona paratoidea en el líquido cefaloraquídeo. Un
obstáculo para el depósito de aluminio en el cerebro es la barrera
hematoencefálica. Edwardson (1986) propusieron que la Enfermedad de
Alzheimer conlleva una lesión, que puede ser genética o ambiental en origen,
que predispone a los individuos afectos a la alteración de la barrera
hematoencefálica permitiendo el paso del aluminio. Una vez que este tipo de
lesión se produce, el depósito en el cerebro podría estar regulado por el grado
de exposición ambiental al aluminio.
Otra fuente de entrada posible, aparte del tracto intestinal, es a través de
las vías olfatorio-nasales. Roberts (1986) y Perl y Good (1987) han propuesto
que la Enfermedad de Alzheimer conlleva un defecto en la mucosa olfatoria y
en la barrera del bulbo olfatorio que conduce a la entrada de aluminio o de
compuestos de aluminio en el cerebro. El sentido del olfato está también
alterado precozmente en la enfermedad de Alzheimer pero parece ser un
problema del reconocimiento olfatorio más que de la detección de olores, lo
que sugiere que la afectación primaria es central más que periférica. No se ha
especificado claramente la forma exacta en que el aluminio puede encontrar su
camino a través de nervios olfatorios al cerebro.
 Otras exposiciones a tóxicos
Aunque hay escasas pruebas para la teoría de que la exposición al
aluminio causa la enfermedad de Alzheimer, son concebibles otras teorías de
exposiciones a tóxicos. La única exposición a tóxicos que tiene algunos datos
que la sustentan es a la fenacetina. Los datos provienen de los estudios de
Murray (1971) en que se observa la neuropatología de Alzheimer y deterioro
intelectual en los adictos a la fenacetina. Sin embargo, otros estudios que han
investigado la utilización de analgésicos no han corroborado estos hallazgos.
Dado que el abuso de fenacetina es un suceso bastante raro, en el mejor de
los casos sólo podría ser una causa menor de la enfermedad de Alzheimer y no
podría explicar todos los datos epidemiológicos de la enfermedad. Murray
sugirió que la fenacetina producía un envejecimiento cerebral acelerado por la
destrucción de la protección antioxidante del organismo.
 TEORÍA DE LOS AGENTES INFECCIOSOS
 La teoría de los virus no convencionales
La idea de que la enfermedad de Alzheimer es una enfermedad debida a
un agente infeccioso podría parecer un poco inverosímil si no fuera por el
descubrimiento de que algunas otras enfermedades neurológicas son
transmisibles.
La transmisión fue demostrada en primer lugar con el kuru, una
enfermedad neurológica degenerativa rara diagnosticada en la región de Papúa
Nueva Guinea. En humanos, la transmisión de esta enfermedad fue asociada
con un ritual de canibalismo de los parientes muertos que era practicada en
ciertas regiones de Papúa-Nueva Guinea. La incidencia de esta enfermedad
disminuyó drásticamente cuando esta práctica tradicional fue abandonada.
La transmisibilidad de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob fue demostrada
un poco después que la del kuru. Es una rara enfermedad demenciante que
tiene una distribución a lo largo de todo el mundo. En algunos casos parece ser
familiar y en otros esporádica. Se han documentado casos de transmisión
humana como los que ocurren a través del transplante del tejido infectado y el
uso de instrumentos médicos infectados. El síndrome de Gerstmann-Sträussler
es una rara forma de ataxia cerebral crónica que puede ser una variante de la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
Una enfermedad relacionada con la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
pero que no se sabe si afecta a los humanos es el srapie.
Entre sus propiedades inusuales destacan un largo periodo de incubación
(hasta décadas), ausencia de respuestas inflamatorias usualmente asociadas
con infección viral y resistencia a la deactivación mediante procedimientos
físicos y químicos para los virus convencionales. Prusiner (1982) ha
hipotetizado que estos agentes infecciosos consisten en proteínas desprovistas
de ácido nucleico y lo llaman “priones”. Si los priones tuvieran una falta de
ácido nucleico, los responsables serían los métodos desconocidos de
replicación. La hipótesis de los priones es, en la actualidad, controvertida.
Mientras que las enfermedades neurológicas transmisibles pueden ser
contempladas como de origen medioambiental, Ridley (1986) han concluido
que no es así en la mayoría de los casos. Estos autores arguyeron que en la
mayoría de los casos estas enfermedades que son transmitidas genéticamente.
La distinción entre etiología genética e infecciosa se obscurecen con su
proposición de que ciertos genes pueden ser expresados como partículas
infecciosas.
Dadas las similitudes de las enfermedades neurológicas infecciosas con la
enfermedad de Alzheimer, se ha especulado con que esta podría ser debida a
un virus no convencional. Prusiner (1984) ha propuesto también que la
enfermedad de Alzheimer es transmisible y ha sugerido que los depósitos
amiloides, representan acumulaciones de priones de la enfermedad de
Alzheimer.
El último test para demostrar la teoría de que la enfermedad de Alzheimer
es debida a un virus no convencional es demostrar su transmisibilidad. Los
intentos iniciales para transmitir la enfermedad a los animales no tuvieron éxito.
Recientemente, del estudio de Manuelidis (1988) han provenido pruebas
positivas para la transmisibilidad que utilizan un nuevo método. Estos autores
hipotetizaron que la enfermedad de Alzheimer podría ser infecciosa sólo en
sus inicios. De ahí el fallo general para demostrar la transmisibilidad con tejido
postmortem. Manuelidis especulo que la enfermedad de Alzheimer y la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob eran producidas por el mismo agente.
Aunque estos resultados e ideas son muy interesantes, requieren reproducción
por otros autores antas que la transmisibilidad en la enfermedad de Alzheimer
pueda ser tomada de manera seria. Hay otros datos que indican que la
Enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob no están
relacionadas.
 La Teoría de los virus convencionales
No sólo los virus convencionales pueden dar lugar a enfermedades
neurológicas después de periodos de incubación largos. Gajdusek (1977) ha
hecho una lista con muchas enfermedades que pueden ser causadas por virus
convencionales. Es posible que la enfermedad de Alzheimer sea también
causada por la reactivación de un virus convencional. el virus que ha sido
propuesto como posible causa de enfermedad de Alzheimer es el herpes
simplex. Ball (1982) ha hipotetizado que los virus del herpes simplex pueden
estar latentes en los ganglios humanos trigeminales. El virus puede viajar a
través de las vías neurógenas para producir el herpes labial o subir al sistema
límbico y determinar una enfermedad aguda o crónica cerebral. La forma aguda
de infección por herpes simplex es la encefalitis, pero si hubiera resistencia
parcial al virus podría producirse una enfermedad de Alzheimer. La unión o
relación atómica entre el ganglio trigeminal y el sistema límbico ha sido la
hipótesis para asumir la presentación de la neuropatología de Alzheimer de
forma temprana en esta región. En la mayoría de los casos esta infección no
tiene unas consecuencias inmediatas, pero en los ancianos el metabolismo de
esta neurona se afecta y se produce degeneración neurofibrilar. Cuando la
distribución de estos campos es más difusa se produce la enfermedad de
Alzheimer. Esta teoría predice que las vías de entrada del virus dentro del
cerebro pueden ser las primeras partes afectadas.
 LA TEORÍA DE LOS RADICALES LIBRES
Los radicales libres son átomos o moléculas que tienen uno o más
electrones sueltos en su órbita exterior. Suelen aparecer en las reacciones
químicas en las que participa el oxígeno. Cuando el oxígeno se reduce a agua
pueden formarse radicales libres intermediarios. Estos radicales libres
reaccionan con otras moléculas y crean nuevos radicales libres dando lugar a
una reacción en cadena. Estas reacciones tienen efectos destructivos muy
grandes sobre las funciones biológicas. Los radicales libres tienen una afinidad
particular por los lípidos polisaturados que se encuentran en todas las células
pero pueden tener efectos destructivos sobre el ADN, las proteínas y los
carbohidratos.
Harman (1985) ha propuesto que las reacciones de los radicales libres
son la causa del envejecimiento y las enfermedades relacionadas con el
envejecimiento, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. De acuerdo con esta
teoría, el envejecimiento ocurre porque hay una acumulación progresiva de
lesiones irreversibles causadas por los radicales libres. Como prueba para el
papel de los radicales libres en la enfermedad de Alzheimer, Harman (1985)
cita la deposición de lipofusina en el cerebro. Algunos investigadores han
encontrado un aumento de lipofusina en el cerebro de los casos de enfermedad
de Alzheimer, pero otros no.
Harman (1985) también ha sugerido que los radicales libres están
involucrados en la formación de amiloide.
El papel del aluminio en la neuropatología de la enfermedad de Alzheimer
ha sido también interpretado en términos de acción de los radicales libres por
Halliwell y Gutterridge (1986)
Un rasgo patológico en la enfermedad de Alzheimer no fácilmente
explicable por la teoría de los radicales libres es el aumento de la fluidez de la
membrana. Los radicales libres causan peroxidación lipídica que reduce la
fluidez de la membrana, lo opuesto a lo que se observa en la enfermedad de
Alzheimer
Desafortunadamente, la presencia de reacciones de radicales libres en el
cuerpo es difícil de detectar porque son de muy corta duración.
La importancia de esta teoría para la función cerebral, sin embargo, es
poco clara.
Si los que padecen la enfermedad de Alzheimer pueden claramente
mostrar diferencias en las enzimas que atrapan los radicales libres, la
interpretación de estos hallazgos puede ser dudosa. Tales diferencias pueden
ser un efecto secundario del deterioro neuronal. El daño tisular conlleva
reacciones de radicales libres más intensas que en el tejido sano y Dormandy
(1988) ha señalado el papel positivo que los radicales libres tienen en la
eliminación de las células defectuosas del cuerpo.
 LA TEORÍA DEL ENVEJECIMIENTO Y DE LA
INTERACCIÓN MEDIOAMBIENTAL
Calne y asociados (1986) han propuesto que las exposiciones al medio
ambiente (incluyendo traumas, toxinas y agentes infecciosos) pueden causar
pérdida de neuronas en áreas específicas del sistema nervioso central que no
tiene efectos clínicos significativos en un primer momento, pero que asociada
con la pérdida normal de neuronas que ocurre con el envejecimiento produce
enfermedades neurológicas posteriormente. Hay una evidencia creciente de
que un organismo de esta clase opera en un cierto número de enfermedades
neurológicas tales como Parkinson, el complejo Parkinson-demencia de las
islas Guam, y el síndrome post-poliomielitis.
Se ha descubierto que una sustancia tóxica, el MPTP, puede, en la
enfermedad de Parkinson, destruir selectivamente las células de la sustancia
negra. Algunas veces esta destrucción produce una enfermedad de Parkinson
rápidamente detectada pero en otros casos pueden pasar muchos años entre
la exposición al MPTP y el inicio de la enfermedad. Aunque la exposición al
MPTP, es, probablemente, sólo una causa menor de enfermedad de Parkinson,
sirve como modelo útil para ver cómo otras exposiciones a tóxicos podrían
influir en esta enfermedad.
La enfermedad combina elementos de la enfermedad de Alzheimer, de la
enfermedad de Parkinson, y de la motoneurona. Estudios recientes en
animales indican que la enfermedad puede ser causada por el consumo del
fruto de la cicada. Este fruto contiene, al parecer, una o más toxinas que
pueden tardar décadas en producir efectos clínicos significativos y que por
consiguiente han sido llamadas toxinas lentas.
En el síndrome de post-poliomielitis, la función motora puede comenzar a
deteriorarse muchos años después de la infección con el virus de la polio y sin
evidencia de una actividad subsiguiente producida por el virus. Nuevamente,
podría estar implicada la pérdida de las neuronas motoras con el
envejecimiento.
El sistema nervioso central tiene considerables reservas que permite que
se pierdan células y que sus funciones sean tomadas por otros. La
compensación de la pérdida de neuronas puede ocurrir mediante crecimiento
de ramificaciones neuronales, aumento de la síntesis de los neurotransmisores
y aumento del número de receptores. Sin embargo, conforme las neuronas se
van perdiendo con el envejecimiento, las que permanecen no pueden continuar
manteniendo una función normal. La pérdida de estas neuronas comienza a
producir efectos clínicamente significativos.
Según esta hipótesis, la lesión crucial de la Enfermedad de Alzheimer
puede ser la pérdida de neuronas colinérgicas en la parte anterior y basal del
cerebro. La pérdida de estas neuronas puede entonces producir efectos
secundarios en otras regiones del cerebro. Se sabe que las neuronas
colinérgicas del cerebro anterior basal se pierden progresivamente con el
envejecimiento. Sin embargo, la demencia no aparecería hasta que las
reservas neuronales y los procesos compensatorios estuvieran consumidos. La
pérdida de neuronas precozmente en la vida ocasionada por trauma o
exposiciones a tóxicos o infecciones, podría facilitar la superación del umbral
para la demencia. Es de hacer notar que la teoría no especifica una sola causa
medioambiental para la pérdida inicial de neuronas, sino que permite múltiples
posibilidades; es más, esta teoría no necesita que los procesos que llevan a la
pérdida neuronal o a la muerte neuronal a través de una exposición
medioambiental sean los mismos que los que operan durante el
envejecimiento. En otras palabras, la exposición medioambiental podría no
producir por si misma los rasgos neuropatológicos de enfermedad de Alzheimer
en las neuronas afectadas, sino que podría simplemente magnificar las
implicaciones clínicas de los cambios de Alzheimer que ocurren con el
envejecimiento.
II . i . DIAGNÓSTICO
La confirmación real de enfermedad de Alzheimer no puede
hacerse más que mediante un estudio microscópico muy completo del
tejido cerebral. El análisis de una simple biopsia del tejido cerebral, es
decir, el examen histológico de las células cerebrales extraídas en una
mínima intervención, no es suficiente para el diagnóstico.
Esta circunstancia explica que el diagnóstico de enfermedad de
Alzheimer sea frecuentemente un diagnóstico de exclusión. El objetivo del
médico, con ayuda del interrogatorio, el examen físico, los test que miden
las facultades intelectuales, las exploraciones radiológicas y el estudio de
otras imágenes cerebrales, es excluir cualquier otra u otras enfermedades
que pudiesen presentar los mismos síntomas que la EA sin que
realmente lo sea. Cuando sea. Cuando todas estas enfermedades, algunas
de las cuales precisen un tratamiento quirúrgico, han sido descartadas, se
plantea el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer.
Un diagnóstico precoz y certero de la demencia es esencial para
permitir asesorar al paciente y a sus familiares sobre el curso y
pronóstico de la enfermedad y para proveer al paciente de la
oportunidad de participar en la planificación financiera y legal mientras
que su capacidad de decisión se encuentre todavía preservada. Además,
a medida que comiencen a aparecer tratamientos más efectivos de este
proceso, la detección lo más precozmente posible de la demencia será
todavía más necesaria, por las evidencias que existen a favor de que
los tratamientos sólo son efectivos antes de que se hayan establecido
los déficits cognitivos.
 Diferencia entre la normalidad y el
declinar cognitivo asociado a la edad.
Kral en 1958, al estudiar las alteraciones de memoria del anciano,
diferencia
tres
categorías: individuos
normales; “olvidos
benignos”
caracterizados por quejas de dificultad para recordar nombres, fechas y
situaciones de la vida diaria, previamente accesibles, pero sin evolucionar
hacia el deterioro de la Enfermedad de Alzheimer, y una tercera
categoría o pérdida de memoria secundaria a Enfermedad de Alzheimer.
El trabajo pionero de Kral ha sido objeto de numerosas críticas
fundamentadas en dos hechos: la falta de criterios diagnósticos entre tres
categorías y la posible existencia de un continuo entre ellas, más que de
tres zonas estancas.
En 1986, el grupo de trabajo sobre el Envejecimiento y Memoria del
Instituto de la Salud Mental de los Estados Unidos (NMHI) estableció los
criterios de trabajo de la Alteración de Memoria Asociada a la Edad
(AAMI, Age Associated Memory Impairment). Estos criterios han sido
también objeto de crítica y considerados incompletos, en base a su
excesiva ambigüedad y la exigencia de que las quejas de memoria se
objetiven, lo que excluye algunos pacientes con quejas de memoria
persistentes pero no objetivadas. En la actualidad no se ha dilucidado
completamente si existe un continuo entre estos tres procesos y cuales
son los límites de estos.
Como las alteraciones de la memoria son una de las principales
preocupaciones de los mayores, es crucial distinguir entre los cambios en
la memoria asociados con la edad y los signos precoces de la
demencia. Esta diferenciación es difícil por cuanto influye la inteligencia
previa, nivel educacional y nivel de exigencia cognitiva al que está
sometido. Una dificultad añadida es que las personas mayores tienen
una alta incidencia de enfermedades coexistentes que pueden influenciar
negativamente las funciones cognitivas. Con todas estas limitaciones, todo
el mundo está de acuerdo con la existencia de un cambio en la
capacidad cognitiva con la edad. El principal cambio es una disminución
en la velocidad de los procesos implicados en la codificación y
recuperación de la información. El resultado es una alteración en la
memoria de trabajo, que es la capacidad de procesar información durante
la realización de otras tareas. Esta alteración se manifiesta habitualmente
por quejas en la capacidad de recordar nombres y de tener en la
cabeza varias cosas a la vez. Este déficit de codificación y recuperación
puede revertirse mediante el uso de determinadas ayudas (agendas,
listas,...), estando la memoria primaria y la memoria remota preservada.
La base neurobiológica de este proceso parece estar en la degeneración
de las neuronas del hipocampo, cortex entorinal y otras regiones del
lóbulo temporal medial. En personas mayores sanas estos cambios no
son suficientemente severos para interferir de forma importante en las
actividades diarias y no son progresivos.
 Exámenes en la Enfermedad de Alzheimer
 Examen neuropsicológico
Una vez realizadas las pruebas complementarias analíticas y de
imagen, abordaremos el examen neuropsicológico el cual permite un
análisis más profundo de sus capacidades cognitivas, así como sus
alteraciones conductuales, trastornos emocionales, ect, requiriéndose en la
práctica clínica para su diagnóstico clínico. En primer lugar, el examen
neuropsicológico es relativamente sensible y específico para el
diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer respecto a otras
enfermedades neurológicas. En segundo lugar, para la evaluación de los
pacientes con Enfermedad de Alzheimer se utilizan con frecuencia
algunos test psicométricos y ciertas escalas que nos van a facilitar el
seguimiento, documentando la progresión de la enfermedad. En tercer
lugar, permite el examen de una manera sistemática de las alteraciones
que presenta el paciente (ej. trastornos de memoria, orientación, funciones
visuoespaciales), lo que permite una aproximación posterior a estas
alteraciones.
El campo de los exámenes neuropsicológicos es muy extenso. Los
test y escalas más utilizados en la evaluación de estos pacientes
pueden dividirse en test cognitivos si examinan las alteraciones en las
funciones cognitivas, escalas neuropsiquiátricas que valoran la presencia
de alteraciones no cognitivas, escalas de impresión global y estadiaje, si
examinan el estado global del sujeto y por último escalas funcionales si
examinan el impacto de la enfermedad en las actividades diarias del
paciente. Algunas de estos test y escalas se describen a continuación.
 Test neuropsicométricos.
Parte del diagnóstico de los pacientes con Enfermedad de
Alzheimer u otras demencias es documentar si el paciente tiene una
alteración cognitiva. Es muy importante tener en cuenta que los test
psicométricos no van a permitir por si solos el diagnóstico de la
Enfermedad de Alzheimer o cualquier otra demencia, pero los criterios
diagnósticos de la Enfermedad de Alzheimer requieren que el paciente
sea evaluado con uno de estos exámenes.
 Mini-mental satatus exam (MMSE)
Fue descrito por Folstein en 1975, existiendo una versión traducida
al castellano por Lobo. Se trata de un test rápido (-5 minutos) de
examen en 11 preguntas de las capacidades cognitivas, orientación,
memoria, atención, lenguaje y habilidades visuoespaciales. Desde el punto
de vista estadístico sus variables son semicuantitativas. Por una parte da
igual valor a no conocer el día de la semana que el año en que se
está. Por otra parte está muy influenciado por la edad y sobre todo por
el nivel intelectual previo del sujeto lo que debe tenerse en cuenta a la
hora de considerar el resultado. Finalmente tiene un efecto techo, que
impide detectar bien casos leves y sobre todo un efecto suelo, que
impide detectar severidad de afectación a partir de un cierto grado de
demencia.
Blessed
test de
concentración (BIMC)
información, memoria
y
Es un test rápido (- 10 minutos) de examen de las capacidades
cognitivas, principalmente memoria, orientación y actividades de la vida
diaria. Desarrollado inicialmente en Inglaterra en una escala de 37 puntos,
hoy se suele utilizar más una escala reducida de 27 puntos, con una
puntuación que va desde 0 (no alteración) a 33 (alteración severa). Su
principal fuerza proviene de que ha sido valida con estudios
anatomopatológicos y neuroquímicos. Sin embargo, al no cubrir todas las
alteraciones cognitivas presentes en la Enfermedad de Alzheimer es
relativamente insensible en estados iniciales de la enfermedad.
 Neuropsychiatric Inventory (NPI)
Examina 12 trastornos neuropsiquiátricos comunes en la demencia:
delirio, alucinaciones, agitación, disforia, ansiedad, apatía, irritabilidad, euforia,
disinhibición, comportamiento
motor
aberrante, alteraciones
en
el
comportamiento nocturno y alteraciones en la ingesta.
 Escalas de impresión global y estadiaje
Las escalas de impresión global y estadiaje de la Enfermedad de
Alzheimer, no evalúan las alteraciones cognitivas sino la condición clínica
global.
 CDR (Clinical Dementia Rating)
El CDR examina la capacidad del paciente en 6 ítems, memoria,
orientación, juicio y resolución de problemas, actividad social, actividad en
casa y cuidado personal. Es una escala de cinco puntos (0 = no
alteración, 0.5 = alteración cuestionable; 1 = enfermedad leve; 2 =
enfermedad moderada; 3 = enfermedad severa).
 Escalas funcionales
Son escalas diseñadas para medir la capacidad del paciente para
realizar las actividades de la vida diaria (ADL). En muchas ocasiones,
especialmente en el curso de ensayos clínicos este parámetro tiene más
importancia que las medidas neuropsicométricas. La mayoría de las
escalas están derivadas del trabajo de Katz que desarrolló una escala
que mide seis actividades básicas de la vida diaria (comida, aseo, vestido,
desplazamiento, baño y cuidado personal), añadiéndose en otras escalas
el uso del dinero, compras o conducción. Algunas de estas escalas
tienen una parte correspondiente al cuidado y mantenimiento de la
persona y otra más elaborada correspondiente al manejo de
instrumentos.

Marcadores
biológicos
Enfermedad de Alzheimer
de
la
El diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer mediante criterios
clínicos, aunque tiene una alta precisión, tiene un cierto grado de
incertidumbre, que ha llevado a la búsqueda de marcadores biológicos
que sean capaces de aumentar esta precisión hasta hacer innecesarios
los estudios neurohistológicos. El diagnóstico mediante estas pruebas es
especialmente necesario para casos en estadios leves en los que el
solapamiento con individuos normales de las exploraciones dificulta el
diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer, no existe todavía ninguno
cuyos resultados hayan llevado a su uso en la práctica clínica habitual.
Los marcadores biológicos actualmente disponibles para el diagnóstico de
la Enfermedad de Alzheimer incluyen los test genéticos, los estudios de
proteínas del plasma y finalmente la determinación de péptidos en el
LCR.
Otros test para el diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer
mediante muestra de sangre se encuentra en fase aún más experimental
y no se dispone de ellos de forma comercial como el test de la proteína
p97 (Kennard ML, et al. 1996), que muestra en los escasos estudios
publicados hasta ahora, una sensibilidad y especificidad muy alta.
En sangre se han encontrado unos niveles mayores en sujetos en
riesgo de parecer Enfermedad de Alzheimer, como portadores de
mutaciones de presenilina o familiares de sujetos con Enfermedad de
Alzheimer. Esto puede permitir aumentar la sensibilidad diagnóstica en
ciertos casos, pero el valor de esta determinación se encuentra disminuido
porque los niveles plasmáticos disminuyen al aparecer la enfermedad y
a lo largo de ésta y además existe un solapamiento entre sujetos
normales y pacientes.
Los marcadores biológicos de Enfermedad de Alzheimer del LCR
se basan en el estudio de los niveles de proteínas implicadas en el
mecanismo de la enfermedad. Los niveles en LCR son más bajos que
los de los controles, disminuyendo aún más a medida que progresa la
enfermedad, lo que se pone en relación con el depósito progresivo del
péptido en el cerebro. Por lo contrario, existe un aumento de los niveles
de proteína tau en LCR en pacientes con Enfermedad de Alzheimer. La
sensibilidad de estos marcadores varía entre un 60-90 por ciento
respectivamente. El uso combinado de ambos marcadores mejora la
sensibilidad del diagnóstico clínico del 71 al 91 por ciento.
Otro marcador de esta enfermedad en el líquido cefalorraquídeo
es la AD7C-NTP, una proteína transmembrana con propiedades de
receptor cuyo cDNA se ha clonado recientemente. Su patrón de
expresión es dominantemente neuronal y su expresión está aumentada
en la Enfermedad de Alzheimer. Los niveles en líquido cefalorraquídeo
están aumentados respecto a controles de similar edad (x4), enfermedad
de Parkinson (x3) y esclerosis múltiple (x6). Recientemente se ha descrito
la detección de esta proteína en orina, con una similar sensibilidad y
especificidad.
 Diagnóstico diferencial de la Enfermedad
de Alzheimer
La principal diferencia será con otras demencias neurodegenerativas,
que se realizará a través de la observación de diferencias en la clínica
y en las exploraciones complementarias. La demencia por cuerpos de
Lewy corticales o difusos, se origina por la aparición de estas lesiones,
que son inclusiones intracitoplasmáticas de sinucleina. Cursa con deterioro
cognitivo con afectación predominante de memoria y funciones
visioespaciales, con frecuencia con alucinaciones visuales asociadas,
fluctuación en la clínica e hipersensibilidad a los neurolépticos que estos
pacientes toleran muy mal, apareciendo en seguida efectos secundarios o
incluso episodios de letargia. La demencia frontal o frontotemporal
presenta un deterioro cognitivo caracterizado por la afectación cortical
focal de lóbulos frontales y temporales, con desinhibición, apatía,
alteraciones del lenguaje, hiperfagia e hipersexualidad. Por el contrario,
presentan una preservación de la memoria reciente y de la orientación.
La demencia vascular suele presentar un curso diferente con
empeoramiento a saltos y en la exploración hay datos como paresias,
rigidez, alteraciones de la marcha, ect. El paciente suele tener factores de
riesgo vascular como hipertensión o fibrilación auricular y en las pruebas
de imagen y el SPECT puede constatarse la presencia de lesiones
vasculares.
Las encelofalopatías espongiformes cursan con deterioro cognitivo de
evolución rápida, estando el paciente con demencia en el curso de uno
o dos meses. Además estos pacientes van a presentar mioclonias y
otras alteraciones en la exploración como rigidez, alteraciones de la
marcha, ataxia, ect. En el EEG se observan descargas periódicas, en las
primeras fases y enlentecimiento difuso en fases más avanzadas. En las
pruebas de imagen existe atrofia cerebral rápidamente progresiva. En la
resonancia magnética se puede encontrar un aumento de densidad de
los ganglios basales en T2.
El síndrome confusional agudo (delirium) es uno de los principales
cuadros a diferenciar con la demencia. De hecho, uno de los principales
criterios para el diagnóstico de la demencia es la ausencia de una
alteración en la atención secundaria a un síndrome confusional agudo.
Los síntomas que sugieren este diagnóstico son la presencia de una
alteración en el nivel de conciencia, desde fallos para mantener la
atención a somnolencia, la instauración rápida del trastorno, en horas o
días y por último la existencia de alteraciones en la exploración o en
las pruebas complementarias como fiebre, taquicardia, leucocitosis,
alteraciones hidroeléctricas, elevación de la urea, ect.
La depresión puede semejar en algunos casos una demencia senil.
La diferenciación entre uno y otro proceso no es sencilla y además en
muchos casos ambos procesos coexisten, lo que dificulta aún más esta
diferenciación. La depresión puede cursar en algunos casos con deterioro
cognitivo, pero en estos casos el deterioro no es estructurado ( ej. hay
deterioro en la orientación con preservación de la memoria), es
fluctuante, no es progresivo y mejora al estimular al paciente. Ayuda a la
diferenciación la constatación de síntomas de alteración del ánimo, para
lo que en ocasiones se utilizan ciertas escalas y en casos dudosos se
debe poner un tratamiento antidepresivo y valorar la respuesta unas
semanas más tarde.
En el resto de las alteraciones listadas en la Tabla IV, como
hidrocefalia, tumores, infecciones, vasculitis, trastornos genéticos, ect., la
diferenciación con la Enfermedad de Alzheimer suele ser sencilla al
existir alteraciones que se ponen fácilmente de manifiesto con las
pruebas de imagen o mediante estudios de líquido cefalorraquídeo,
pruebas genéticas, ect.v
 Criterios diagnósticos
 Criterios diagnósticos de la demencia del
DSM-IV
Desarrollo de múltiples déficits cognitivos que incluyen alteración de
la memoria y uno de los siguientes:
- Afasia
- Apraxia
- Agnosias
- Trastornos en las funciones ejecutivas
Los déficits cognitivos tienen que ser suficientemente severos para
causar impedimentos en las funciones sociales o en las tareas
habituales y deben representar un declinar en un nivel de
funcionemiento previo más alto.
En diagnóstico no debe hacerse si los déficits cognitivos ocurren
exclusivamente durante el curso de un delirium.
La demencia tiene que estar relacionada etiológicamente con una
enfermedad médica, el abuso de sustancias tóxicas o una combinación
de ambas.
 Criterios
de
enfermedad
de
Alzheimer
de
la
NINCDS/ADRDA
Se definen tres categorías según la certeza diagnóstica:
definitiva, probable y posible.
1 . Enfermedad de Alzheimer definitiva:
- Criterios clínicos de Enfermedad de Alzheimer y una de las
siguientes:
- Evidencia histopatológica de este trastorno (biopsia cerebral o
aotopsia).
- Existencia de una muatción en la APP o en las
presenilinas.
2 . Enfermedad de Alzheimer probable
- Presencia de demencia
- Deficits en al menos dos funciones cognitivas
- Deterioro progresivo
- No alteraciones de conciencia
- Edad entre 40-90 años
- Ausencia de transtornos sistémicos
El diagnóstico se apoya por:
- Deterioro progresivo de una función cognitiva
- Alteraciones en la actividad de la vida diaria
- Historia familiar de demencia
- Punción lumbar y EEG normales y evidencia de atrofia
en el TAC craneal.
Son hechos consistentes con el diagnóstico:
- La existencia de una meseta en el curso
enfermedad
- La presencia de síntomas psiquiátricos asociados
- La presencia de signos neurológicos
- Las crisis epilépticas
- La existencia de un TAC craneal normal
de
la
El diagnóstico de la Enfermedad de Alzheimer es dudoso si:
- Hay un inicio brusco
- Hay signos neurológicos focales
- Hay crisis o alteraciones de la marcha en fases iniciales
de la enfermedad
3 . Enfermedad de Alzheimer posible
- En presencia de hechos atípicos
- En presencia de enfermedad sistémica (no relacionada con
la causa de la demencia)
- En presencia de déficit progresivo en una sola función
cognitiva
 Criterios NINDS-AIREN de demencia vascular
1. Demencia vascular definitiva
- Criterios clínicos de demencia vascular probable y:
- Evidencia histopatológica de demenciam vascular
- Ausencia de datos histopatológicos de Enfermedad de
Alzheimer
- Ausencia de otras causas clínicas o patologicas de
demencia
2. Demencia vascular probable
- Demencia definida por déficits en múltiples funciones
cognitivas, confirmadas clínica y neuropsicológicamente, que
interfieren con las actividades diarias.
- Enfermedad cardiovascular confirmada por signos focales
neurológicos y evidencia de lesiones vasculares en el TAC o
RM craneal.
- Una relación temporal entre A y B.
3. Hechos consistentes con el diagnóstico de demencia vascular
probable:
- Alteraciones de la marcha precoz
- Inestabilidad o caídas
- Síntomas urinarios
- Paralísis pseudobulbar
- Cambios de personalidad o ánimo
4. Hechos que hacen el diágnóstico improbable son:
- Déficit de memoria precoz y empeoramiento progresivo de déficits
cognitivos específicos sin evidencia de lesiones cerebrales focales en las
pruebas de imagen
- Ausencia de déficits neurológicos focales
- Ausencia de lesiones vasculares en el TAC o RM craneal
5. Criterios clínicos de demencia vascular posible:
- Hechos de la selección IIA, con déficits neurológicos
focales, pero no se han realizado pruebas de imagen para
confirmar la presencia de lesiones vasculares.
- Ausencia de relación temporal entre IIA y IIB.
- Presencia de un curso de la enfermedad indolente o
variable
 Criterios de consenso para el diagnóstico de la
demencia con cuerpos de Lewy probable
Episodios de declinar cognitivo de suficiente magnitud para
interferir con las funciones sociales o laborales. No hay alteración
importante de la memoria en fases iniciales pero sí durante la
progresión de la enfermedad. Son especialmente frecuentes alteraciones
en la atención y de capacidades subcorticales o visuoespaciales.
1. Dos de los siguientes hechos son esenciales
diagnóstico de la demencia con cuerpos de Lewy:
para
el
- Trastornos cognitivos fluctuantes con importante variación
en la alteración y en nivel de alerta
- Alucinaciones visuales, tipicamente bien formadas y
detalladas
- Datos motores de parkinsonismo
Hechos que apoyan el diagnóstico incluyen:
- Caídas repetidas
- Síncope
- Transtornos de conciecia transitorios
- Sensibilidad a neurolépticos
- Delirios sistematizados
- Alucinaciones en otras modalidades
El diagnóstico de la demencia con cuerpos de Lewy es improbable
en presencia de:
- Enfermedad vascular cerebral con existencia de déficits neurológicos
focales o lesiones en las pruebas de neuoimagen
- Evidencia en el examen físico o en las pruebas m complementarias
de cualquier enfermedad física, u otros transtornos cerebrales, que
puedan explicar las alteraciones del cuadro clínico.
 Criterios de la demencia frontotemporal de Lund y
Manchester
Hechos diagnósticos principales:
- Alteraciones de conducta
- Inicio insidioso y progresión lenta
- Pérdida precoz de la capacidad de cuidado personal
(negligencia de la higiene personal)
- Pérdida precoz de las habilidades sociales (falta de tacto
social, comisión de delitos como robos en tiendas)
- Signos de desinhibición (hipersexualidad, comportamiento
violento, jocosidad inapropiada)
- Rigidez mental e inflexibilidad
- Hiperoralidad (cambios en la dieta, exploración oral de los
objetos, tabaquismo y etilismo, hiperfagia)
- Conductas estereotipadas y perseverativas (almacenar
objetos, vagabundeo, manierismos
como
palmotear, silbar,
ritualismos)
- Conducta de utilización (exploración sin restricciones de los
objetos que hay en el ambiente)
- Distraibilidad, impulsividad o impersistencia
- Pérdida precoz de la capacidad de darse cuenta de que
las alteracines presentes se deben a un cambio de
estado mental personal
Síntomas afectivos
- Depresión, ansiedad, sentimentalismo excesivo, ideas fijas, a
veces suicidio, delirios
- Hipocondriasis, preocupación somáticas extrafalarias
- Emoción inapropiada (indiferencia emocional, falta de
simpatía y empatía, apatía)
- Amimia
Alteraciones del lenguaje
- Reducción progresiva del lenguaje (falta de espontaneidad
y economia de palabras)
- Esterotipia del lenguaje (repetición de un repertorio limitado
de palabras, frases o temas)
- Ecolalia y perseveración
- En fases avanzadas: mutismo
Preservación de la orientación y praxias
Signos físicos:
- Aparición precoz de los reflejos primitivos
- Incontinencia precoz
- En fases avanzadas: acinesia, riguidez, temblor
- Tensión arterial baja y lábil
Exploraciones complementarias:
- EEG normal, pese a existencia de demencia evidente
- Atrofia frontal o/y temporal anterior predominante en
pruebas de neuroimagen o funcionales
- Alteraciones en los test neuropsicológicos de función del
lóbulo fontal, con ausencia de amnesia severa, afasia o
alteraciones visuoespaciales
Hechos que apoyan el diagnóstico:
- Inicio antes de los 65 años
- Historia familiar positiva en un familiar de primer grado
- Parálisis
bulbar, debilidad
muscular, atrofias
fasciculaciones
y
Hechos excluyentes del diagnóstico:
- Inicio abrupto con alteraciones vasculares
- Inicio relacionado con traumatismos craneales
- Amnesia severa precoz
- Desorientación espacial en fases iniciales, pérdida en los
alrededores, alteraciones en la localización de objetos
- Aprexia severa precoz
- Habla logoclónico
- Mioclonias
- Piramidalismo, ataxia, coreatetosis
- EEG severamente patológico en fases iniciales
- Neuroimagen o pruebas funcionales con lesiones
predominantes postcentrales o multifocales
- Pruebas de laboratorio indicativas de afectacción cerebral
o inflamatorio (esclerosis múltiple, lues, HIV, encefalitis por herpes
simple)
Hechos que excluyen el diagnóstico de forma relativa:
- Historia típica de alcoholismo crónico
- Hipertensión sostenida
- Historia de enfermedad vascular (cardiopatía isquémica,
claudicación intermitente)
II . j .
TRATAMIENTO
ENFERMEDAD
DE
La actitud terapéutica ante la enfermedad de Alzheimer era, hasta hace
pocos años, con mecha frecuencia nihilista o se limitaba al control sintomático
de las alteraciones de conducta, algo sorprendente para una enfermedad de
LA
consecuencias tan devastadoras. Esta actitud ha cambiado de forma
importante, siendo la corriente actual la de considerar que aunque la
enfermedad no tiene por el momento cura, no quiere decir que no haya
tratamiento. Debido a las terribles consecuencias personales y familiares de
esta enfermedad, su abordaje terapéutico es de importancia fundamental no
solo para el paciente y sus familiares, sino también para el conjunto de la
sociedad.
En este apartado abordaremos fundamentalmente los aspectos referidos
al tratamiento médico y farmacológico, dado que todo lo referente a los
cuidados de enfermería del paciente con Enfermedad de Alzheimer se
desarrollará en el punto correspondiente al P.A.E. aplicado a un paciente con
dicha patología.
El tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer puede ser dividido en :
-
Primario o preventivo
Secundario
Terciario o paliativo
En este momento no existen tratamientos primarios capaces de evitar
con éxito la aparición de la enfermedad. Los tratamientos terciarios son
ciertamente útiles para disminuir la carga familiar y social que genera la
enfermedad, pero, con certeza, es el tratamiento secundario el más
desarrollado para reducir la progresión de la enfermedad y/o disminuir las
alteraciones clínicas que ésta produce. Este tratamiento está basado
principalmente en el uso de fármacos con propiedades anticolinesterásicas,
que se ha demostrado que son capaces de revertir en mayor o menor grado
los déficits cognitivos y conductuales de la enfermedad de Alzheimer, retrasar
el tiempo de ingreso en instituciones de estos pacientes y, posiblemente,
reducir la velocidad de progresión de la enfermedad.
El paciente y sus familiares deben ser informados de que,
desgraciadamente, en el momento actual, no hay un tratamiento capaz de
curar la Enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la ausencia de tratamiento
curativo no quiere decir que no haya tratamiento para la enfermedad,
existiendo tratamientos que mejoran los síntomas cognitivos y las alteraciones
de conducta, así como terapias que posiblemente disminuyan la progresión de
la enfermedad. Diversos compuestos están actualmente en fase de ensayo
clínico y otros van a aparecer en los próximos años, por lo que es necesario
una actualización periódica en los nuevos tratamientos de la enfermedad.
Dado que se conoce que los pacientes con “ deterioro cognitivo leve “
presentan un riesgo alto de desarrollar Enfermedad de Alzheimer y que los
estudios sobre esta enfermedad parecen indicar mejores resultados si se
interviene precozmente, estos sujetos están siendo objeto de diferentes
ensayos clínicos sobre la capacidad de prevenir la evolución a Enfermedad de
Alzheimer.
 Tratamiento de las alteraciones
cognitivas:
Debido a que el déficit colinérgico es la alteración en los
neurotransmisores predominante en la Enfermedad de Alzheimer, el
tratamiento de las alteraciones cognitivas se realiza mediante fármacos que
reviertan este déficit colinérgico. Muchos años antes ya se estaba usando la
terapia de reemplazo de un neurotransmisor en la Enfermedad de Parkinson.
Utilizando esta enfermedad como modelo, el aumento en la acción de un
neurotransmisor se consigue mediante un aumento en su síntesis, una
disminución en su degradación y, finalmente, la sustitución del neurotransmisor
por un compuesto análogo agonista. Para que esta acción sea posible es
necesario una acción más prominente a nivel del sistema nervioso central a
nivel periférico, porque si no los efectos secundarios hacen inevitable esta
terapia. Esto último puede conseguirse mediante la disminución de la acción
periférica por un compuesto inhibidor asociado. Una aproximación terapéutica
similar en la Enfermedad de Alzheimer incluiría el uso de precursores de
acetilcolina, inhibidores de la acetilcolinesterasa y agonistas de los receptores
presinápticos nicotínicos. El método de terapia colinérgica más desarrollado y
con mejores resultados hasta la fecha es el tratamiento con agentes
inhibidores de la acetilcolinesterasa o fármacos acetilcolinesterásicos, el
encima encargado de lisar la acetilcolina y cuya inhibición aumenta los niveles
de este neurotransmisor.
 Farmacología de los anticolinesterásicos
La intervención farmacológica con anticolinesterásicos antecede los
trabajos de Dale y Hunt, en los inicios del siglo pasado sobre la capacidad de
la acetilcolina y otros ésteres de la colina como neurotransmisores. El primer
organofosforado se sintetizó en 1850, y el alcaloide fisostigmina se utiliza por
primera vez en 1870 en el tratamiento del glaucoma. En 1930 se comienzan a
utilizar anticolinesterásicos por sus propiedades sobre el músculo esquelético,
pero su empleo como tratamiento de las demencias es relativamente reciente.
La tacrina se utiliza por primera vez en la Enfermedad de Alzheimer en 1986 y
es posible usarla como tratamiento de esta enfermedad desde 1993.
Los inhibidores actualmente disponibles en nuestro país para el
tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer son la tacrina, el donepecilo, la
rivastigmina y la galantamina. Otros agentes actualmente están en período de
aprobación o de desarrollo, como el metrifonato, la eptastigmina y la
fisostigmina de liberación controlada.
La acetilcolinesterasa es una proteína codificada por un solo gen
localizado en el cromosoma 7, con tres isoformas debido a procesamientos
alternativos durante la formación del RNAm. Estas difieren en su región
terminal consistente en 3-28 aminoácidos. Los 547 aminoácidos restantes son
comunes, siendo esta región donde está el centro y el lugar donde se unan los
compuestos inhibidores. Las diferentes isoformas van a presentar una
capacidad catalítica y de unión a inhibidores similar, difiriendo únicamente en
la localización. Por ello, la acción de un inhibidor va a depender solo de la
capacidad de acceso a estos lugares.
Es preciso tener en cuenta además que la butirilcolinesterasa, un encima
con una función no conocida en la actualidad, producido en el hígado y
presente sobre todo en el plasma, aunque también se ha detectado en el
sistema nervioso, tiene una capacidad de unirse a los inhibidores de las
colinesterasas, disminuyendo en parte la acción de éstos por esta vía. Se cree
además que gran parte de la toxicidad periférica de los anticolinesterásicos va
a depender de su afinidad por la butirilcolinesterasa.
La principal función biológica de la acetilcolinesterasa es la terminación
de la neurotransmisión en las sinapsis colinérgicas por hidrólisis de la
acetilcolina. Estudios realizados en el Torpedo y posteriormente en mamíferos,
han revelado que el centro activo de la acetilcolinesterasa reside en la base de
una cavidad de 18-20 A, formada sobre todo por aminoácidos aromáticos. La
distribución de las cargas del encima es tal que en los campos electrostáticos
dirigen los sustratos catiónicos a la base de la cavidad. Las sustancias
anticolinesterásicas deben ser moléculas hidrofóbicas para atravesar la barrera
hematoencefálica, difiriendo su mecanismo de acción. Según este mecanismo
de acción, los inhibidores de la colinesterasa se dividen en reversibles,
carbamilantes o pseudoirreversibles e irreversibles. La tacrina, donepezilo,
galantamina y huperzine-A son inhibidores reversibles, de alta afinidad, no
covalentes. Como el compuesto polar edofronio, se unen al centro activo
ocupando el lugar de unión de la colina y compitiendo con esta. Aunque la
disociación de los inhibidores reversibles es relativamente rápida, su alta
afinidad y retención en el sistema nervioso central promueve su unión e
inhibición repetida. La heptylphysostigmine ( eptastigmina ) y la rivastigmina
son agentes carbamílicos o pseudoirreversibles, que reaccionan con la serina
del centro activo para formar un encima carbamilada, que no es capaz de
hidrolizar el sustrato. Esta unión es de estabilidad moderada, con una vida
media de varios minutos. Además, el compuesto carbamílico puede actuar
como un sustrato alternativo, cuyas especies intermedias pueden actuar como
inhibidores.
 Aplicación clínica de los anticolinesterásicos
 INHIBIDORES
GENERACIÓN :
DE
LA
COLINESTERASA
DE
PRIMERA
La tacrina ( Cognex ) fue el primer anticolinesterásico usado para el
tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer. Se une de forma no selectiva a la
acetilcolinesterasa y a la butirilcolinesterasa. El primer ensayo doble ciego
controlado contra placebo con tacrina se llevó a cabo en 1986, describiéndose
una llamativa mejoría con escasa evidencia de efectos adversos en 17
pacientes con Enfermedad de Alzheimer leve o moderada. Los estudios
subsiguientes llevados a cabo encontraron mejorías más modestas, de
alrededor de 1-2,5 puntos, sin que esté claro si esta mejoría tiene significación
clínica. Un estudio multicéntrico doble ciego controlado con placebo mostró un
cambio medio en el ADAS-cog de 4,1 en 27 % de pacientes que tomando 160
mg / día de tacrina completaron el estudio. La alta tasa de abandono se debió
a los efectos secundarios anticolinérgicos y, sobre todo, a la hepatotoxicidad.
Estos hechos, junto con la vida media corta que obliga a tomar la medicación
cada seis horas son los factores que han llevado al prácticamente generalizado
rechazo de este tratamiento.
 INHIBIDORES
GENERACIÓN
DE
LA
COLINESTERASA
DE
SEGUNDA
Con el Donepecilo ( Aricept ) se inicia la segunda generación de agentes
anticolinesterásicos, de vida media más larga y menores efectos secundarios.
Se une más selectivamente a la acetilcolinesterasa que a la butirilcolinesterasa
y su vida media de 70 horas permite su ingesta en una dosis diaria. Se utiliza a
dosis de 5 mg. Inicialmente, incrementándose si hay buena tolerancia a 10
mg./día en dosis única nocturna. Dos grandes estudios multicéntricos doble
ciego controlados con placebo, con seguimiento durante 12 y 24 semanas
mostraron un efecto significativo, aunque modesto, de esta medicación. La tasa
de abandonos fue del 15% en pacientes tomando 5 mg/día y del 32 % en
pacientes tomando 10 mg/día, sin evidenciarse hepatotoxicidad. La mejoría en
puntuación del ADAS-cog fue de 3,1 puntos.
La rivastigmina ( Exelon, Prometas ) es un inhibidor de la
acetilcolinesterasa que ha sido comercializado recientemente. Presenta una
relativa especificidad por un subtipo de acetilcolinesterasa conocido como G1;
está presente en mayor concentración en pacientes con Enfermedad de
Alzheimer y en el hemicampo, con lo que podría existir una mayor selectividad
en su acción. Se utiliza en dosis iniciales de 1,5 mg/12 horas, incrementándolo
cada dos semanas 1,5 mg/12 horas hasta la aparición de efectos secundarios o
hasta conseguir una dosis máxima de 6 mg/12 horas. Un ensayo multicéntrico
doble ciego controlado con placebo ha demostrado un efecto positivo en el
grupo de tratamiento a dosis altas entre 6 y 12 mg/día, con una mejoría de 4,6
puntos al final de las 26 semanas de ensayo. Un 65 % de los pacientes
completaron el estudio.
La galantamina ( Reminyl ) es un anticolinesterásico de origen natural,
derivado de un alcaloide de la flor Galanthus nivalis. Es un inhibidor selectivo
de la acetilcolinesterasa, reversible y de larga duración. Ha sido comercializado
en nuestro país recientemente, presentando unas indicaciones, tolerancia y
perfil de eficacia similar a los anticolinesterásicos anteriormente señalados.
El metrifonato es una prodroga con una vida media corta, pero su
metabolito, el 2,2-dimetil ciclorovinil fosfato ( DDVP ) forma complejos estables
con la acetilcolinesterasa, con el resultado de una inhibición de larga duración,
administrándose una dosis al día. El resultado en un ensayo clínico, mostró un
efecto de 2,8 puntos en el ADAS-cog, con una excelente tolerancia. Sin
embargo, en los estudios de Fase III, algunos pacientes han desarrollado
debilidad muscular, lo que ha retrasado su comercialización.
Los cuatro inhibidores de la acetilcolinesterasa de los que existe mayor
experiencia hasta la fecha han demostrado una mejoría en los síntomas
cognitivos en un grupo de pacientes con Enfermedad de Alzheimer moderado o
leve. Hay que tener en cuenta que, dada la capacidad de reserva cerebral, es
preciso tener importantes lesiones para desarrollar síntomas de demencia, lo
que hace que cuando los síntomas están instaurados, la capacidad de estos
tratamientos de revertirlos sea menor. Todos estos fármacos operan dentro de
una ventana terapéutica definida como el rango de inhibición de la
acetilcolinesterasa asociada con eficacia. Esta ventana se ha establecido entre
un 40-90% de inhibición. El máximo nivel de inhibición que puede alcanzarse
sin efectos secundarios periféricos, probablemente difiera entre ellos.
Metodológicamente no es posible comparar los resultados de los ensayos
clínicos con estas cuatro drogas entre ellos, por diferencias en el diseño del
estudio, selección de los pacientes, dosis... Por el momento, la eficacia debe
considerarse similar, así como la incidencia de efectos secundarios, a
excepción de la tacrina por la hepatotoxicidad. Además, posiblemente existan
una diferente tolerancia y eficacia en un paciente individual. El modo de
utilización habitual de estos tratamientos es comenzar con una dosis baja para
minimizar los efectos secundarios y luego ir aumentando hasta un máximo
tolerado en dos meses aproximadamente. Los efectos secundarios más
habituales suelen ser náuseas, vómitos y dispepsia, enrojecimiento facial y
diarrea generalmente transitorios y durante la fase de escalada. A dosis
establecidas puede aparecer anorexia y bradicardia, que no suelen ser lo
suficientemente relevantes para exigir la retirada de la medicación. A largo
plazo se ha descrito descarga nasal, síntomas parkinsonianos, mareo y
debilidad muscular. Estos efectos adversos suelen corregirse con disminución
de la dosis. Sin embargo, algunos pacientes no van a tolerar dosis terapéuticas
por vómitos severos desencadenados por la medicación o por nerviosismo.
Todos los ensayos clínicos han encontrado eficacia en el período de
seguimiento, que como máximo ha sido de 6 meses, existiendo pocos estudios
a largo plazo. Aparte de su efecto de mejoría de los síntomas cognitivos,
existen ensayos clínicos que han encontrado una mejoría de los trastornos de
la conducta en pacientes con Enfermedad de Alzheimer severa.. Además se ha
señalado que los anticolinesterásicos podrían tener además capacidad de
disminuir el deterioro clínico, apoyándose en la acción de la tacrina de inhibir la
formación de AB. Existe un estudio con pacientes en tratamiento con tacrina
durante dos años, que ha encontrado una disminución de la tasa de ingreso en
instituciones en pacientes tratados, si bien se trata de un estudio retrospectivo
y no puede descartarse la existencia de un sesgo de selección. Finalmente, no
está claro cuándo se debe retirar esta medicación en un paciente con
Enfermedad de Alzheimer en que la enfermedad progrese, siendo esto una
decisión individualizada, que se tomará en el momento en que el médico y su
cuidador no objetiven beneficio de continuar con la ingesta de medicación.
 OTROS FÁRMACOS COLINÉRGICOS
El resto de las posibilidades terapéuticas presentan menor eficacia o se
encuentran menos desarrolladas. Los precursores colina y lecitina se han
ensayado como tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer en pequeños
ensayos clínicos sin que se haya evidenciado eficacia, por lo que actualmente
esta aproximación se ha abandonado.
Los receptores nicotínicos son presinápticos y se encuentran reducidos
en pacientes con Enfermedad de Alzheimer. En estudios con nicotina en
roedores se ha visto que aumentan la liberación de acetilcolina, previene la
degeneración de neuronas corticales y mejora el aprendizaje y la memoria.
Además, in vitro inhibe la formación de la proteína AB. Diversos estudios
epidemiológicos han señalado una relación inversa entre el hábito tabáquico y
la Enfermedad de Alzheimer, aunque esto ha sido rebatido en un estudio
reciente sobre el tema.
Los agonistas muscarínicos colinérgicos permiten una aproximación
terapéutica diferente a la Enfermedad de Alzheimer. Los receptores
muscarínicos M1 están relativamente preservados, comparativamente con la
pérdida de la inervación colinérgica presináptica. Dado que el receptor M1 es el
subtipo más abundante en hemicampo y cortex, su activación es una opción
atractiva en el tratamiento de estos pacientes. Además hay evidencias
experimentales de disminución de la secreción de AB por activación de estos
receptores, así como de un aumento de la síntesis de factores de crecimiento
neurológico.
 Tratamiento de las alteraciones de la
conducta y de la depresión
 Tratamiento de la agitación
La agitación tiene enorme interés en el curso de la Enfermedad de
Alzheimer por su alta prevalencia y por los trastornos que genera al paciente y
a sus cuidadores.
Además, la agitación de estos pacientes tiene particularidades que la
diferencian de la agitación por otras causas. Se da habitualmente en individuos
seniles, con déficit de memoria y otras alteraciones cognitivas, y tiene unos
desencadenantes particulares. Habitualmente ocurre de forma crónica y se
mantiene durante largo tiempo. Por ello, su tratamiento difiere del tratamiento
de la agitación por otras causas.
En general, todo el mundo coincide en que la primera aproximación al
paciente con Enfermedad de Alzheimer agitado debe ser conductual, mediante
modificaciones del entorno del paciente. Se buscarán causas orgánicas que
puedan desencadenarlas, como disconfort secundario a infección urinaria,
deshidratación,
desnutrición
o
estreñimiento,
otras
enfermedades
intercurrentes, alteraciones del entorno, alteración del ritmo de sueño... El
tratamiento no farmacológico se mantendrá en agitación leve o en cuadros de
agitación no agresiva. Sin embargo, en cuadros de agitación moderada o
severa o cuando existe agresividad, es preciso introducir el tratamiento
farmacológico por el riesgo de lesión física del propio paciente o de sus
cuidadores, o para permitir hábitos necesarios de cuidado del paciente como el
baño o incluso la alimentación. Finalmente, dado el papel fundamental del
cuidador y su implicación en el control de la agitación de estos pacientes, en
casos de agitación es importante la valoración de éste, a fin de detectar
alteraciones como la depresión, ansiedad, tensión, o simplemente cansancio, e
intentar una corrección de estos trastornos.
El tratamiento de la agitación del paciente con demencia debe hacerse de
un modo mixto mediante tratamiento farmacológico y mediante tratamientos
conductistas no farmacológicos. La agitación agresiva puede ser dividida en
relacionada o no con ciertos acontecimientos, como el baño o la comida. Las
primeras responden a la disminución del estímulo ambiental causal apoyada
con tratamientos farmacológicos como el uso de benzodiacepinas unos
minutos previos al evento que origina la alteración. Las segundas son
subsidiarias de terapia conductual y, si no hay mejoría, de tratamiento con
antidepresivos o neurolépticos sedantes. En general, se preferirán los
antidepresivos sedantes a los neurolépticos por su menor toxicidad. Sin
embargo, su eficacia es menor, por lo que en caso de agitación importante en
los que no pueda esperarse varios días para ver la respuesta, o en ausencia de
respuesta, se utilizarán los neurolépticos aislados o asociados a
antidepresivos.
Las conductas de agitación verbales y la agitación no agresiva no tienen
que considerarse patológicas en todos los casos, sino que a veces son solo la
expresión de una alteración ambiental, una infección urinaria u otra molestia
orgánica, que deberá investigarse y tratarse. Solo si no hay respuesta al
tratamiento, o no se encuentra la alteración causal, puede utilizarse una de
estas medicaciones. Según lo anteriormente expuesto para el tratamiento de
las alteraciones conductuales se seguirán los siguientes principios :
 Examinar el tipo de alteración presente.
Eliminar los fármacos que puedan causar, contribuir o participar en
estos síntomas.
 Eliminar la polifarmacia, evitar el uso de sedantes o interacciones
medicamentosas.
 Identificar factores médicos ( dolor, deshidratación ...) o ambientales.
 Establecer una jerarquía de síntomas basada en la clínica y el impacto
que generan.
Identificar el fármaco apropiado según el diagrama siguiente.
 Usar la dosis más baja posible inicialmente.
 Verificar el seguimiento del tratamiento.
Cambiar un solo fármaco cada vez.
Evaluar periódicamente la necesidad de tratamiento y su reducción o
retirada.
Conducta agitada verbal
Conducta agitada no agresiva
Conducta agresiva
Modificar la situación diaria
del paciente
Modificar la situación diaria
del paciente.
Relacionada con
situación
No
relacionada
Uso de pistas ambientales
Antidepresivos sedantes
Antidepresivos sedantes
Neurolépticos
Benzodiacepinas
Benzodiacepinas
Neurolépticos
Evitar situación
Benzodiacepina
previa a hecho
Evitar estímulos
Neurolépticos
Antidepresivos sedantes
Neurolépticos
 NEUROLÉPTICOS
Los neurolépticos son los fármacos más usados para el tratamiento de la
agitación en pacientes seniles, y diferentes ensayos clínicos han encontrado
que producen una mejoría, si bien incompleta, en las alteraciones de la
conducta. Salzman, en una revisión de 69 trabajos sobre este tema, la mitad de
ellos, estudios controlados, y en el 48 % de los casos realizados en pacientes
con demencia, concluye que “ los neurolépticos tienen un efecto consistente y
reproducible en el control de la agitación de pacientes con demencia “, pero
este efecto es modesto y sin que exista un neuroléptico de elección. Pese a lo
anterior, el principal inconveniente para el uso de neurolépticos en pacientes
con demencia, son los efectos secundarios que su administración crónica
invariablemente produce. Pueden generar deterioro cognitivo y motor,
secundario a excesiva sedación, perdiendo el paciente habilidades como
comer, control de esfínteres o generan la aparición de babeo. Pero son sobre
todo los síntomas extrapiramidales los que impiden su uso generalizado. Su
uso crónico genera después de un tiempo variable, desde uno o dos meses a
años, parkinsonismo con temblor, rigidez y alteraciones posturales, que
empeoran la movilidad y pueden favorecer las caídas. Además, hay que tener
en cuanta que los neurolépticos tienen un efecto anticolinérgico, lo que agrava
los déficits de memoria de pacientes con demencia, o incluso pueden llevar a
tener un efecto paradójico de incremento de la agitación.
 NEUROLÉPTICOS ATÍPICOS
Presentan un efecto antipsicótico, pero un perfil distinto de efectos
secundarios, lo que ha hecho que se esté extendiendo su uso entre pacientes
con lesiones neurológicas. La clozapina ( Leponex ) a dosis bajas no presenta
efectos secundarios de tipo extrapiramidal, lo que ha llevado a utilizarse en
cuadros de delirio, alucinaciones y agitación en pacientes con Enfermedad de
Parkinson. Sin embargo, por la mayor probabilidad de producir agranulocitosis
que otros neurolépticos, su uso está actualmente muy restringido, exigiendo
realizar analíticas de sangre mensuales, lo que impide su aplicación a
pacientes con demencias. Otros dos neurolépticos atípicos , la olanzapina (
Zyprexa ) y la risperidona ( Risperdal ), no presentan riesgo de agranulocitosis
y tienen menos efectos secundarios extrapiramidales que otros neurolépticos.
La olanzapina es poco sedativa, pero puede estar indicada en el control del
paciente agitado con delirio. La risperidona, aún cuando no está exenta de
efectos secundarios de tipo parkinsoniano y tener menor efecto anticolinérgico,
es útil para el control de la agitación, siendo posiblemente el neuroléptico más
utilizado en nuestro entorno para este fin. Produce sedación a dosis bajas y
tiene menos efecto parkinsonizante que otros neurolépticos como el
Haloperidol. En sujetos con agitación importante, puede comenzarse con 2-3
mg/día en dos tomas y reducirse en 1-2 semanas si se comienzan a controlar
los síntomas. En agitación moderada o nocturna puede bastar con 1-2 mg en
dosis única nocturna. En general, en cualquier tratamiento contra la agitación,
debe valorarse de forma periódica la utilidad de este tratamiento y la aparición
de efectos secundarios, evitándose su uso prolongado si se ha corregido la
agitación. En caso de que aparezca empeoramiento cognitivo o motor al
introducirlo o tras un tiempo de tratamiento, se valorará retirarlo o disminuir la
dosis.
 BENZODIACEPINAS
Existe una gran experiencia en el uso de benzodiacepinas para el
tratamiento de la agitación en pacientes con demencia, con los que
generalmente se obtienen unos resultados inferiores a los neurolépticos. Los
síntomas que mejor responden a estos fármacos son la ansiedad, tensión,
irritabilidad e insomnio. El efecto secundario más importante es la sedación
excesiva, especialmente al introducirlos, por existir una susceptibilidad
individual. Otros efectos adversos que deben tenerse en cuenta es que pueden
empeorar la atención y la memoria, y favorecer la inestabilidad y por lo tanto las
caídas, en pacientes ya predispuestos por su patología de base.
Se recomienda el uso en períodos cortos, para evitar el fenómeno de
habituación y están especialmente indicados en pacientes con conductas
agresivas relacionadas con estímulos específicos, como por ejemplo el baño,
administrados 45 minutos antes del episodio.
 DROGAS QUE ACTÚAN SOBRE EL SISTEMA SEROTONINÉRGICO
Trazodona ( Deprax ) es un antidepresivo que puede utilizarse por su
efecto sedante. Exento de efectos adversos extrapiramidales o de causar
agravamiento del deterioro cognitivo, es una alternativa al uso de neurolépticos
o benzodiacepinas para el control de la agitación moderada o alteraciones del
sueño.
La Buspirona es un agonista 5-HT1A parcial que disminuye la
agresividad en animales y la ansiedad en humanos. Aunque la experiencia en
pacientes con demencia es limitada, puede usarse como medicación
coadyuvante en casos de agitación no controlada con los fármacos clásicos o
de forma aislada en caso de mala tolerancia a los neurolépticos.
 OTROS FÁRMACOS
Betabloqueantes. Aún cuando hay base teórica para su uso y existen
descripciones de pacientes con conductas repetitivas como palmoteo o con
acatisia que se han beneficiado de tratamiento con Betabloqueantes, a dosis
de tratamiento presenta importantes efectos secundarios como hipotensión con
síncopes, bradicardia o depresión, que hace que se utilicen excepcionalmente.
Inhibidores de la colinesterasa. Mejoran las alteraciones cognitivas y los
síntomas conductuales, por lo que en algunas ocasiones también puede
utilizarse estos fármacos.
Anticonvulsivantes. La carbamacepina ( Tegretol ) o el Valproato
( Depakine ) se han utilizado ocasionalmente para el control de la agitación en
pacientes con demencia. Aún cuando existen datos positivos en algunos
ensayos clínicos, en la práctica diaria su uso está muy limitado por los efectos
secundarios que presentan, no compensados por la escasa eficacia que tienen
en la mayoría de los casos.
 Terapias no farmacológicas del paciente
con Enfermedad de Alzheimer
El uso de terapias no farmacológicas presenta dos indicaciones
fundamentales :
 Cuidado diario de pacientes con demencia.
 Intención de una reversión parcial de la sintomatología.
 Control de la agitación mediante terapias de modificación de la
conducta.
Algunas de estas terapias son :
 Terapia de Orientación :
Comenzaron a utilizarse en los Estados Unidos a principio de los años 60,
siendo la forma básica de rehabilitación de personas con ciertos déficits de
memoria, confusión y desorientación en tiempo y espacio. Estas terapias tienen
dos formatos : terapia de 24 horas y terapia puntual. La terapia puntual es un
programa de entrenamiento intensivo sobre orientación realizado diariamente
durante media hora al día. La terapia de 24 horas requiere orientación activa y
aporte de pistas de orientación en cualquier momento del día. Este tipo de
terapia puede ser útil en pacientes que retienen todavía cierto grado de
capacidad para orientarse, pero debe evitarse si los déficits son más severos,
por cuanto pueden inducir la aparición de agitación.
 Terapia de Validación
Consiste en la focalización sobre el contenido emocional de los actos y
verbalizaciones respecto al contenido objetivo de éstos. El terapeuta valida lo
que la persona dice mediante la evaluación de la emoción que lleve asociada,
lo que se ha llamado la realidad subjetiva.
 Reminiscencias y Revisión Biográfica
La revisión de la propia vida puede constituir una forma de terapia
cognitiva, en muchas ocasiones placentera, para pacientes con demencia. En
estos pacientes se aprovecha la mayor capacidad de retener hechos pasados,
sobre la memoria reciente, obteniéndose en muchos casos una reducción de la
ansiedad y la depresión y un aumento de la autoestima. Esta terapia puede
realizarse de forma aislada o en grupos, y asociarse a otros tratamientos no
farmacológicos como musicoterapia.
 Terapia de artes creativas
Se incluyen en este apartado la música, artes plásticas, drama y
biblioterapia para la rehabilitación, educación y terapia de alteraciones
emocionales. La música puede utilizarse de forma ambiental, en uso aislado o
en uso asociado a otras terapias como las mencionadas anteriormente, con lo
que se ha descrito la reducción de la agitación, emisión de gritos, ansiedad...
 Terapia de aproximación ambiental a la conducta
Consiste en examinar el ambiente que rodea al paciente agitado en busca
de factores que estén agravando la agitación que presenta. Este tipo de terapia
conlleva el examen cuidadoso del ambiente habitual y la conducta del paciente
con Enfermedad de Alzheimer. Esto lleva implícito el examen de personas que
interaccionan con el paciente de un modo regular, como familiares, amigos y
cuidadores.
Una terapia de aproximación ambiental consistiría en eliminar estímulos
ambientales excesivos innecesarios o entrenar al cuidador sobre las
capacidades exigibles del paciente. El extremo de este tipo de terapia llega a
considerar que los comportamientos agresivos del paciente no son actos
aleatorios, sino que están determinados por elementos ambientales que
desencadenan, mantienen o extinguen conductas de agitación. Estos
elementos varían de unos individuos a otros, así como de un mismo individuo
de una conducta a otra.
II . k . PREVENCIÓN
El último propósito de la investigación sobre la epidemiología de una
enfermedad, es la promoción de su prevención. Para prevenir una enfermedad
es deseable entender su etiología. Sin embargo, incluso sin una completa
comprensión de la misma, la prevención puede desarrollarse a través de
modificaciones de los factores de riesgo. Esta estrategia tiene sus limitaciones,
sin embargo, por el hecho de que algunos factores de riesgo son por su
naturaleza no modificables ( ej. Historia familiar de una enfermedad, patrones
digitales ). Es más, un factor de riesgo es, estrictamente hablando, solo un
correlato de la incidencia en la enfermedad.
Si la asociación entre factor de riesgo y la enfe4rmedad no es causal, la
modificación del factor de riesgo no tendrá ningún efecto. Dado que las
etiologías de la Enfermedad de Alzheimer no son completamente
comprendidas, la estrategia de modificar los factores de riesgo es actualmente
la opción más viable para la prevención.
 Prevención de la Enfermedad de Alzheimer
por modificación de los factores de riesgo
Dado que la etiología de la enfermedad de Alzheimer está lejos de ser
comprendida, y que algunas teorías etiológicas tienen una implicación
conflictiva para la prevención, la estrategia de la modificación de los factores de
riesgo parece la más factible en seguir. Desafortunadamente, muy pocos de los
factores de riesgo evaluados son susceptibles de modificación. De los factores
de riesgo confirmados o posibles, sólo uno, el trauma craneal, es fácilmente
modificable. Asumiendo que este factor está asociado casualmente con
Enfermedad de Alzheimer, ¿ Cómo sería el efecto sobre la incidencia de esta
enfermedad si pudiera ser eliminado ?.
El beneficio para la salud pública de la eliminación de una exposición
puede ser descrito como fracción etiológica. Esta cuantifica la proporción de
todos los pasos en una población que pueden ser atribuidos a esta exposición.
Para calcular la fracción etiológica es necesario conocer el riesgo relativo
asociado con la exposición y la proporción de población expuesta a él. En su
meta-análisis de 8 estudios caso-control, Mortimer ( 1989 ) calculó una odds
ratio de 2,77 para la exposición al trauma craneal. Esta odds ratio puede ser
utilizada como una aproximación al riesgo relativo de la exposición. La
proporción de la población expuesta al trauma craneal puede ser estimada a
partir de la proporción de controles con una historia de trauma craneal en el
mismo estudio de casos y controles. De 7 estudios que describen estos datos,
la exposición al trauma craneal varía desde un escaso 1,8 % a un elevado 14,6
%, siendo la media 3,8%. Obviamente, la frecuencia del trauma craneal varía
considerablemente dependiendo de la definición que se use en cada estudio.
Tomando la estimación más conservadora para calcular la fracción etiológica
se puede estimar ésta en un 3% de los casos de enfermedad de Alzheimer que
serían atribuibles a un trauma craneal. Tomando la media que estima la
exposición al trauma craneal se obtiene una cifra del 6 % de casos que son
atribuibles a esta exposición. Aunque son porcentajes pequeños, pueden
proporcionar un número de casos importante dado que la enfermedad de
Alzheimer no es un padecimiento infrecuente. No obstante, la eliminación del
trauma craneal, tendría asumiendo que sea un verdadero factor de riesgo, un
impacto notable en la salud pública. La eliminación completa del trauma
craneal puede no ser un objeto factible, pero incluso una sustancial reducción
podría tener importancia. Este es un objetivo que viene siendo tratado en
muchos países a través de medidas como la legislación sobre la obligatoriedad
del uso de cinturones de seguridad y casos para la conducción de automóviles
y motocicletas.
La evaluación de los esfuerzos sobre la modificación de este factor de
riesgo proporciona desafíos importantes. En algunos casos pueden pasar
décadas de intervención entre la exposición medioambiental y el comienzo de
la enfermedad. Los intentos de evaluar la importancia de la eliminación de esta
exposición serían difíciles tanto en recursos como en tiempo. Hay estudios que
evalúan la incidencia de la enfermedad de Alzheimer a lo largo del tiempo. Es
una consideración sensata que la incidencia de la Enfermedad de Alzheimer
puede actualmente disminuir tanto como elevarse en diversas partes del
mundo y, probablemente, no lo sabemos. Una solución a corto plazo que es útil
para muchas enfermedades es el estudio de la mortalidad por enfermedad,
utilizando los datos del certificado de defunción. Sin embargo, la validez de los
certificados de defunción en la Enfermedad de Alzheimer es en la actualidad
demasiado pequeña como para considerar útil este método.
 Efectos preventivos del tratamiento con
antiagregantes plaquetarios
Un enfoque alternativo en la prevención es la utilización de medicaciones
que alteren los procesos asociados con la enfermedad. El uso de
antiagregantes plaquetarios para prevenir las enfermedades vasculares ha sido
el objetivo de un importante número de estudios. En Gran Bretaña, Peto et al (
1988 ) han descrito un ensayo clínico randomizado de Aspirina diaria
profiláctica en 5000 médicos varones. A lo largo de un período de 6 años no
hubo diferencias significativas en la incidencia de enfermedades vasculares
fetales o no fetales. De hecho, la incidencia de ictus importantes fue
marginalmente mayor en el grupo que recibió la aspirina.
Un estudio preventivo similar ha sido llevado a cabo en 20000 médicos
estadounidenses varones usando un diseño randomizado doble ciego y
placebo controlado. Durante un período de seguimiento promedio de 5 años, la
incidencia de infarto de miocardio disminuyó significativamente en los tratados,
pero el ictus tuvo una mayor incidencia, aunque no significativa. Los resultados
de estos estudios indican que no existe beneficio en la utilización de la aspirina
para la prevención primaria del ictus y, por consiguiente, para la demencia
vascular.
Aparecen resultados bastante difíciles, sin embargo, cuando el
tratamiento con antiagregantes plaquetarios se usa para la prevención
secundaria del ictus en individuos con una historia de enfermedad vascular. En
un meta-análisis de 25 ensayos randomizados con este tratamiento se
encontró que los ictus no fatales se reducían en una cuarta parte y que las
muertes vasculares ( debidas al ictus o al infarto de miocardio ) en una sexta
parte. Este análisis aglutinó diversos medicamentos ( aspirina, sulfipirazona ,…
) pero no encontró diferencias en la efectividad entre ambos Es más, se
utilizaron distintas dosis de aspirina en varios estudios ( 300 - 325 mg frente a
900 - 1500 mg ) pero no tuvieron efecto sobre la evolución .Los autores no
obstante , concluyeron que en la actualidad, el tratamiento antiplaquetario más
barato y más conveniente parece ser la aspirina , quizás en una dosis no mayor
que 300 350 mg / día. Se puede suponer, razonablemente, que el tratamiento
con antiagregantes plaquetarios podría tener un efecto similar preventivo
secundario sobre la demencia vascular.
Kellett, realizó una comparación doble ciega y cruzada de aspirina
ciclandelato ( vasodilatador periférico) y placebo con 31 pacientes que sufrían
demencia vascular. Los pacientes recibieron cada tipo de tratamiento durante
seis meses. Se encontró que ambos tipos de tratamiento activo fueron
significativamente mejores que el placebo en la prevención de nuevos
accidentes vasculares. Una evolución anual a los 3 años mostró que 37
pacientes tratados evolucionan significativamente mejor que 33 controles tanto
en el rendimiento cognitivo como en la medición del flujo cerebral.
Los estudios realizados muestran que la utilización del tratamiento con
antiagregantes plaquetarios para la prevención secundaria de demencia
vascular puede ser útil. Sin embargo, un empleo generalizado de este
tratamiento podría tener efecto de incrementar la supervivencia en casos de
demencia vascular y, por consiguiente, de aumentar la prevalencia de este
trastorno.
 TRATAMIENTOS PREVENTIVOS DE LA
PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD
El aumento del número de individuos con riesgo de padecer enfermedad
de Alzheimer implica una enorme en el desarrollo de tratamientos preventivos.
Al ser tratamientos preventivos, implica que tienen que ser tratamientos
seguros, que pueden utilizarse en un gran número de individuos en riesgo,
algunos de los cuales nunca desarrollarían la enfermedad.
Estos tratamientos preventivos son potencialmente aplicables a pacientes
con enfermedad de Alzheimer ya desarrollada, si bien en este caso la reversión
de los déficits establecidos es más problemática siendo entonces el objeto de
evitar la progresión de la enfermedad.
De acuerdo con los conocimientos de la etiopatogenia de la enfermedad
que se disponen, los tratamientos preventivos existentes en la actualidad
incluyen la terapia con estrógenos sustitutivos, los antioxidadntes y los
antiinflamatorios. A esto se añaden tratamientos de reciente aparición como
los factores neurotróficos o la vacuna contra el péptido Aβ. Sin embargo,
hasta la fecha no hay estudios que permitan la indicación de estos tratamientos
por no estar clara la eficacia , su seguridad y el cumplimiento del tratamiento
durante años.
 ESTRÓGENOS
Como ya se ha señalado en el apartado de etiopatogenia, los estrógenos
parecen prevenir la aparición de la enfermedad de Alzheimer, según los
resultados de los estudios epidemiológicos. Sin embargo, su capacidad de
mejorar y prevenir el deterioro de pacientes con enfermedad de Alzheimer no
ha sido demostrada quedando todavía importantes gestiones por aclarar. Por
ello la decisión de tratar a una paciente con enfermedad de Alzheimer deberá
considerarse individualmente, valorando los posibles riesgos y sobretodo
teniendo en cuenta la posibilidad de beneficios en otras áreas, las anomalías
vasculares o la osteoporosis.
 ANTIIFLAMATORIOS
Debido al componente inflamatorio que se encuentra en las placas seniles
y a los resultados de los estudios de casos y controles, que mostraron una
menor influencia de enfermedad de Alzheimer entre sujetos que ingieren de
forma crónica AINEs, se han realizado ensayos clínicos en pacientes con
enfermedad de Alzheimer leve con tratamientos con aspirina o indometacina.
Los resultados de estos ensayos no han sido capaces de contrarrestar las
complicaciones que aparecen por la ingesta crónica de estos medicamentos,
especialmente hemorragia digestiva alta.
Esto ha llevado a iniciar ensayos con nuevos inhibidores de la COX-2
como el rofecoxib, que están exentos de este riesgo.
 ANTIOXIDANTES
El α-tocoferol ( vitamina E ) limita la formación de radicales libres , el
estrés oxidativo y la perioxidación de los lípidos y es capaz de aumentar la
supervivencia de las neuronas en medios de cultivo que contienen Aβ. La
selegina es un inhibidor de la monoaminoxidasa que tiene propiedades
antioxidantes. Existe un ensayo clínico con 341 pacientes con enfermedad de
Alzheimer que se randomizaron para seguir el tratamiento con vitamina E (
2000 Ui /día ), selegina ( 10 mg/día ), ambas drogas o placebo, examinándose
como variable el tiempo hasta el ingreso en institución o fallecimiento. El tiempo
hasta que el 50% de los pacientes llegaron a este punto fue de 450 días en el
grupo placebo, 670 días en el grupo de vitamina E,670 en el grupo de selegilina
y 581 días en el grupo de ambos medicamentos. Sin embargo, no hubo
diferencias entre los grupos en el ADAS-cog y los pacientes tratados tuvieron
una incidencia mayor de caídas o síncopes que los del grupo con placebo, lo
que obliga a realizar más estudios sobre estos tratamientos.
 FACTORES NEUROTRÓFICOS
El factor de crecimiento nervioso ( NGF ) está muy relacionado con el
mantenimiento de la función del sistema colinérgico basal. Las neuronas
colinérgicas de los núcleos basales son las únicas células del cerebro del
adulto que expresan el receptor p75 del NGF. El NGF aumenta los niveles de
acetilcolina del hipocampo y previene la pérdida de células colinérgicas que se
produce tras lesión del fórnix, lo que apunta un papel protector del NGF.
La vía de administración del NGF más usual es la intraventricular, lo que
impide su uso habitual. Se ha ensayado la vía intranasal, pero con resultados
poco satisfactorios. Ello ha llevado a desarrollar fármacos NGF-miméticos,
como el Neotrofin, un compuesto activo por vía oral actualmente en fase de
ensayo, que incrementa diversos factores naurotróficos.
 Vacuna para el síndrome de Alzheimer
Por primera vez, se ha demostrado en ratones la extraordinaria eficacia
de una técnica de inmunización que puede impedir la pérdida de memoria y el
deterioro de las facultades cognitivas que padecen las víctimas de este
trastorno.
Los resultados logrados con esta vacuna son optimistas; en los próximos
dos o tres años, si su efecacia se confirma en pruebas clínicas, esta técnica
podría convertirse en una estrategia efecaz para el tratamiento y la prevención
del Alzheimer.
La idea de inmunizar a las personas contra este trastorno ya recibió gran
impulso en Julio de 1999 cuando el doctor Dave Schenk y sus colaboradores
de la compañía farmaceutica Elan, en San Francisco ( EE.UU ) , publicaron los
resultados que habían obtenido de la primera vacuna diseñada para combatir
este proceso neurodegenerativo.
En experimentos con ratones, los científicos lograron estimular una
reacción del sistema inmune contra las placas de beta amiloide ( una proteina
que se acumula de forma anormal en el cerebro de las víctimas del Alzheimer ).
La vacuna estaba compuesta de pequeñas cantidades de beta amiloide que a
su vez, al inyectarse en el organismo de los roedores, generaban anticuerpos
contra esta proteína.
Los resultados de aquel primer trabajo despertaron gran interés y
abrieron una puerta nueva de esperanza a el Alzheimer, ya que la vacuna logró
casi erradicar por completo las placas de beta amiloide en el cerebro de los
animales.
Sin embargo lo que el estudio de Schenk no demostró es si el efecto
podría frenar la pérdida de memoria y el deterioro de las facultades cognitivas
que padecen las víctimas de la enfermedad de Alzheimer.
En el estudio conocido ahora el doctor MORGAN y sus colaboradores
de la Universidad del Sur de Florida ( EE.UU ) engendraron unos ratones
transgénicos con una mutación que provocaba el crecimiento de las placas de
beta amiloide en el cerebro.
Cuando cumplieron 7,5 meses, algunos de estos animales empezaron a
recibir inyecciones mensuales de la vacuna experimental, mientras que otros
no recibieron ningún tratamiento. De esta forma, en los roedores vacunados, el
sistema inmune empezó a generar anticuerpos contra las placas de beta
amiloide.
Más adelante, cuando ya se tenían 15,5 meses, la memoria y las
capacidades de aprendizaje de todos los animales se evaluaron en un laberinto
acuático, una piscina en forma de círculo con seis pasillos que salían desde
una zona central. Para escapar de allí, los animales tenían que encontrar una
plataforma de salida que estaba oculta en alguno de esos pasillos.
Pero, además , para complicar la prueba, la posición de la plataforma se
cambiaba cada día. Por lo tanto, los roedores tenían que volver a descubrir
dónde estaba la salida y aprender un nuevo trayecto.
El experimento demostró claramente que la técnica de inmunización
había frenado la pérdida de memoria y el deterioro de las facultades cognitivas
que desencadena el Alzheimer. Mientras los animales vacunados
generalmente encontraban la plataforma de salida sin demasiados problemas,
los que no habían recibido ningún tratamiento eran mucho más torpes y se
perdían con mucha frecuencia.
Es importante destacar que un análisis postmortem del cerebro de los
animales reveló que, en los ratones vacunados, el tamaño de las placas de
beta amiloide se había reducido de una forma muy significativa. Por lo tanto,
esto demuestra que la eficacia de la vacuna frente a los síntomas del Alzheimer
se debió fundamentalmente a la producción de anticuerpos que actuaron contra
la acumulación de esta proteína.
Hasta ahora, no se había demostrado con claridad que la acumulación de
beta amiloide fuese la causa fundamental del deterioro cognitivo que sufren las
víctimas de Alzheimer.
Existía otra hipótesis rival, según la cual otra proteína llamada tau era la
verdadera culpable de este proceso neurodegenerativo, o al menos
desempeñaba un papel igual de importante. Sin embargo, estos nuevos
trabajos parecen haber confirmado que las placas beta amiloide determinan la
pérdida de memoria de estos enfermos.
De hecho, un nuevo experimento se ha publicado recientemente en
Nature, que ha vinculado la acumulación de beta amiloide a un deterioro
gradual de las facultades cognitivas. En este caso, un equipo de investigadores
de la Universidad de Edimburgo ( Escocia ) engendró a un grupo de ratones
transgénicos con la mutación que genera las placas dañinas de esta proteína, y
evaluó sus capacidades de memoria y aprendizaje cuando eran jóvenes ( 6-9
meses ), maduros ( 13-15 meses ) y viejos ( 18-21 meses ).
Este experimento demostró que, cuanto más mayores se hacían los
animales y más se expandían las placas beta amiloide en sus cerebros, más
dificultades tenían para orientarse en un laberinto acuático. Por lo tanto, todo parece
indicar que esta proteína es la diana clave contra la que se debe actuar para frenar el
avance de la enfermedad de Alzheimer.
Sin embargo, en ambos trabajos, las placas no se erradicaron por
completo, incluso cuando los animales realizaban las pruebas del laberinto
acuático sin sufrir problemas graves de orientación. Los científicos creen que
quizás esto se debió a que la vacuna estimuló una reacción de anticuerpos que
actuaron de una forma selectiva contra una versión dañina de beta amiloide,
sin destruir otras variantes de esta proteína que no son nocivas.
Si la eficacia de esta vacuna experimental se confirma en personas,
varios grupos de riesgo podrían beneficiarse enormemente de este tratamiento.
En primer lugar, las personas que nacen con defectos genéticos que provocan
la aparición del Alzheimer podrían inmunizarse con tiempo para impedir los
síntomas de la enfermedad.
También las víctimas del Síndrome de Down, que suelen padecer un
deterioro progresivo de sus facultades cognitivas debido a una acumulación de
la proteína beta amiloide en el cerebro, podrían vacunarse. Pero, además, las
personas ancianas que se encontrasen en las fases iniciales del Alzheimer, y
empezasen a sufrir las primeras pérdidas de memoria, podrían recibir el
fármaco para bloquear el avance de la enfermedad.
En principio, los resultados con roedores sugieren que este objetivo
podría lograrse. No obstante, lo más probable es que, en el caso de las
personas que se encontrasen en las fases más avanzadas de la enfermedad,
la vacuna ya no sería eficaz.
De momento, el investigador que creó la primera vacuna experimental
contra el Alzheimer, Dale Schenk, ya ha iniciado una primera fase de pruebas
clínicas con esta técnica para evaluar su seguridad. Un total de cien pacientes
en EE.UU y Reino Unido han empezado ha recibir dosis pequeñas de la
vacuna.
El último Congreso Mundial del Alzheimer, celebrado el pasado mes de
Julio en Wasington ( EE.UU ), Schenk, anunció que hasta esa fecha no se
habían detectado reacciones adversas en estos pacientes.
A lo largo del próximo año se prevé que estas pruebas clínicas pasen a
la segunda fase de investigación, en la que se intentará verificar la si la técnica
de inmunización desarrollada puede tener deterioro de la memoria y de las
funciones cognitivas que padecen las víctimas del Alzheimer.
III . a . VALORACIÓN
La valoración de un trastorno mental orgánico incluye elaborar una
historia completa del paciente, entrevistando miembros de la familia, realizando
exámenes físicos y neurológicos, explorando el estado mental y obteniendo los
estudios diagnósticos necesarios.
 Historia del paciente:
Al hacer la historia del paciente, hay que valorar los cambios de
comportamiento; es necesario preguntar por pérdidas recientes de memoria o
por problemas de comunicación : ¿ Con frecuencia el paciente se pierde en
ambientes familiares ? ¿ Qué tareas puede realizar hoy día en comparación
con las que hacía hace seis o doce meses?; hay que preguntar por
enfermedades pasadas sistémicas o por exposiciones a sustancias tóxicas. Si
el paciente está confuso, preguntaremos a los miembros de la familia en busca
de aclaración, preguntaremos también si el comportamiento social del enfermo
es inapropiado.
Hay que hacer una historia cuidadosa de la medicación seguida,
preguntando sobre el uso de fármacos ilícitos u obtenidos directamente del
farmacéutico. Es preciso poner especial atención a si los cambios de
medicación o de dosificación coinciden con el inicio de los síntomas : ¿ El
paciente se apoya demasiado en algún fármaco en particular ? ¿ Toma algún
fármaco que haya superado su fecha de caducidad ? Muchos pacientes
ancianos utilizan fármacos pasados de fecha, que pueden causar toxicidad
como consecuencia de cambios farmacológicos.
Cuando se valora a un paciente por una presunta demencia, se deben
determinar las respuestas a las siguientes preguntas :
 ¿ Se queja de pérdida o déficit de memoria ?
 ¿ Se queja de que se olvida en donde están los objetos familiares o de
que no recuerda nombres familiares ?
 ¿ Cómo de preocupado está por su pérdida de memoria ?
 ¿ Se dan cuenta los demás familiares y jefes en el trabajo de los lapsos
de memoria del paciente ?
 ¿ Ha perdido la capacidad de recordar el contenido de una narración,
sea leída u oída ?
 ¿ Intenta ocultar signos de alteración de la mente ?
 ¿ Los exámenes neuropsiquiátricos muestran evidencia de déficit de
memoria y de la concentración ?
 ¿ Puede realizar tareas concretas ?
 ¿ Ha mostrado labilidad afectiva ?
 ¿ Recuerda números de teléfono, fechas de acontecimientos
importantes y nombres de familiares cercanos ?
 ¿ Se ha vuelto desorientado en el tiempo, persona y lugar ?
 ¿ Ha cambiado su ciclo de dormir y despertar ?
 ¿ Puede mantener una conversación o emitir sonidos significativos ?
 ¿ Puede llevar a cabo tareas psicomotoras ?
 ¿ Es incontinente ?
 Historia familiar
Es necesario preguntar al paciente y a sus familiares si en la familia existe
o ha existido algún caso de Síndrome de Down, cánceres hemáticos,
enfermedad vascular, depresión, demencia o alteración de los movimientos.
 Examen físico y neurológico
Un examen físico general puede revelar enfermedades sistémicas, y un
examen neurológico detallado signos de una alteración del sistema nervioso
central. Al practicar un exámen neurológico, hay que explorar los nervios
craneales, la función motora, la sensibilidad y los reflejos. Hay que hacer una
descripción completa de cualquier alteración del movimiento. Hallazgos de
focalidad pueden indicar una alteración lateral del cerebro, tal como infartos
múltiples cerebrales, una neoplasia o un hematoma subdural.
 Examen del estado mental
Un examen completo del estado mental debe incluir pruebas del nivel de
atención, de la vigilancia, de la capacidad del lenguaje, memoria, capacidades
visoespaciales y cognición. Al valorar la demencia hay que utilizar el examen
del estado mental para :
 Valorar problemas de la función cerebral
 Obtener una valoración del curso de los puntos fuertes y débiles del
paciente
 Ayudar a las intervenciones de la planificación de enfermería
 Determinar si el paciente está en condiciones de aprender las
medidas de autosuficiencia.
 Nivel de atención
Es necesario empezar el examen del estado mental observando el nivel
de atención del paciente : ¿ Es capaz de mantener una línea coherente de
pensamiento ¿ ¿ Se distrae con facilidad ¿. El resto de la evaluación, desde
luego, depende de la capacidad del paciente de concentrarse en la prueba.
Para evaluar mejor el nivel de atención se puede usar el Método de los
Dígitos y la prueba de la A. El Método de los Dígitos mide la capacidad de
enfocar la atención durante un corto período de tiempo. Para realizar el Test A
, se repiten una serie de letras y se pide al paciente que indique cada vez que
se dice la letra A.; si el paciente pasa por alto alguna, puede tener un déficit de
atención, un síntoma corriente en las demencias causadas por encefalopatías
crónicas y metabólicas o aumento de la PIC, lo mismo que en casos de
pseudodemencia.
 Nivel de conciencia
¿ Está el paciente alerta o no ? ¿ Bien despierto o somnoliento ? ¿ Si se
le estimula, puede mantener la atención o vuelve otra vez al sueño ? ¿ Cambia
su nivel de vigilancia durante la entrevista o a lo largo del día ?.
 Habilidades del lenguaje
Es necesario evaluar las habilidades del lenguaje. El paciente con una
alteración mental orgénica puede perder su habilidad para expresarse
verbalmente o por escrito para comprender el lenguaje escrito o hablado.
Para valorar la afasia hay que escuchar al paciente cuando habla
extemporáneamente ¿ Lo hace con fluidez ? ¿ Tartamudea, habla muy bajo (
hipofonía ) o elabora detalles triviales ( circunstancialidad ) ?. Hay que valorar
su comprensión del lenguaje dándole órdenes simples tales como señalar la
nariz u órdenes de tres tiempos, como señalar la puerta, el techo, y después el
suelo. Como un test más complejo, se le pedirá que identifique un objeto
descrito. Por ejemplo, la fuente de luz.
Es útil pedir al paciente que nombre los objetos que se le muestran,
tales como un lápiz o un reloj. Luego se le citará el nombre de partes de cada
objeto, tales como goma de borrar o cadena del reloj. Esta tarea parece simple,
pero requiere el uso de gran parte del cerebro.
 Lista de nombres
Se le pedirá al paciente que elabore una lista de nombres que
pertenezcan a una categoría específica; por ejemplo, nombrar tantos animales
diferentes como pueda en 60 segundos. Se considera normal si cita 18 o más
animales. Si nombra menos de 12, ello puede significar que existe una
demencia de tipo cortical o subcortical.
 Habilidades de escritura
Se le pedirá al paciente que escriba una frase completa. Después se
evaluará su contenido y su forma. ¿ Se ha realizado con detalles minuciosos o
innecesarios ? ¿ Es repetitiva o ilegible ?. La Enfermedad de Alzheimer y la
DMI alteran la capacidad de escribir.
 Evaluación de la memoria
Casi todas las demencias producen anomalías en la memoria. Hay que
evaluar la capacidad del paciente para aprender material nuevo ( memoria
reciente ), valorando su orientación en el tiempo y en el espacio. Igualmente se
le pedirá que repita tres palabras no relacionadas entre sí y, tras esperar de
tres a diez minutos ( durante los cuales se deben realizar otras pruebas ), se
hará que repita de nuevo estas palabras. Un paciente con un trastorno mental
orgánico no será capaz de recordar las tres.
Para evaluar la memoria remota, se le preguntará el nombre de anteriores
Jefes de Estado o bien a cerca de acontecimientos políticos memorables. Se
tendrá presente que las pruebas de memoria remota pueden presentar
dificultades debido a que no estamos seguros del conocimiento que tiene el
paciente del pasado.
 Capacidades visoespaciales
Se le pedirá al paciente que copie un dibujo tridimensional. El resultado
puede constituir un índice sensible de su disfunción cerebral. La incapacidad
de completar esta prueba revela a menudo alteración de partes del cerebro,
que las pruebas neurológicas rutinarias no llegan a descubrir.
 Cognición
Se valorará la capacidad del paciente para utilizar el lenguaje y la
memoria para manipular el conocimiento. Una disminución en la capacidad
para realizar cálculos o del pensamiento abstracto puede indicar demencia.
Para explorar la capacidad de cálculo, se le pide al paciente que resuelva
problemas aritméticos sencillos. Para explorar la capacidad de comprender
conceptos abstractos, primero se le pide que interprete palabras simples;
después, se le pregunta el significado de un proverbio ( las interpretaciones
literales de los proverbios indican generalmente una disrupción en el
pensamiento abstracto ).
Un examen abreviado del estado mental ofrece una vía fácil para valorar
la función cognitiva del paciente. Los siguientes son ejemplos de preguntas
tomadas de este tipo de examen:
 Orientación :
-
Preguntar al paciente el año, estación del año, día y mes.
Pedirle que nombre el país, región, ciudad y hospital donde se
halla.
 Registro :
-
Pedir al paciente que diga las palabras pelota, bandera y árbol
de forma clara y lenta. Pedirle que las repita. Contar el número
de intentos necesarios.
 Atención y cálculo :
-
Pedir al paciente que cuente hacia atrás, a partir de cien, y de
siete en siete. Detenerse después de 5 sustracciones. Si el
paciente no puede realizar ningún cálculo, pedirle que deletree
la palabra mundo hacia atrás.
 Memoria :
-
Pedir al paciente que repita las tres palabras que le dijimos
que repitiera anteriormente ( pelota, bandera y árbol ).
 Lenguaje :
-
Mostrar al paciente un reloj de pulsera y un lápiz y pedirle que
los identifique verbalmente.
Pedirle que repita la frase “ Ningún sí, y, o pero “.
Pedirle que cumpla tres órdenes sucesivas.
Darle una hoja de papel en blanco y pedirle que escriba una
frase. Observar si la frase tiene sentido y si contiene un sujeto
y un predicado. La gramática y la puntuación tiene menos
importancia.
 Comprensión visual :
-
Pedir al paciente que copie el dibujo adjunto. Ver si todos los
ángulos están presentes y las dos figuras se interseccionan.
 Nivel de conciencia :
-
Valorar el nivel de conciencia según el siguiente continuo :
Alerta
 Somnoliento

Estuporoso

Comatoso
La función propia del profesional de enfermería es cuidar a la persona y
su familia en las diferentes etapas del ciclo vital y ayudarles a cubrir todas sus
necesidades.
En el contexto de la Atención Primaria, el plan de cuidados de enfermería
para el enfermo con demencia y sus familiares, implicará el seguimiento de una
serie de pautas que nos conduzcan a conocer esa realidad familiar para
favorecer la resolución de sus déficits.
La familia, a semejanza de todo ser vivo, se caracteriza por el hecho de
que el comportamiento de cada uno de sus miembros está relacionado con el
de los otros y con el de la familia en tanto que unidad. La realidad familiar
emerge de todo lo que constituye esa trama interaccional y consolida el
sentimiento de pertenencia y procedencia común. El comportamiento de cada
miembro influye directa o indirectamente sobre el de los otros, y es influido
retroactivamente. Todo cambio que sobreviene en uno de sus componentes,
afecta al conjunto del grupo familiar en su equilibrio y provoca cambios
adaptativos en los otros miembros. Cuando un miembro de la familia empieza a
padecer una demencia, experimenta el inicio de un deterioro físico y psíquico,
que incide de tal modo en la estructura y dinámica de la familia, que obliga a
cambiar estructuras y reglas para que sus miembros puedan adaptarse en el
menor tiempo posible a la nueva situación. Nuestro enfoque parte de que la
mayoría de contactos se establecen en la consulta de enfermería a partir de la
demanda de algún familiar que se dedica con mayor intensidad al cuidado del
enfermo con demencia. Esta persona es considerada el cuidador principal en la
literatura sobre el tema. Las pautas indicadas podrían ser las siguientes:
IV . a . VALORACIÓN :

Grado de conocimiento de la enfermedad que posee la familia.

Efectividad de la dinámica familiar ante la situación de crisis (
respuesta ante la pérdida inicial de expectativas ).

Establecimiento de previsiones específicas en relación con
requerimientos del enfermo y de la propia familia.

Reacciones ante la pérdida.
IV . b . OBJETIVO GENERAL
 Aumentar la calidad de vida del cuidador, e indirectamente, la del
paciente.
 Prevenir el llamado “ Síndrome del cuidador “
IV . c . OBJETIVOS ESPECÍFICOS
 Ofrecer asesoramiento sobre la enfermedad.
 Conocer la capacidad de respuesta familiar
 Apoyar el mantenimiento de la cohesión familiar
 Favorecer el establecimiento de previsiones funcionales ( en relación
con la familia y el paciente )
Ayudar en la elaboración de la vivienda de pérdida.
IV . d . INTERVENCIÓN
 Asesoramiento sobre la enfermedad
La finalidad del asesoramiento es proporcionar a la familia el
conocimiento de esta enfermedad, especialmente por su complejidad y
pronóstico, para atenuar sus efectos negativos en la dinámica familiar.
Deseablemente, el asesoramiento a brindar a la familia debe ser
multifacético en relación con el desarrollo de la enfermedad y con la evolución
de la respuesta del enfermo. Se hace imprescindible la participación del EAP;
incluso conviene contar con la colaboración de otras instituciones de la
comunidad ( Servicios Sociales del Ayuntamiento, Asociación de familiares … )
que pueden aportar experiencia desde sus respectivas áreas.
Los temas a plantear son los siguientes:
 Características de las demencias, fases y pronósticos.
 Trastornos de la conducta más habituales en estos enfermos y
respuesta aconsejable por parte del cuidador y familia.
 Importancia de la comunicación verbal ( tono de voz cálido, evitar
reproches, mensajes breves y claros …) y no verbal ( gestos de aprobación,
caricias, evitar brusquedades …).
 Explicar aspectos de los cuidados cotidianos
 Pautas de estimulación para las actividades de la vida diaria. Se trata
de que el enfermo, en lo posible, mantenga un ritmo regular y pautado de
actividades sencillas, de forma que realice a diario actividades similares con un
mismo horario. De esta forma prolonga la memoria de sus hábitos minimizando
complejidades que progresivamente se le harán difíciles de entender.
 Cuidados del cuidador. Supone brindarles enseñanzas y habilidades
de forma que adopte una actitud positiva y de autocuidado para evitar caer una
fase de agotamiento físico y psíquico ( síndrome del cuidador)delante del
enfermo ( aspecto de autocuidado en el plano físico, psíquico y social, como
por ejemplo importancia de la dieta equilibrada, descanso sueño, cuidado de la
imagen personal de la distracción y tiempo libre,conveniencia del
mantenimiento , regular contactos interpersonales, …. )
 Aspectos jurídicos. Prever todos los aspectos relacionados con la
pérdida de capacidad intelectual del enfermo , que afectarán para tomar
decisiones de tipo legal ( firmar documentos , gestionar su dinero,…)
 Análisis para valorar la capacidad de
respuesta familiar
Se trata de valorar en que medida la familia reúne potencial, tiene
capacidades y está dispuesta a responder de una forma efectiva ante la crisis.
Nos referimos, tanto al impacto del diagnóstico como el desajuste emocional
consiguiente que puede provocar las expectativas negativas de la evolución de
la enfermedad en sus diferentes estadios.
Para valorar la respuesta de la familia en esta etapa pueden ser de
interés algunos principios utilizados por los terapeutas familiares:
 No existen familias enfermas, y sí familias con problemas.
 Todas las familias tienen sus lados “fuertes”, aspectos saludables y
eficacias contrastadas por su historia familiar.
Los aspectos concretos de nuestra intervención para el análisis de la
dinámica familiar son:
 Presencia de un espacio común y ,a la vez , respeto al terreno propio.
 Jerarquía bien establecida.
 Límites claros y flexibles.
 Abundante comunicación y mayor presencia de reglas explícitas.
 Facilidad para llegar a acuerdos.
 Buena administración del dinero.
Amplia red social de apoyo.
 Alto nivel de confianza en los propios recursos y fuerzas, más que en
los apoyos institucionales.
Un cuidado orientado hacia la familia que vive experiencias de crisis,
implica que la enfermera sostenga a las personas cuidadoras y les ayude a
reconocerse en esas experiencias y a escoger lo que va mejor, no solamente
para la persona enferma, sino también para ellas mismas. Por eso enfermería
debe familiarizarse con las descripciones precisas en la experiencia de cuidar
familias en crisis. A nuestro juicio, podemos servirnos de intervenciones como
las siguientes :
 Reunir a los diferentes miembros que componen la familia, que están
más ligados afectivamente con el enfermo.
 Dar ocasión a que todos los miembros intervengan y expongan sus
creencias y expectativas respecto al problema presente.
 Procurar mantener la máxima neutralidad, de forma que impida
formalizar alianzas con algunos de los miembros familiares ( la idea es que
nadie pueda decir que “ la enfermera está de mi parte “ ).
 Establecer una jerarquía de los problemas para que no ininden a la
familia en una multiplicidad de dificultades. Priorizar lo que más les preocupa
en ese momento.
 Facilitar la comunicación y buscar el consenso familiar en la solución
del problema. Es más importante el “ todos a una “ que la propia solución
escogida.
 No sacar las cosas de quicio, en relación con las relaciones familiares
y la estructura familiar. En todas las familias existen alianzas, coaliciones...,
éstas serán importantes si están fuertemente establecidas y claramente
relacionadas con el problema.

Establecimiento
de
específicas y su jerarquización
previsiones
Dado que la enfermedad evoluciona hacia un deterioro físico y cognitivo
irreversible, será necesario que la familia conozca previsiones de futuro para
que las vaya estableciendo progresivamente, según los requerimientos del
enfermo y los de la propia familia. Nos referimos a aspectos como los
siguientes :
 Acentuar la vigilancia del enfermo : Suponiendo que hasta esta
etapa el enfermo va funcionando con cierta autonomía, y partiendo de la base
de que el motivo de consulta y establecimiento de diagnóstico significa la base
incipiente de la enfermedad, se irán presentando alteraciones como las
siguientes : olvidos, pérdida de orientación temporoespacial, dificultad en el
manejo del dinero e imposibilidad de realización de algunas actividades de la
vida cotidiana complejas. En consecuencia, será necesario incrementar la
vigilancia del enfermo para evitar situaciones de riesgo elevado como dejarse
el gas abierto... Este planteamiento puede implicar la reorganización familiar en
cuanto a esa dedicación. Es decir, el enfermo ya no puede – ni debe – estar
solo y precisará compañía de forma continuada. Por lo tanto, es posible que la
familia tenga que replantearse alguna modificación en sus roles, por ejemplo, el
laboral, para cubrir esta permanencia.
 Previsiones económicas : La necesidad de la vigilancia permanente
del enfermo, aunque en esta fase aún se trate de una vigilancia relativa, puede
obligar a requerir una ayuda extrafamiliar a tiempo parcial, especialmente si
quien se va a hacer cargo de él trabaja o es persona de edad avanzada.
Progresivamente, se precisará mayor dedicación horaria de esa ayuda, motivo
por el cual la familia debe plantearse contar con la cobertura de estos recursos
económicos.
 Adecuar la vivienda a los requerimientos del paciente : La vivienda
tiene que ser confortable y segura para el enfermo; el cuarto de baño precisa
estar adaptado a sus necesidades...
 Elaboración de circuitos de apoyo de emergencia : Los
acontecimientos de anomalías inesperadas pueden ser múltiples y de diversa
índole, por lo que conviene que la familia tenga estipulados unos circuitos o
formas de conexión rápida, entre sus miembros, con la ayuda extrafamiliar, y
con el equipo de salud. En este sentido es muy útil tener colgado en lugar
visible un tablón de anuncios donde se coloquen los teléfonos necesarios y de
utilidad en estos casos.
 Elaboración de la pérdida o duelo
El deterioro físico y cognitivo del enfermo afecta a su comunicación con
la familia, hecho que agudiza la vivencia de la pérdida. La personalidad del
paciente se va alterando con déficits cuantitativos y cualitativos, puede que
hable menos y exprese peor lo que quiere decir, como también puede
presentar labilidad emocional y cambios bruscos de carácter. Poco a poco, el
enfermo va dejando de ser quien era, y esa dificultad es muy difícil de asumir
por la familia, lo que intensifica en gran medida el sentimiento de frustración.
Por ello, el sentimiento de duelo está muy presente y el abordaje de esta
pérdida es imprescindible. Serán necesarias actuaciones como las siguientes :
 Intensificar la comunicación con la familia. Es posible que partiendo de
las entrevistas iniciales, en visitas sucesivas acuda a la consulta únicamente el
potencial cuidador principal, por lo que nuestras actuaciones irán dirigidas a
esa persona, extensibles al resto de miembros del núcleo familiar si se diera el
caso. Nuestra intervención comprenderá los siguientes aspectos :
 Proporcionar la mayor escucha activa posible, mostrando
disponibilidad, fomentando la autoestima y el autoconcepto,
facilitando la expresión de sentimientos y pensamientos, y dando
calor humano en una actitud empática.
 Fomentar la capacidad de apoyo entre los miembros de la
familia. Enseñarles habilidades.
DIRECCIÓN DE CONTACTO :
Vanesa Turrado Villar
C/ Juan de Balmaseda Nº8 4º B
34004 PALENCIA
Tlfno. : 979724343 / 646279290
e-mail : [email protected]